长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺.pdf

本发明公开了长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺，涉及长春西汀的新制剂及其制备工艺，本发明由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成，解决了现有制剂存在的不足，具有工艺简单，稳定性高，有效期延长，保证了产品质量。

1、  长春西汀冻干粉针剂，其特征在于由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。

2、  根据权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于由0.5-1.5重量份长春西汀，10-45重量份冻干支持剂和2-9重量份助溶剂组成。

3、  根据权利要求2所述冻干粉针剂，其特征在于由1.0重量份长春西汀、30重量份冻干支持剂和6重量份助溶剂组成。

4、  根据权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于还由抗氧剂组成。

5、  根据权利要求4所述冻干粉针剂，其特征在于由0.5-1.5重量份长春西汀，10-45重量份冻干支持剂，2-9重量份助溶剂和0.01-0.5重量份抗氧剂组成。

6、  根据权利要求5所述冻干粉针剂，其特征在于由1.0重量份长春西汀、30重量份冻干支持剂、6重量份助溶剂和0.1重量份抗氧剂组成。

7、  根据权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于支持剂是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种。

8、  根据权利要求7所述冻干粉针剂，其特征在于支持剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种。

9、  根据权利要求1所述冻干粉针剂，其特征在于助溶剂是柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸和山梨酸一种或几种。

10、  根据权利要求4所述冻干粉针剂，其特征在于抗氧剂是硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。

11、  根据权利要求1或4所述的冻干粉针剂，其特征在于含长春西汀(C₂₂H₂₆N₂O₂)应为标示量的90.0％～110.0％；为白色疏松块状物或粉末；
鉴别项下：碘化铋钾实验应生成橙色沉淀，本发明主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致；
检查项下：PH值应为3.0-4.0，本发明冻干粉的水溶液应澄清无色，含量均匀度应符合规定，有关物质不得大于对照溶液的峰面积1.5％，干燥失重的减失重量不得超过5.0％，每1mg中含内毒素量应小于10EU；
含量测定：按照高效液相色谱法(附录V D)测定，理论板数按长春西汀峰计算应不低于2000。

12、  权利要求1或4所述冻干粉针剂的制备工艺，其特征为无菌室内称取处方量的长春西汀、冻干支持剂、助溶剂、抗氧剂置无菌容器中，加适量注射用水，搅匀溶解，用氢氧化钠调节PH值至规定范围，活性炭搅拌吸附过滤，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。

13、  根据权利要求12所述的制备工艺，其特征在于所述的冻干工艺为药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持2-4小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃左右，保持2-5小时；继续加热升温至25-30℃，保温至真空度变化不大时，真空压盖。

长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及长春西汀的新制剂及其制备工艺，具体涉及长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。
背景技术
长春西汀是从长春花中得到的一种天然药物，属于吲哚类生物碱，可轻易透过血脑屏障进入脑内，首先由匈牙利Gedeon Richter公司开发成功，该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。
长春西汀除用于脑供血不足及其不良后果的预防和治疗外，对功能性的症状如思维混乱、注意力不集中、易激惹、眩晕、视觉和听觉异常，情绪波动等也有效，能够改善精神状况和记忆力，由于长春西汀疗效确切、作用机理明确，副作用小，体内无蓄积，临床开发和应用前景广阔。
长春西汀是从植物中提取纯化得到的吲哚类生物碱，临床使用的注射液在贮存过程中，长春西汀易发生变化，室温长期稳定性考察发现长春西汀注射液中有关物质明显增加，影响产品质量和疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺。
本发明长春西汀冻干粉针剂由长春西汀、冻干支持剂和助溶剂组成。
为使本发明长春西汀冻干粉针剂获得更好的技术效果，本发明者采用常规地筛选方法对主药和辅料的使用量进行了研究。
本发明长春西汀冻干粉针剂为由0.5-1.5重量份长春西汀，10-45重量份冻干支持剂和2-9重量份助溶剂组成；进一步优选为由1.0重量份长春西汀、30重量份冻干支持剂和6重量份助溶剂组成。
本发明中长春西汀为符合国家药品标准的长春西汀或长春西汀盐，如长春西汀的钠盐、钾盐等。
本发明中支持剂可以采用各种常用的药用支持剂，优选为甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种；进一步优选为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、水解明胶和聚乙二醇中的一种或几种。
本发明中助溶剂可以采用各种常规的药用助溶剂，但优选采用柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸和山梨酸中一种或几种。
本发明长春西汀冻干粉针剂还由抗氧剂组成，其中抗氧剂的使用量为0.01-0.5重量份，进一步优选为0.1重量份，其中抗氧剂可以使用各种可药用的抗氧剂，但优选为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。
本发明长春西汀冻干粉针剂可以采用常规冻干工艺进行制备，但本发明优选以下制备工艺。
取处方量的长春西汀、冻干支持剂、助溶剂、抗氧剂置无菌容器中，加适量注射用水，搅匀溶解，用氢氧化钠调节PH值至规定范围，活性炭吸附，过滤，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
其冻干工艺为药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持2-4小时，抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃左右，保持2-5小时，继续加热升温至25-30℃，保温至真空度变化不大时，真空压盖后取出。
可以根据临床的需要，将本发明长春西汀冻干粉针剂做成不同规格的产品，如5mg/支、10mg/支、15mg/支等，本发明规格优选为10mg/支。
本发明长春西汀冻干粉针剂，含长春西汀(C₂₂H₂₆N₂O₂)应为标示量的90.0％～110.0％；为白色疏松块状物或粉末；
鉴别项下：碘化铋钾实验，产生橙色沉淀，本发明主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致；
检查项下：PH值应为3.0-4.0，其冻干粉的水溶液应澄清无色，含量均匀度应符合规定，有关物质不得大于对照溶液的峰面积1.5％，干燥失重的减失重量不得超过5.0％，每1mg中含内毒素量应小于10EU。
含量测定：按照高效液相色谱法(附录VD)测定，理论板数按长春西汀峰计算应不低于2000。
可以采用本领域常规的方法对本发明长春西汀冻干粉针剂的上述各项指标进行检查、鉴别及测定，但本发明优选采用以下方法：
【鉴别】(1)取本品适量(约相当于长春西汀0.05g)，加0.1mol/L盐酸溶液5ml溶解后，加稀碘化铋钾试液1滴，即产生橙色沉淀。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。
【检查】酸度取本品适量，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)，pH值应为3.0～4.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别加水制成每1ml中含5mg的溶液，溶液应澄清无色。
含量均匀度  以含量测定项下测得的每瓶含量计算，应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。
有关物质  取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的15％～25％，再取供试品溶液和对照溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，量取各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积(1.5％)。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2000年版二部附录VIII L)。
无菌取本品，加0.9％无菌氯化钠溶液制成每1ml中约含5mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录IX H)，应符合规定。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI E)，每1mg中含内毒素量应小于10EU。
其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
【含量测定】照高效液相色谱法(附录VD)测定。
色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2mol/L醋酸铵溶液(70∶30)为流动相；检测波长254nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2000。
测定法取本品10瓶，分别加流动相5ml使内容物溶解，并移置于100ml量瓶中，用流动相多次洗涤容器，洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，加流动相制成每1ml中含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中长春西汀的含量，再求出平均含量，即得。
本发明者为考察冻干支持剂的用量对于本发明冻干品形状、外观的影响，配制含不同浓度冻干支持剂的长春西汀溶液，分装于西林瓶中，冷冻干燥，观察冻干品外观和含量变化情况，具体结果见试验例1，试验结果表明，冻干支持剂的重量分数为10-45时，冻干产品取得了非常好的技术效果。
本发明长春西汀冻干粉针剂的临床使用方法为将长春西汀冻干粉针制剂溶于5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液中给患者静脉滴注。
本发明长春西汀冻干粉针剂临床上可用于治疗慢性脑血管功能障碍，如脑动脉硬化、脑卒中、脑外伤等各种原因引起的慢性脑供血不足、多发硬化性痴呆等；急性脑血管功能障碍，如短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性精神障碍和脑栓赛、脑出血、高血压脑病、蛛网膜下腔出血等造成的完全性中风等；脑部供血不足引发的各种精神症状如焦虑、抑郁、记忆力下降、头痛、迷失感、学习速度及能力下降、注意力下降等；心血管内科疾病，如高血脂、冠心病、心绞痛等；眼科疾病、耳科疾病、颅脑外科手术恢复期脑能康复治疗。
本发明长春西汀冻干粉针剂稳定性好，有效期延长，克服了长春西汀在溶液中发生氧化的缺点，保证了产品质量，同时便于贮存和运输。
本发明者对本发明长春西汀冻干粉针剂进行了影响因素试验、加速试验、长期试验，重点考察了其性状、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标：其中影响因素试验中，注射用长春西汀在高温(60度)、强光(4500lx)条件下放置5天、10天，其外观、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标均未发生明显变化，表明了注射用长春西汀良好的稳定性，长期稳定性考察试验见试验例3。
具体实施方式
本发明通过以下实验例和实施例进一步对本发明进行阐述，但并不受限于此。
实施例1
长春西汀10g，甘露醇300g，柠檬酸60g，乙二胺四乙酸二钠1g，注射用水3000ml
工艺：称取10g长春西汀、300g甘露醇、60g柠檬酸及1g乙二胺四乙酸二钠置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.8，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持4小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃，保持5小时；继续加热升温至30℃，保温4小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例2
长春西汀10g，葡萄糖250g，乳酸60g，亚硫酸氢钠1g，注射用水3000ml
工艺：称取10g长春西汀、250g葡萄糖、60g乳酸及1g亚硫酸氢钠置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.3，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持3小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-16℃，保持5小时；继续加热升温至30℃，保温4小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例3
长春西汀10g，甘露醇250g，山梨酸60g，注射用水3000ml
工艺：称取10g长春西汀、250g甘露醇、60g山梨酸置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.0，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持3小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃，保持4小时；继续加热升温至25℃，保温5小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例4
长春西汀5g，右旋糖苷200g，酒石酸50g，硫代硫酸钠1g，注射用水3000ml
工艺：称取5g长春西汀、200g右旋糖苷、50g酒石酸及1g硫代硫酸钠置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.9，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持3小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃，保持4小时；继续加热升温至25℃，保温5小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例5
长春西汀8g，甘露醇200g，柠檬酸50g，乙二胺四乙酸二钠1g，注射用水3000ml
工艺：称取8g长春西汀、200g甘露醇、50g柠檬酸及1g乙二胺四乙酸二钠置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.5，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持2小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-18℃，保持5小时；继续加热升温至30℃，保温6小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例6
长春西汀15g，甘露醇450g，柠檬酸90g，乙二胺四乙酸二钠1.5g，注射用水3000ml
工艺：称取15g长春西汀、450g甘露醇、90g柠檬酸及1.5g乙二胺四乙酸二钠置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至4.0，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持5小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-17℃，保持5小时；继续加热升温至25℃，保温6小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
实施例7
长春西汀12g，甘露醇250g，山梨酸60g，注射用水3000ml
工艺：称取10g长春西汀、250g甘露醇、60g山梨酸置于无菌容器中，加适量注射用水搅拌溶解后，用1mol/L氢氧化钠调节PH值至3.0，加注射用水至3000ml，加入0.05％针用活性炭，搅拌吸附15min，用滤纸过滤脱炭得澄清溶液，检测中间体，无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶3ml，半加丁基橡胶塞，置于冻干箱，药液置于已经降温至-45℃冻干箱中，使制品温度下降至-40℃，保持3小时；抽真空，隔板加热，制品温度上升至-20℃，保持4小时；继续加热升温至25℃，保温5小时，至真空度变化不大时，真空压盖后取出，轧盖，检验，包装贴签即得成品。
试验例1  本发明长春西汀冻干粉针辅料使用量筛选实验
本实验冻干支持剂选用甘露醇，配制药液100ml，甘露醇含量分别为3％、5％、8％、10％、12％、15％、18％(g/ml)，调节pH至规定范围，分装于7ml西林瓶中，置于冻干箱按照本发明冻干曲线进行冷冻干燥，对比观察不同含量冻干支持剂的冻干品的外观及其含量变化情况(HPLC法测定)。
    实验结果：不同用量甘露醇注射用长春西汀冻干结果
加入甘露醇量(g/ml)    冻干样品外观      复水性  标示量
                                                 (％)
1 3％                 萎缩，易碎          —      —
2 5％                 可成型，用力振荡易碎好    100.38
3 8％                 成形好，细密不易碎  好    99.93
4 10％                成形好，细密不易碎  好    100.91
5 12％                成形好，细密不易碎  好    99.46
6 15％                成形好，细密不易碎  好    99.52
7 18％                溶液饱和，略有不溶物好    100.01
结论：在长春西汀溶液中加入3％、5％、8％、10％、12％、18％(g/ml)甘露醇后，浓度大于5％时经冻干可得到成型样品，并均有较好复水性；但浓度为5-15％时样品冻干后外观更细密，外观更好看，因此从外观和成本综合考滤，在长春西汀溶液中加入5-15％的甘露醇或其他冻干支持剂为宜。
试验例2本发明长春西汀冻干粉针长期稳定性考察试验
取长春西汀冻干粉针(本发明实施例1制备)和注射液(市售)，在上市包装GMP仓储条件下，考察0，1，3，6，9，12、24个月时样品的性状、酸度、溶液澄清度和颜色、有关物质、含量变化等有关指标，试验结果如下：
      表1长春西汀冻干粉针长期稳定性考察试验