取代的喹诺酮衍生物及含有它的药物 本发明涉及在治疗胃溃疡方面效果优异的取代的喹诺酮衍生物或其盐，且还涉及含有该物质的药物。
在当今繁重紧张的社会中，消化系统疾病特别是胃溃疡呈增加的趋势，已成为一个问题。抗溃疡药可以粗分成两类，一类是胃酸分泌抑制类药，另一类是防御因素增效类药。前者包括通过西咪替丁引入的H2嵌段物，由奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂等，源于“无酸无溃疡”(在无酸存在情况下，没有溃疡)的观点，具有强烈地抑制胃酸分泌的特点，以此为工具来治疗溃疡。它们具有明显的疗效，且最广泛地用于临床。在另一方面，后一类型的药通过增强胃粘膜的自愈能力和抵抗力来使溃疡难以发生，且包括吉法酯、替普瑞酮、雷巴米特、前列腺素衍生物等。它们以温和的效果和相对低的副作用为特点，用于由化学因素导致的胃炎或胃紊乱的治疗，或作为用于胃酸分泌抑制类的抗溃疡药的补充药物。
然而常用地胃酸分泌抑制类抗溃疡药存在着问题例如通过终止给药和由于Q.O.U.H(溃疡治愈质量)的减低造成的溃疡再现或复发导致胃酸分泌的反弹。在另一方面，防御因素增效类抗溃疡药，具有温和的活性，没有强烈的效果。因此就有了开发具有较强抗溃疡活性，低副作用例如反弹和高安全性的抗溃疡药的强烈愿望。
由此本发明的目的是提供一种具有优异抗溃疡效果和低副作用和高安全性的药物。
鉴于这样的情况，本发明者进行了广泛的研究。结果发现了一种通过下述式(1)表示的新型取代的喹诺酮衍生物可以解决上述问题，且可以用作有效用于胃溃疡等治疗的药物。
即本发明提供一种通过下式(1)表示的取代的喹诺酮衍生物：
其中R1表示取代的或未取代的芳基或杂芳基，R2表示氢原子，COOR5基，其中R5表示氢原子或取代的或未取代的烷基、芳烷基或杂芳烷基，CON(R6)R7基，其中R6和R7可以是相同的或不同的，且各自独立地表示氢原子或取代的或未取代的烷基或芳基，或氰基，R3和R4可以是相同的或不同的，且各自独立地表示氢原子或取代的或未取代的烷基、芳基或氨基，或R3和R4与相邻的氮原子结合以形成杂环，或R3和R4之一与R6和R7之一相结合形成环，或其盐；以及包括作为活性成份的衍生物或盐的药物。
根据本发明的取代的喹诺酮衍生物(1)或其盐具有优异的抗溃疡活性，且从而用作抗溃疡药。
根据本发明的取代的喹诺酮衍生物或其盐是一种通过上式(1)表示的新型化合物，且与含有喹诺酮骨架作为基础结构，且有抗溃疡活性的常用化合物不同，即，这些化合物公开于JP kokai 171975/1982,JP kokai 228076/1987,JP kokai158281/1987,JP kokai 234389/1992,JP kokai 25170/1993,JP kokai 25171/1993和JP kokai2 5172/1993中。
在式(1)中，通过可以是苯基、萘基等的R1表示芳基，而通过可以是5-或6-节的含有1-3个氮原子的杂芳基，例如，吡啶基、嘧啶基等的R1表示杂芳基。这些芳基或杂芳基可以各含有一个或多个取代基。取代基的例子可以包括具有1-6个碳原子线型的或支链的烷基或烷氧基，卤原子和三卤甲基。这些芳基或杂芳基可以各优选被1至5个，特别优选1至3个这些取代基取代。这里，具有1-6个碳原子的线型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6个碳原子的支链烷基的例子包括异丙基、异丁基和叔丁基。具有1-6个碳原子的线型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，且具有1-6个碳原子的支链烷氧基的例子是异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。三卤甲基的例子包括三氟甲基，三氯甲基和三溴甲基。其中，苯基特别优选作为R1表示的基团。
而且，通过式(1)中的R2表示的基团中的COOR5基团中R5表示的烷基可以是具有1-6个碳原子的线型或支链烷基。这里，具有1-6个碳原子的线性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6个碳原子的支链烷基的例子包括异丙基、异丁基和叔丁基。芳烷基的例子可以是C6-C10芳基C1-6烷基例如苄基和苯乙基。杂芳烷基的例子可以是比啶基-C1-6烷基例如吡啶基甲基。
在基团CON(R6)R7中的由R6和R7表示的烷基可以是具有1-6个碳原子的线型或支链烷基。这里，具有1-6个碳原子的线型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，且具有1-6个碳原子的支链烷基的例子包括异丙基、异丁基和叔丁基。这些通过R5、R6和R7表示的烷基可以各含一个或多个取代基。取代基的例子可以是羟基、烷氧基、卤原子和取代的氨基。这些取代基的数量优选从1至3。在这些取代基中，烷氧基优选具有1-6个碳原子的线型或支链烷氧基。具有1-6个碳原子的线型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，且具有1-6个碳原子的支链烷氧基的例子是异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。卤原子的例子可以是氟、氯、溴和碘原子。而且，在烷基上取代的氨基的例子包括通过一个或多个具有1-6碳原子的线型或支链烷基取代的氨基，和苯脲基。这里，具有1-6碳原子的线型烷基的例子是甲基、乙基、丙基丁基、戊基和己基，且具有1-6个碳原子的支链烷基的例子可以是异丙基、异丁基和叔丁基。
而且，通过R6和R7表示的芳基可以是苯基或萘基。这些芳基，芳烷基和杂芳烷基通过R5、R6和R7表示，可以各含有一个或多个取代基。取代基的例子可以是具有1-6个碳原子的线型或支链的烷基或烷氧基、羟基和卤原子。这些芳基、芳烷基和杂芳基可以各自优选被1至3个这样的取代基取代。这里，具有1-6个碳原子的线型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，具有1-6个碳原子的支链烷基的例子包括异丙基、异丁基和叔丁基。具有1-6个碳原子的线型烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，目具有1-6个碳原子的支链烷氧基的例子是异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子。
氢原子或乙酯基特别优选作为由R2表示的基团。
在这些可以通过R3和R4表示的基团当中，烷基优选具有1-8个碳原子的线型或支链烷基。这里，具有1-8个碳原子的线型烷基的例子可以包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基，具有1-8个碳原子的支链烷基的例子可以包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。而且通过R3和R4表示的芳基可以是苯基和萘基。上述烷基和芳基可以各含1个或多个取代基。这样的取代基的例子可以是羟基、烷基(作为用于芳基的取代基)，烷氧基、卤原子、哌啶子基、哌啶子基-烷基(取代的)氨基、硝基(nitroxy)、乙酯基、苯基、苯脲基和巯基。这些取代基的数量优选是1至3。在这些取代基中，烷基可以是具有1至6个碳原子的线型或支链烷基。这里，具有1-6个碳原子的线型烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，而具有1-6个碳原子的支链烷基的例子包括异丙基、异丁基和叔丁基。而且，烷氧基优选具有1-6个碳原子。线型烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和己氧基，而支链烷氧基的例子包括异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。卤原子的例子可以是氟、氯、溴和碘原子。烷基或芳基上取代的取代氨基的例子，包括通过一个或多个线型或支链的C1-6烷基、羟烷基，氨基烷基、烷基氨基迷基、氨基烷基氨基烷基或二环烷基，苯脲基和2-吖-2-氰基-1-甲硫基乙烯基氨基取代的氨基。这里，线型C1-6烷基的例子可以是甲基、乙基、丙基、丁基戊基和己基，且支链C1-6烷基的例子可以是异丙基、异丁基和叔丁基。
而且，通过R3和R4表示的取代的氨基可以是一或二烷基氨基。这里各烷基可以优选具有1-6个碳原子的线型或支链烷基。线型烷基的例子可以包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，而支链烷基的例子可以包括异丙基、异丁基和叔丁基。一甲基氨基或二甲基氨基优选作为取代的氨基。
通过R3和R4与相邻氮原子的结合形成的杂环的例子可以包括5节至8节环，它可以包括除了相邻的氮原子以外的作为杂原子的一个或多个氮、氧、硫和/或类似原子。优选例子可以包括哌啶环、吡咯烷环、哌嗪环和吗啉环。通过R3和R4表示的基团的优选例子可以是作为基团之一的氢原子和烷基氨基乙基，特别是作为其它基团的二异丙基氨基乙基。
通过R3和R4之一与在基团CON(R6)(R7)中的R6和R7之一相结合形成的环的例子可以包括5节至8节环，它可以是含一个或多个氮、氧和/或硫原子的杂环。
根据本发明的取代的喹诺酮衍生物(1)应包括其溶剂化物例如其水合物。在另一方面，对于取代的喹诺酮衍生物(1)的盐，此情况下是药物用盐，没有特别的限制。这样的例子包括无机酸盐例如氢氯化物、硫酸盐、氢溴化物和磷酸盐，和有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
根据本发明的取代的喹诺酮衍生物或其盐可以通过例如根据下述工艺A至工艺H制备。
(工艺A)其中R1具有如上所述同样的含义。
具体说明地是，化合物(2)与1-5当量，优选2-3当量的丙二酸乙酯，在1-5当量，优选2-3当量的碱存在条件下，在25至100℃，优选70至90℃下反应24至72小时，从而获得本发明的化合物(1a)。这个反应可在无溶剂或在溶剂中，无水条件下进行。优选的溶剂可以是无水乙醇、无水四氢呋喃、无水二甲基甲酰胺等。碱可以是氢化钠、乙醇钠等。作为原料的化合物(2)可以以本领域技术人员已知的方式合成。
(工艺B)其中R1至R4具有如上定义的相同含义。
化合物(3)与1-10当量，优选2-3当量的胺(4)，在1-5当量，优选2-3当量的碱存在条件下或无碱条件下，在25℃至100℃下反应2至24小时，从而获得本发明的化合物(1)。该反应可在无溶剂或在溶剂中无水条件下进行。优选的溶剂可以是无水乙醇、无水四氢呋喃、无水二甲基甲酰胺等。该碱可以是无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，或例如三乙胺或二甲基氨基比啶。作为原料的化合物(3)可以以本领域普通技术人员已知的方式合成。而且，胺(4)
是已知化合物或可以以本领域普通技术人员已知的方式合成的。
如果二胺用作胺(4)，具有通过R3和R4之一和基团R2构成的环的化合物可以获得，作为本发明的化合物(1)。
(工艺C)盐的制备
通过本发明的化合物(1)与1-10当量，优选2-3当量的酸，在无水条件下，在溶剂中，在0℃至30℃下反应1至24小时，得到本发明的化合物(1)的盐(1b)。该优选溶剂可以是无水甲醇、无水乙醇、无水四氢呋喃、无水噁烷等。而且，该酸可以是无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸或有机酸例如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸或酒石酸。
(工艺D)其中R1和R5具有如上定义的同样的含义。
化合物(5)与1-10当量，优选3-5当量的在乙腈中的硝酸银，在25℃至100℃下，优选70℃至90℃反应5至10小时，从而获得本发明的化合物(1c)。作为原料的化合物(5)可以以参考实施例所述的方式合成。
(工艺E)其中R1和R5具有如上定义的同样的含义。
化合物(1b-1)与1-5当量，优选1-2当量的异氰酸苯酯(6)在无水条件下，在溶剂中，在50℃至120℃优选80℃至100℃下反应1至3小时，从而得到本发明的化合物(1d)。优选的溶剂可以是无水苯、无水二噁烷等。
(工艺F)其中R1和R5具有如上定义的同样的含义。
化合物(1b-1)与1-2当量的S,S’-二甲基N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(7)在无水条件下在溶剂中25℃至40℃下反应1至3小时，从而得到本发明的化合物(1e)。优选的溶剂可以是无水甲醇、无水乙醇等。
(工艺G)其中R1、R3、R4和R5具有如上定义的同样的含义。
化合物(1b-2)与3-5当量的碱性氢氧化物在溶剂中在25℃至100℃，优选50℃至70℃下反应1至5小时，从而获得本发明的化合物(1f)。优选的溶剂可以是甲醇、乙醇、二甲亚砜、1,2-亚乙基二醇等。该碱性氢氧化物可以是氢氧化钠、氢氧化钾等。
(工艺H)其中R1、R3和R4具有如上定义的同样含义。
化合物(1b-3)在10-50wt％，优选10-20wt％的10％的钯碳存在下，在25℃至40℃的常压下，催化还原1至7小时，从而获得本发明的化合物(1g)。优选溶剂可以是甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。
如上所述得到的化合物和其盐可以通过结合使用常规方法例如柱色谱法和重结晶进一步纯化。
通过本领域公知的方法，它也可以转化成所需的盐或溶剂化物。
根据本发明的取代的喹诺酮衍生物(1)或基盐具有强的抗溃疡活性，且因此用作药物例如胃溃疡治疗药。
根据本发明的药物可以通过使用取代的喹诺酮衍生物(1)或其盐得到，如果需要，可以使用通常用于剂量形式的配方中的一种或多种可选成份，且通过本领域公知的方法，将其配成剂量形式。这样的可选成份的例子包括赋形剂、粘合剂、包衣剂、润滑剂、糖衣剂、粉碎剂、稀释剂、矫味剂、乳化剂、溶解剂或分散剂、稳定剂、PH调节剂和等渗剂。
对于给药的方法，口服是有效的。
虽然根据本发明的优选的药物用药量根据病人疾病的种类和厉害程度和性别、年龄、体质等而不同，但对于化合物(1)或其盐，每个成人优选每日服药剂量是10至500mg。该药量可日服一次或优选日服数次。
本发明将通过所述的实施例在下文进行进一步详细说明。应记住的是本发明不限于这些实施例。
参考实施例1
将0.352g(1mmol)的4-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉酮-3-甲酸乙酯，0.67g(2mmol)四溴化碳和0.531g(2mmol)的三苯基磷化氢溶于30ml的四氢呋喃，接着在室温下反应5小时。将不溶物质过滤掉，在减压条件下浓缩有机层。通过在硅胶柱上的色谱法，得到的剩余物被纯化，且接着由乙酸乙酯/异丙基醚重结晶，从而得到0.31g 4-(2-溴乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。(产率：74.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):
7.76(1H,dd),7.55(2H,m),7.47(1H,t),7.35(1H,t),7.27(2H,m),7.19(1H,t),7.03(1H,br.s),6.65(1H,dd),4.39(2H,q),3.90(2H,br.t),3.65(2H,t),1.39(3H,t)。实施例1
14.4g(90mmol)的丙二酸乙酯在室温下滴加进已经由2.07g(90mmol)的金属钠和75ml的无水乙醇制备的乙醇钠/乙醇溶液中。在将得到的混合物搅拌30分钟以后，加入5.82g(30mmol)的2-苯基氨基苄腈，且得到的混合物在回流下加热48小时。该反应混合物在减压下浓缩，接着加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗且接着被干燥。在减压下该溶剂被蒸馏。通过在硅胶柱上的色谱法该剩余物被纯化且接着由氯仿/己烷重结晶，从而得到4.78g4-氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o1)。(产率：51.7％)。实施例2-6
以实施例1相似的方式进行反应得到化合物N.O 2-6。实施例1-6得到的化合物的结构、外观和熔点示于表1中，其1H-NMR数据列于表4中。实施例7
将2.0g(6.1mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和8.79g(61.0mmol)的N,N-二异丙基乙二胺溶于20ml的四氢呋喃，接着在室温下搅拌过夜。在完成反应之后，在减压下蒸馏掉溶剂，且由此得到的剩余物加入水。得到的混合物用氯仿提取，且提取物用水清洗，且接着干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。通过在硅胶柱上的色谱法剩余物被纯化且接着由异丙基醚重结晶，从而得到2.32g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲羧乙酯(化合物N.o7)(产率：87.3％)。实施例8-30
以实施例7相似的方式进行反应得到化合物N.o 8-30。实施例7-30得到的化合物的结构，外观和熔点示于表2中，其1H-NMR数据列于表5中。实施例31
除了使用4-氯-2-氧代-1-苯端-1,2-二氢喹啉-3-腈代替4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯外，采用与实施例7相似方式得到4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-腈(化合物N.o 31)。实施例32
除了使用N3,1-二苯基-4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰酰胺代替4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯以外，采用与实施例7相似方式得到N3,1-二苯基-4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰酰胺(化合物N.o 32)。实施例33
由1.0g(3.05mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和6.5g(60.7mmol)的邻甲苯胺组成的混合物在100℃下反应5小时。反应之后，加入氯仿，且得到的混合物用5％的硫酸钾水溶液清洗，且接着干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，且由此得到的剩余物通过硅胶上的色谱法纯化，且接着由乙醇/水重结晶，从而得到0.844g的4-(2-甲基苯基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 33)(产率69.5％)。实施例34
除了使用3-哌啶基甲基苯胺代替邻甲苯胺以外，采用与实施例33相似方式得到2-氧代-1-苯基-4-(3-哌啶基甲基苯基氨基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 34)。实施例35
2.30g(7mmol)的4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和2.15g(14mmol)的β-苯胺乙基酯盐酸化物悬浮于60ml乙醇中，接着加入0.56g(14mmol)的氢氧化钠。得到的混合物在回流下加热6小时。反应之后，在减压下蒸馏掉溶剂，得到的剩余物加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗，且接着干燥。在减压下蒸馏掉溶剂。所得到的剩余物通过硅胶柱上的色谱法纯化，且接着由乙酸乙酯/异丙基醚重结晶，从而得到2.08g 3-(3-乙氧基羰基-2-氧代-1-苯基-4-(1,2-二氢喹啉基)-氨基)丙酸乙酯(化合物N.o 35)(产率：72.8％)。实施例36
将4-氯-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(4.0g,9.2mmol)溶于40ml四氢呋喃中，接着加入14.64g(244mmol)的1,2-乙二胺。得到的混合物在室温下搅拌过夜，目接着回流加热5小时。在减压下蒸馏掉溶剂，所得的剩余物加入氯仿。沉淀的晶体通过过滤收集，且接着在乙醇中重结晶，从而得到1.33g 7-苯基-2,3,4,5,6,7-六氢化-1H-苯并[5,6]连氮基-[4,3-e][1,4]二氮杂草-5,6-二酮(化合物N.o36)(产率：35.7％)。实施例37
将2.18g(5mmol)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉甲乙酯(化合物N.o 7)溶于30ml无水二恶烷中，接着加入2ml的4N-盐酸/二噁烷溶液。得到的混合物在室温下反应4小时。通过过滤收集沉淀的白色粉末，且接着用二乙基醚清洗，从而得到1.06g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉甲酸乙酯盐酸化物(化合物N.o 37)(产率：44.9％)。实施例38
除了使用4-(2-(2-二乙基氨基乙基异丙基氨基)乙基氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 28)代替4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉甲酸乙酯(化合物N.o 7)以外，采用与实施例37相似的方式得到4-(2-(2-二乙基氨基乙基异丙基氨基)-乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯盐酸化物(化合物N.o 3g)。实施例39
将0.83g(2mmol)由参考实施例1得到的4-(2-溴乙基氨基)-2-氧代-1-苯基1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯溶于30ml乙腈中，接着加入1.7g(10mmol)的硝酸银。得到的混合物在回下接着加热7小时。加入氯化钠水溶液以消耗掉过量的硝酸银。该反应混合物通过Celite(商标)过滤，且滤液在减压条件下浓缩。所得的残余物加入乙酸乙酯。得到的溶液用水洗，且接着干燥。在减压下蒸馏掉溶剂，且所得的剩余物通过硅胶色谱法纯化，且接着由乙酸乙酯/异丙基醚重结晶，从而得到0.75g4-(2-硝基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 39)，(产率：94.5％)。实施例40
0.8g(1.8mmol)的4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 15)溶于10ml的无水二恶烷中，接着加入0.221g(1.9mmol)的异氰酸苯酯。得到的混合物在回流下加热1小时。在反应混合物冷却之后，该反应混合物用二乙基醚稀释。得到的沉演物通过过滤被收集，且接着干燥，从而得到0.78g的2-氧代-1-苯基-4-(2-苯基氧基-羰基氨基乙基氨基)-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 40)，(产率：73.0％)。实施例41
将1.40g(3.8mmol)的N3-(2-氨基乙基)-4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-羧基酰胺悬浮于20ml的无水苯中，接着加入0.87ml(8.1mmol)的异氰酸苯酯。得到的混合物接着在回流下加热2小时。在反应混合物冷却之后，该反应混合物用二乙基醚稀释。得到的沉淀物用过滤法收集，且接着干燥，从而到1.39g的2-氧代-1-苯基-4-(2-苯基-氨基羰基氨基乙基氨基)-3-(1,2-二氢喹啉基)-N-(2-苯基氨基羰基氨基乙基)甲酰胺(化合物N.o 41)(产率：60.0％)。实施例42
1.30g(2.9mmol)的4-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氧喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 15)和0.47g(2.9mmol)的S,S’-二甲基N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯在15ml无水乙醇中在室温下反应1小时。在减压下蒸馏掉溶剂，且所得的剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，从而得到0.86g的4-(2-(2-吖-2-氰基-1-甲硫基代乙烯基氨基)乙基)氨基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 42)(产率：52.0％)。实施例43
1.31g(3mmol)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢化喹啉-3-甲酸乙酯(化合物N.o 7)溶于50ml的二甲基亚砜中，接着加入0.68g(10mmol)氢氧化钾溶于6ml水中的溶液。它们在60℃反应4小时。该反应混合物注入冰水中，且得到的沉淀物通过过滤收集，用水清洗且被干燥。得到的粉末溶于氯仿中，通过硅胶柱色谱法纯化，接着由异丙基醚重结晶，从而得到0.78g的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-1-苯基-1,2-二氢喹啉-2-酮(化合物N.o 43)(产率：71.6％)。实施例44
1.50g(3mmol)的4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯(化合物N.o 20)溶于150ml的甲醇中，接着加入0.8g的10％的钯碳。在室温下、常压下接着进行6小时催化还原反应。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。所得剩余物由甲醇/异丙基醚重结晶。从而得到0.95g 4-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢喹啉-3-羧酸(化合物N.o 44)(产率：77.8％)。
由实施例31-44得到的化合物的结构、外观和熔点示于表3中，且其1H-NMR数据列于表6中。
测试1
具有通过在鼠体内水浸渍的约束应力诱发的溃疡模型的抗溃疡测试。
使用禁食24小时的SD雄性大鼠(180至210g)，分成每组8只。用测试化合物以口服方式给大鼠服药。然后立即将这些大鼠置于约束笼中(University of Tokyo型)。将这些大鼠在水浴(21℃)中浸至剑突的水平7小时，以施加应力之后，将其从水浴中拿出，且用醚麻醉剂将其杀死。各大鼠腹腔去除，且充入10ml2％甲醛水溶液。而且将腹腔浸入同样的溶液中用于光定影，该腹腔沿较大弯曲打开。在解剖显微镜下(放大10倍)，在每个大鼠胃腺位置上的溃疡总长度(mm)确定为溃疡指数。
西咪替丁用作阳性对比药物。
而且，根据下式计算抑制百分率： 表1 表2 表2(续) 表3 表3(续)
表4 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中 17.80(2H,br.),7.71(1H,dd),7.50-7.55(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.35(1H,ddd),7.20-7.30(2H,m),7.12(1H,ddd),6.56(1H,dd),4.37(2F,q),1.38(3H,t) 27.90(2H,br.),7.65-7.75(3H,m),7.55(1H,s),7.45-7.50(1H,m),7.39(1H,ddd),7.17(1H,dd),6.50(1H,dd),4.39(3H,q),1.39(3H,t) 36.88-7.80(6H,m),6.52(1H,dd),4.40(2H,q),2.32(3H,s),1.88(3H,s),1.40(3H,t) 47.90(2H,br.),7.71(1H,dd),7.50(2H,d), 7.44(1H,ddd),7.36(1H,dd),7.23(1H,ddd),6.45(1H,q),4.39(2H,q),1.39(3H,t) 57.65(2H,br.),7.63(1H,dd),7.44(1H,ddd),7.37(1H,ddd),7.05-7.25(4H,m),6.57(1H,dd),4.38(2H,q),3.70(3H,s),1.39(3H,t) 68.83(2H,dd),7.90(2H,br.),7.72(1H,dd),7.42(1H,ddd)7.27(2H,dd),7.22(1H,ddd),6.55(1H,dd),4.39(2H,q),1.39(3H,t)
表5 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中 77.68(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.10-7.20(1H,m),6.92(1H,br.t),6.64(1H,dd),4.38(2H,q),3.32(2H,td),3.14(2H,sept.),2.83(2H,t),1.39(3H,t),1.10(12H,d) 87.79(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.35-7.50(2H,m),7.31(1H,ddd),7.20-7.30(2H,m),7.12(1H,ddd),6.62(1H,dd),4.37(2H,q),3.22(3H,s),1.38(3H,t) 97.81(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40 -7.50(1H,m),7.32(1H,ddd),7.20-7.30(2H,m),7.13(1H,ddd),6.61(1H,dd),4.37(2H,q),3.64(2H,q),141(3H,t),1.39(3H,t) 107.91(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.25-7.35(3H,m),7.18(1H,ddd),6.66(1H,ddd),4.40(2H,q),3.05(6H,s),1.39(3H,t) 117.82(1H,dd),7.80(1H,br.),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.31(1H,ddd),7.20-7.30(2H,m),7.13(1H,ddd),6.60(1H,dd),4.37(2H,q),3.59(2H,t),1.76(2H,quint.),1.30-1.50(6H,m),1.38(3H,t),0.91(3H,t) 127.71(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.20-7.50(10H,m),7.10(1H,ddd),6.64(1H,dd),4.71(2H,s),4.35(2H,q),1.35(3H,t) 137.84(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.31(1H,ddd),7.20-7.30(3H,m),7.14(1H,ddd),6.62(1H,dd),4.36(2H,q),3.84(2H,t),3.61(2H,br.t),2.60(1H,br),1.36(3H,t)
表5(续) 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中 147.94(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.34(1H,ddd),7.25-7.35(2H,m),7.20-7.25(1H,m),6.69(1H,dd),4.42(2H,q),3.94(2H,t),3.32(2H,t),1.40(3H,t) 157.86(1H,dd),7.50-7.60(3H,m),7.40-7.50(1H,m),7.20-7.30(3H,m),7.10-7.20(1H,m),6.60(1H,dd),4.35(2H,q),3.52(2H,td),3.08(2H,t),2.26(2H,br.),1.36(3H,t) 167.85(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.20-7.35(4H,m),7.15-7.20(1H,m),6.62(1H,dd),4.36(2H,q),3.51(2H,td),2.97(2H,t),2.55(1H,br.),2.50(3H,s),1.37(3H,t) 1710.0(1H,s),7.55-7.65(3H,m),7.45-7.55(1H,m),7.25-7.35(5H,m),7.05-7.15(3H,m),6.85-6.90(1H,m),6.60(1H,dd),4.33(2H,q),1.36(3H,t) 187.76(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.20-7.35(4H,m),7.15-7.20(1H,m),6.62(1H,dd),4.37(2H,q),3.46(2H,td),2.97(2H,t),2.67(2H,t),1.70(1H,br.),1.51(2H,quint),1.38(3H,t),1.35-1.45(4H,m),0.94(3H,t) 198.14(1H,br.t),7.83(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.10-7.20(1H,m),6.60(1H,dd),4.37(2H,q),3.70(2H,t),3.61(2H,td),2.98(2H,t),2.85(2H,t),2.20(2H,br.),1.38(3H,t) 207.62(1H,dd),7.45-7.55(5H,m),7.25-7.40(6H,m),7.15(1H,m),6.79(1H,br.t),6.63(1H,dd),5.36(2H,s),3.00-3.10(4H,m),2.59(2H,t),1.04(12H,d)
表5(续) 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中 217.79(1H,dd),7.40-7.60(3H,m),7.41(1H,br.t),7.30-7.40(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.10-7.20(1H,m),6.63(1H,dd),4.38(2H,q),3.70(2H,td),2.88(2H,td),1.53(1H,t),1.39(3H,t) 227.91(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.15-7.20(1H,m),6.65(1H,dd),4.41(2H,q),3.05(6H,s),1.39(3H,t) 237.82(1H,dd),7.78(1H,br.t),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.13(1H,ddd),6.60(1H,dd),4.37(2H,q),3.58(2H,td),2.68(2H,t),1.75(2H,quint.),1.25-1.55(12H,m),1.38(3H,t) 247.65-7.75(1H,m),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.15-7.20(1H,m),7.03(1H,br.),6.64(1H,dd),4.37(2H,q),3.41(2H,td),2.66(2H,t),2.40-2.60(4H,m),1.40-1.80(6H,m),1.39(3H,t) 257.79(1H,dd),7.00-7.70(8H,m),6.62(1H,dd),4.37(2H,q),3.35-3.70(2H,m),2.55-3.15(6H,m),1.50(3H,br.s),1.38(3H,t) 268.56(1H,br.t),7.84(1H,dd),7.50-7.55(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.25-7.35(3H,m),7.10(1H,ddd),6.61(1H,dd),4.36(2H,q),3.55(2H,td),2.92(2H,t),2.76(2H,t),2.60-2.75(6H,m),1.84(2H,quint.),1.50-1.70(6H,m),1.38(3H,t),1.36(4H,br.)
表5(续) 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中 277.68(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.20-7.35(3H,m),7.16(1H,ddd),6.95(1H,br.t),6.64(1H,dd),4.38(2H,q),3.30(2H,td),2.91(2H,t),2.55-2.65(2H,m),1.70-1.85(8H,m),1.60-1.70(2H,m),1.40(3H,t),1.20-1.40(8H,m),1.00-1.15(2H,m) 287.80(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.25-7.35(3H,m),7.15(1H,ddd),7.10(1H,br.t),6.63(1H,dd),4.37(2H,q),3.36(2H,td),3.04(1H,sept.),2.77(2H,t),2.50-2.65(8H,m),1.39(3H,t),1.06(6H,d),1.02(6H,t) 297.92(1H,dd),7.45-7.60(3H,m),7.33(1H,ddd),7.25-7.30(2H,m),7.19(1H,ddd),6.67(1H,dd),4.40(2H,q),3.34(4H,t),2.60-2.80(4H,m),2.41(3H,s),1.39(3H,t) 307.95(1H,dd),7.45-7.60(3H,m),7.33(1H,ddd),7.25-7.30(2H,m),7.20(1H,ddd),6.67(1H,dd),4.41(2H,q),3.25-3.35(4H,m),3.05-3.15(4H,m),1.40(3H,t)
表6 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中(标有*的另作具体说明) 317.63(1H,d),7.45-7.60(3H,m),7.40(1H,br.),7.37(1H,ddd),7.15-7.25(3H,m),6.65(1H,dd),3.99(2H,td),3.17(2H,sept.),2.90(2H,t),1.12(12H,d) 3212.6(1H,s),11.7(1H,br.s),8.16(1H,dd),7.60-7.70(4H,m),7.54(1H,ddd),7.25-7.40(5H,m),7.16(1H,ddd),7.00-7.05(1H,m),6.60(1H,dd),3.81(2H,td),3.07(2H,sept.),2.82(2H,t),1.05(12H,d) 3310.3(1H,s),7.40-7.60(4H,m),7.20-7.35(4H,m),7.05-7.15(2H,m),6.80-6.90(2H,m),6.59(1H,dd),4.32(2H,q),2.45(3H,s),1.37(3H,t) 3410.1(1H,s),6.40-7.80(13H,m),4.33(2H,q),3.40(2H,s),2.30(4H,br.s),1.10-1.80(9H,m) 357.74(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.40-7.50(1H,m),7.32(1H,ddd),7.20-7.30(2H,m),7.15-7.20(2H,m),6.63(1H,dd),4.37(2H,q),4.21(2H,q),3.75(2H,td),2.73(2H,t),1.39(3H,t),1.29(3H,t) 36*8.03(1H,dd),7.78(1H,t),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.25-7.40(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.15(1H,ddd),6.42(1H,dd),3.55-3.65(2H,m),3.40-3.50(2H,m) 37*10.2(1H,br.s),8.48(1H,dd),7.74(1H,br.t),7.50-7.60(3H,m),7.42(1H,ddd),7.20-7.30(3H,m),6.50(1H,dd),4.28(2H,q),3.60-3.75(4H,m),3.30-3.40(2H,m),1.36(6H,d),1.31(6H,d),1.29(3H,t) 38*11.3(1H,br.s),11.2(1H,br.s),8.40-8.50(1H,m),7.50-7.65(4H,m),7.40-7.45(1H,m),7.20-7.30(3H,m),6.50(1H,dd),4.30(2H,q),3.10-3.80(13H,m),1.20-1.40(15H,m)
表6(续) 化合物 No.δ:ppm在CDCl3中(标有*或**的另作具体说明) 397.72(1H,dd),7.50-7.60(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.36(1H,ddd),7.25-7.30(2H,m),7.18(1H,ddd),7.05(1H,br.t),6.65(1H,dd),4.71(2H,t),4.38(2H,q),3.87(2H,td),1.39(3H,t) 40*8.67(1H,s),8.17(1H,d),7.30-7.70(6H,m),7.15-7.30(6H,m),6.91(1H,t),6.40-6.55(2H,m),4.22(2H,q),3.40-3.55(2H,m),3.30-3.40(2H,m),1.27(3H,t) 41*10.9(1H,br.),10.1(1H,br.t),8.62(1H,s),8.44(1H,d),8.17(1H,d),7.15-7.65(15H,m),6.80-6.95(2H,m),6.46-6.49(1H,m),6.40(1H,t),6.24(1H,t),3.75-3.85(2H,m),3.40-3.50(2H,m),3.30-3.40(2H,m),3.20-3.30(2H,m) 42**7.10-8.00(8H,m),6.50-6.80(1H,m),4.30(2H,q),3.40-3.90(4H,m),2.48(3H,s),1.32(3H,t) 437.40-7.60(4H,m),7.20-7.30(3H,m),7.15(1H,ddd),6.63(1H,dd),6.08(1H,br.t),5.74(1H,s),3.18(2H,br.q),3.11(2H,sept),2.89(2H,t),1.10(12H,d) 4415.8(1H,s),11.4(1H,br.s),8.24(1H,dd),7.50-7.65(3H,m),7.43(1H,ddd), 7.20-7.30(3H,m),6.71(1H,dd),3.90(2H,td),3.11(2H,sept.),2.85(2H,t),1.07(12H,d)
*在DMSO-d6中
**在CDCl3+CD3OD中
表7测试化合物 剂量 (mg/kg p.o.) 溃疡指数 (mm)*抑制百分数 (％)化合物No.7 100 4.5± 79.6化合物No.28 100 1.4±1 93.7化合物No.31 100 2.5±1 88.7化合物No.43 100 0.5±0 97.7化合物No.44 100 3.4±1 84.6 对照组 - 22.1±5 西咪替丁 100 9.8±3 55.7*各溃疡指数通过平均值±S.E.表示