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本发明涉及包含以分子形式分散的甾族药物如屈螺酮的药物组合物。优选地，所述组合物以固体、半固体或液体形式提供，这些形式优选地均适用于口服给药，并优选地从胃肠道吸收。据发现，这种组合物具有高的生物利用度、良好的化学稳定性以及快速的体外溶出释放，并且可以在不必需昂贵的设备或安全设施的条件下生产。

1.  一种组合物，其包含以分子形式分散在至少一种药物学可接受的载体中的屈螺酮。

2.  如权利要求1的组合物，其为液体或半固体形式，其中至少一种所述药物学可接受的载体选自以下组中：甘油、丙二醇、乙烯二乙二醇单乙基醚、多元醇、柠檬酸酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡以及它们的混合物。

3.  如权利要求2的组合物，其进一步包含至少一种乳化剂。

4.  如前述权利要求中任一项的组合物，其中所述至少一种药物学可接受的载体选自以下组中：中链甘油三酯、蓖麻油、甘油单辛酸酯、辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯、聚氧乙烯-40-甘油-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、柠檬酸三乙酯以及它们的混合物。

5.  如权利要求4的组合物，其中所述至少一种药物学可接受的载体选自于以下组中：甘油以及聚乙二醇400、甘油单辛酸酯和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和柠檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400和乙醇的混合物。

6.  如前述权利要求中任一项的组合物，其是微乳前浓缩物的形式。

7.  如权利要求1的组合物，其是固体形式，其中至少一种所述药物学可接受的载体在室温下为固体和/或具有在40～80℃范围内的熔点，并且选自以下组中：聚乙二醇6000、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物，甘油单酯、二酯和三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡以及它们的混合物。

8.  如权利要求1的组合物，其中所述药物学可接受的载体是聚合物，优选地是亲水性聚合物。

9.  如权利要求8的组合物，其中所述亲水性聚合物选自以下组中：聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇邻苯二甲酸酯；聚乙二醇；聚环氧乙烷；明胶；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸共聚物；纤维素；羧甲基纤维素；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸邻苯二甲酸纤维素；以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；交联聚维酮；淀粉羟基乙酸钠；交联羧甲纤维素；及它们的共聚物，以及它们的混合物。

10.  如权利要求1～9中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含雌激素。

11.  一种提供以分子形式分散在药物学可接受的载体中的屈螺酮的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供屈螺酮和一种或更多种载体；以及
b)将屈螺酮完全溶解在所述一种或更多种载体中；以及
c)任选地，干燥步骤b)中所得的混合物。

12.  如权利要求11的方法，其中所述溶解屈螺酮的步骤通过选自以下组中的手段进行：加热、超声处理、剧烈混合、搅拌和熔融挤出。

13.  如权利要求11至12中任一项的方法，其中所述载体是液体或半固体形式，其中至少一种所述药物学可接受的载体选自以下组中：甘油、丙二醇、乙烯二乙二醇单乙醚、多元醇、柠檬酸酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油、植物油酯、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡以及它们的混合物。

14.  如权利要求11至13中任一项的方法，其中所述载体进一步包含至少一种乳化剂。

15.  如权利要求11至14中任一项的方法，其中所述至少一种药物学可接受的载体选自以下组中：中链甘油三酯、蓖麻油、甘油单辛酸酯、辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯、聚氧乙烯-40-甘油-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚、柠檬酸三乙酯以及它们的混合物。

16.  如权利要求11至14中任一项的方法，其中所述至少一种药物学可接受的载体选自以下组中：甘油以及聚乙二醇400、甘油单辛酸酯和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和柠檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇400和乙醇的混合物。

17.  如权利要求11至16中任一项的方法，其中所述步骤b)或c)中所得的混合物是微乳前浓缩物的形式。

18.  如权利要求11或12中任一项的方法，其中至少一种所述药物学可接受的载体在室温下为固体和/或具有在40～80℃范围内的熔点，并且选自于以下组中：聚乙二醇6000、植物油、植物油脂、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物，甘油单酯、二酯和三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡以及它们的混合物。

19.  如权利要求11或12中任一项的方法，其中所述药物学可接受的载体是聚合物，优选地是亲水性聚合物。

20.  如权利要求19的方法，其中所述亲水性聚合物选自以下组中：聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇邻苯二甲酸酯；聚乙二醇；聚环氧乙烷；明胶、卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸酯共聚物；纤维素；羧甲基纤维素；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸邻苯二甲酸纤维素；以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；交联聚维酮；淀粉羟基乙酸钠；交联羧甲纤维素；及它们的共聚物，以及它们的混合物。

含有以分子形式分散屈螺酮的组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂科学领域，特别涉及改善亲脂性化合物如甾族分子的溶解度和生物利用度的方法，特别涉及屈螺酮。本发明的具体制剂技术涉及提供以分子形式分散的屈螺酮的一般原理。
背景技术
未经配制的屈螺酮在胃肠道中的吸收不好，部分是由于它在水中的溶解度差以及在水中的溶出速率低。此外，屈螺酮在酸性环境包括胃中由胃液提供的环境中的化学稳定性较差。事实上，当屈螺酮与pH约为1的盐酸溶液接触后，几乎50％的屈螺酮在30分钟内被降解成其无治疗活性的异构体。因此可建议采用肠溶包衣。考虑到屈螺酮本质上作为甾族分子，应在胃肠道(GI道)的上部分，如在胃粘膜和/或十二指肠粘膜处被吸收，这就要求屈螺酮在GI道起点就应该已经完全溶解。
已发现当屈螺酮以微粉化的形式来提供时，它的体外溶出速率较高。例如，在溶出试验开始后的30分钟时，至少70％的屈螺酮溶出。然而，微粉化技术要求有特定的设备，而这些设备较为昂贵而且可能难于操作。
可能需要包括微粉化形式屈螺酮的那些形式的可供选择的(altemative)制剂。
众所周知不同的制剂技术可用于制备其中活性成分与液体、半固体或固体赋形剂相混合的药物组合物。然而，这种技术仅仅旨在获得所述活性物质均匀分散在载体中的极精细颗粒，而并非使所述活性化合物以分子水平分散在赋形剂中。此外，这种制剂技术并未提示制备其中活性化合物在开始关键的步骤中溶解在载体中，并且该载体然后构成最终组合物或至少构成最终组合物的一部分的组合物的方法。
WO 02 45693描述了适用于需要掩盖味道或者期望包衣破损的场合的活性物质剂型。该剂型含有均匀地分散或溶于选自以下组中的基质中的活性化合物：石蜡、脂肪醇、甘油三酯、以及脂肪酯。
US 5,789,442涉及用于非胃肠道或肠道给药的、其中活性化合物与常规赋形剂如液体、半液体、固体有机或者无机载体相混合的制剂。
US 5,569,652涉及通过将活性化合物与载体和稀释剂一同加工而得的活性化合物制剂。
US 5,656,622涉及雌二醇的新衍生物，可以以胶囊或片剂的形式来提供它与屈螺酮的组合。
EP 1 260 225涉及包含雌激素的组合物。
WO 2004/041289描述药物片剂制剂中的屈螺酮，该制剂通过常规的流化床技术制备。
WO 2004/0222065涉及包含睾酮衍生物和任选的孕激素(其中提及屈螺酮)的组合物，其中所述药物存在于在水性或油性混悬液中。
其他技术建议采用微粉化形式的活性化合物，以通过获得活性化合物在水中的快速溶出来改善生物利用度。
WO 01/52857提及包含屈螺酮的组合物，其中屈螺酮在被喷雾到惰性载体上之前，溶解在适合的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯(ethyl actetate)中。
尽管先前的努力已经使屈螺酮经口给药的生物利用度获得一定的改善，但这些努力并没有除去在所述药物能够被吸收之前屈螺酮在胃肠液中的最初的溶出步骤。
发明内容
现提供一种药物组合物，其包含至少一种以分子分散的形式存在的甾族药物如孕激素(例如屈螺酮、孕酮、依普利酮、依托孕烯)和/或雌激素(雌二醇及其酯)。也就是说，所述组合物包含甾族药物，优选地是屈螺酮，它在组合物中以非颗粒的形式存在。以分子分散的形式存在是指药物以溶解状态存在于赋形剂中。因为以分子形式分散的药物在剂量单位崩解时立即溶出，因此药物的释放将会非常迅速。在其中药物以分子形式分散的药物组合物中，崩解时间实际上就是药物释放的速率决定步骤，这意味着本发明可以显著地改善生物利用度。
优选地，所述组合物以固体、半固体或者以液体形式来提供，所有形式均优选地适用于口服给药，并优选地将与胃液接触，然后从胃肠道处被吸收。据发现，这种组合物具有高的生物利用度、良好的化学稳定性以及快速的体外溶出，并且可以在不必需昂贵设备或安全设施的条件下生产。
本发明不仅涉及药物组合物，还涉及制备所述组合物的方法，以及所述组合物的应用。
提供本发明组合物的方法包括以下步骤：
a)提供屈螺酮和一种或更多种载体；以及
b)将屈螺酮完全溶解在所述的一种或更多种载体中；以及
c)任选地，将步骤b)所得的混合物干燥。
具体实施方式
已发现包含以分子分散形式存在的屈螺酮的药物组合物在制备方法、物理或化学稳定性、体外溶出、人结肠细胞体外渗透以及体内生物利用度方面表现出优越的性能。
在第一方面中，本发明提供包含以分子形式分散在药物学可接受的载体中的屈螺酮的组合物。换句话说，本发明涵盖包含屈螺酮的组合物，其中无论所述组合物是固体、半固体还是以液体的形式存在，屈螺酮均以溶解的形式存在于药物学可接受的载体中。所有组合物的共同特征是：无需采用常规的屈螺酮溶液的形式，屈螺酮即可以分子水平溶解在药物学可接受的载体中，并且表现出与已溶解的屈螺酮相似的性质。典型地，屈螺酮不能被X-射线衍射分析或者被其他适合的方法如光学显微镜、电子显微镜或者溶出检测出。由于所述药物已经以溶解的形式存在，也就是说以分子形式分散，因此当剂量单位发生崩解时药物立即溶出。因此，剂量单位的共同特征是：当将剂型的崩解时间与溶出时间相比时，在与分析方法相关的误差之内，它们将同时发生。
换句话说，本发明涵盖包含无论所述组合物是固体、半固体或是以液体形式存在，屈螺酮均以溶解的形式存在于药物学可接受的载体中的组合物。所有组合物的共同特征是：无需采用常规的屈螺酮溶液的形式，屈螺酮即可以分子水平溶解在药物学可接受的载体中，并且表现出与已溶解的屈螺酮相似的性质。
有利地，本发明的组合物表现出屈螺酮在体外的快速溶出。快速溶出被定义为：在体外溶出试验开始后的30分钟的时间点时，至少70％的屈螺酮自所述组合物中溶出，特别地，在体外溶出试验开始后20分钟的时间点时，溶出至少80重量％的屈螺酮，甚至更优选地，在体外溶出试验开始后15分钟的时间点时，溶出至少85重量％的屈螺酮。所述试验如下进行：采用37℃的900ml水作为溶出介质，采用USP XXVIII浆法装置2作为溶出试验装置，在50～100rpm如50或75rpm下操作。
如前所述，可以通过使用微粉化的药物获得高的生物利用度。但是，该技术具有一些缺点，因为微粉化的药物在生产过程中易于絮凝，而且对其进行处理的人员在操作过程中容易暴露在其粉尘中。这些缺点可以通过本发明生产方法避免，该方法需要较少的步骤、可降低生产过程中粉尘的形成、增高容纳(containment)水平、提高环境和职业安全性、降低生产成本、改善混合均匀度和改善剂量均匀度。
优选地，本发明的组合物是固体、半固体或液体的形式。
根据本发明，固体组合物可被称作固溶体(solid solution)。
根据本发明，半固体和液体组合物用于定义含有溶解形式的屈螺酮的溶液，其中所述溶剂具有能决定所述组合物是否为半固体或液体组合物的粘度和/或熔点。
术语“以分子形式分散(的)”或“分子分散体”用于描述其中组分A(如屈螺酮)以分子水平分散在另一种组分B(如溶剂或聚合物)之中的任何固体、半固体和液体系统，因此，通过X-射线衍射分析法不应检测出晶体形式的组分A，同时不管是以晶体形式还是无定形形式存在，通过显微镜也不应检测出颗粒形式的组分A。术语“分子分散体”应当理解为无论B的性质如何，屈螺酮都溶解在组分B中。也就是说，术语“以分子形式分散”可以与术语“以分子形式溶解”相互替换。
术语“固体分散体”是指其中屈螺酮基本上以非颗粒形式存在并分散于聚合物基质中的情况。该情况也可称作“固溶体”。可选择地，屈螺酮以晶体形式存在并分散在聚合物基质中，所述晶体如此细微以至于它们不能被X-射线衍射分析检测出。用于此处的术语“基本上非颗粒”系指其中大于90％的屈螺酮为非颗粒形式的情况。
可选择地，可以通过显微镜来检查颗粒物质如晶体和无定形颗粒的不存在。用于此处的术语“基本上非颗粒”系指当采用显微镜进行分析时其中超过90％的屈螺酮为非颗粒形式的情况。
术语“固溶体”用于描述其中一种组分以分子水平分散在另一种组分之中的任何固体系统。
在特别的形式中，固溶体的特征在于含有以分子形式分散在溶剂中的屈螺酮(或另一种活性成分)，其中所述溶剂吸收到在吸收所述溶剂的同时仍能够保持为固体的载体上。也就是说，屈螺酮完全溶解于存在于载体表面的溶剂中。形成这种固溶体的方法如下：使屈螺酮完全溶解于溶剂中，然后通过加入能吸收溶剂的固体载体将溶剂转化为固体，而同时保持屈螺酮的溶解形式。固溶体包含以分子形式分散在组合物中的屈螺酮，更明确地说，包含分散在溶剂中的屈螺酮。
术语“溶液”被用于描述其中一种组分以分子水平分散在另一种组分中的任何半固体和液体系统。
因此应当理解，本发明组合物包含非颗粒形式的屈螺酮，例如，其中屈螺酮不是以微粉化的颗粒或纳米级颗粒的形式存在于组合物中。于是，术语“以分子形式分散”基本排除了其中非常细微的屈螺酮颗粒如微粉化颗粒或纳米级颗粒与药物学可接受的成分或载体干燥混合的组合物，或者其中最终组合物仍包含颗粒形式的屈螺酮的组合物。
术语“过饱和溶液”用于描述所含药物的浓度高于其在室温下测定的饱和浓度的溶液。也就是说，尽管屈螺酮的含量较高，也不会有晶体药物可以被粉末X-射线衍射分析检测出。基本上，过饱和溶液被认为是热力学不稳定的，将生成饱和溶液和重结晶的药物。
术语“稳定的过饱和溶液”用于描述其中没有重结晶药物可以被X-射线衍射分析检测出的过饱和溶液。例如，可以通过加入重结晶抑制剂来实施稳定化。
术语“微乳”用于描述当其组分与水性介质接触时会自发或基本上自发地形成的，稍微不透明的、乳白色的、非不透明的(non-opaque)或者基本上不透明的胶态分散体。微乳具有热力学稳定性，含有平均直径小于约2μm的小液滴(droplet)或液态“纳米”大小的颗粒。典型地，并入微乳中的亲脂性药物以溶解形式存在于所述小液滴或液态“纳米”大小颗粒之内。
术语“微乳前浓缩物(micro-emulsion pre-concentrate)”系指在水性介质例如在水中，例如在稀释度为1∶1～1∶10，如1∶10时，或者于口服后在胃液中能够自发地形成微乳的组合物。
在本发明的一个具体实施方案中，所述组合物为液体形式。因此，所述组合物包含室温下为液体或者熔点低于40℃的药物学可接受的溶剂。这种溶剂可以选自下文所列的h)至u)项。
在另一个具体实施方案中，所述药物学可接受的溶剂在室温下是半固体和/或者熔点低于40℃。这种溶剂可以选自下文所列的h)至u)项。
一般而言，用于本发明液体或半固体组合物中且在室温下为液体或半固体的溶剂包括但不限于：乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、transcutol(乙烯二乙二醇单乙醚(ethylendiglycolmonoethylether))、多元醇、柠檬酸酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油、植物油酯、半合成(partial synthetic)甘油三酯(例如中链甘油三酯(MCT)如miglyol)、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯混合物如Imwitor、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡、纯化水以及它们的混合物。此外，也可以使用表面活性剂和助溶剂。
本领域技术人员将认识到，若干种上述溶剂的熔点取决于例如烃链的长度以及取代的程度。因此，本领域技术人员将能够容易地选择适当的溶剂，以生产出液体或半固体组合物。
优选地，所述溶剂选自以下组中：乙醇、丙二醇、半合成甘油三酯或植物油。
典型地，多元醇的实例为甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、肌醇、季戊四醇、麦芽糖醇、乳糖醇。
典型地，柠檬酸酯的实例为柠檬酸三丁酯(tributylcitrat)、柠檬酸三乙酯(triethylcitrat)、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸硬脂酸甘油酯(glycerylstearate citrate)。
典型地，甘油单酯的实例为甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯。
典型地，甘油二酯的实例为甘油二山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯。
典型地，植物油的实例为橄榄油、花生油、蓖麻油。
典型地，脂肪的实例有猪油。
典型地，合成和半合成甘油三酯的实例为中性油、softisan、witepsol、suppocire。
典型地，甘油脂肪酸酯的实例为甘油单辛酸酯、甘油月桂酸酯、辛酸/癸酸(caprylaic/capric)甘油酯、甘油硬脂酸酯。
典型地，脂肪醇的实例为辛醇、癸醇、十二醇、十四醇、鲸蜡醇、十八醇、油醇、亚油醇(linolyl alcohol)、蓖麻醇(ricinol)。
典型地，脂肪醇醚的实例为油烯基油酸酯(oleyloleate)、鲸蜡基棕榈酸酯、油酸乙酯。
典型地，脂肪酸的实例为癸酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸(palmitiylic acid)、软脂酸、硬脂酸(stearylic acid)、油酸、亚油酸。
典型地，脂肪酸酯的实例为月桂酸、辛酸、癸酸、硬脂酸的酯。
典型地，蜡的实例为白蜂蜡、蜂蜡。
适当的表面活性剂包括但不限于：
a)卵磷脂
b)环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，如Pluronic和Poloxamer等级
c)甘油酯、聚氧乙烯甘油酯以及它们的混合物，如Gelucire、Labrafil和Labrasol等级
d)丙二醇酯，如Lauroglycol和Capryol等级
e)脂肪酸糖酯，如Sucroesters
f)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯以及它们的混合物，如Span和Tween等级
g)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯甘油单、二和三酯，以及它们的混合物，如Cremophor等级。
在本发明令人感兴趣的具体实施方案中，本发明的液体和半固体组合物包含以下溶剂：
h)中链甘油三酯
i)蓖麻油
j)Imwitor308(甘油单辛酸酯)
k)CremophorEL
l)CremophorRH 40(聚氧乙烯-40-甘油-羟基硬脂酸酯)
m)聚乙二醇400
n)transcutolP(乙烯二乙二醇单乙醚)
o)柠檬酸三乙酯
p)7重量％甘油和93重量％聚乙二醇400的混合物
q)50重量％Imwitor 308和50重量％聚乙二醇400的混合物
r)50重量％蓖麻油和50重量％柠檬酸三丁酯的混合物
s)50重量％蓖麻油和50重量％聚乙二醇400的混合物
t)75重量％Imwitor742和25重量％聚乙二醇400的混合物
u)75重量％Imwitor742、15重量％聚乙二醇400和10重量％乙醇的混合物，或者任何溶剂h)至u)的混合物。
因此，在本发明的一些具体实施方案中，所述至少一种药物学可接受的载体选自以下组中：中链甘油三酯、蓖麻油、甘油单辛酸酯(Imwitor308)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor 742)、聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯(Cremophor EL)、聚氧乙烯基-40-甘油-羟基硬脂酸酯(CremophorRH 40)、聚乙二醇400、乙烯二乙二醇单乙醚(transcutolP)、柠檬酸三乙酯和它们的混合物。特别是甘油和聚乙二醇400的混合物、甘油单辛酸酯(Imwitor308)和聚乙二醇400的混合物、蓖麻油和柠檬酸三丁酯的混合物、蓖麻油和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742)和聚乙二醇400的混合物、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742)和聚乙二醇400和乙醇的混合物。
大体而言，2g这种液体或半固体组合物中屈螺酮的量在1mg～30mg范围内，优选地为8mg。
所有这些液体组合物均可以装入胶囊，如装入软明胶胶囊中。
在本发明另外的具体实施方案中，所述组合物为微乳前浓缩物的形式。大体而言，这种具体实施方案包含上述的液体和半固体溶剂，但还可进一步包含至少一种乳化剂。
本发明的适当的乳化剂涉及聚氧乙烯-35-甘油三蓖麻油酸酯(CremophorEL)、聚氧乙烯-40-甘油-羟基硬脂酸酯(CremophorRH40)、聚氧乙烯-400-单蓖麻油酸酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(Gelucire，Labrafil，Labrasol)等。可以将所述乳化剂与适当的共乳化剂(co-emulgator)和/或助溶剂如乙烯二乙二醇单乙醚(TranscutolP)、甘油单辛酸酯(Imwitor308)和丙二醇酯(Lauroglycol，Capryol)相混合。
在本发明的其他具体实施方案中，所述组合物为固体形式。
在其一个具体实施方案中，所述组合物包含在室温下为固体和/或熔点高于40℃如在40～80℃范围内的药物学可接受的载体。作为适当的固体载体可以提及固体聚乙二醇如聚乙二醇6000、植物油和脂肪、半合成甘油三酯、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯的混合物如Imwitor，甘油单酯、二酯、三酯的混合物，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯如Gelucire、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡或者它们的混合物。
在其一些具体实施方案中，所述分子分散体包含基本上均匀地分散在基质中的屈螺酮，所述基质由包含至少一种脂肪醇和至少一种固体石蜡的混合物构成。在其他具体实施方案中，所述基质包含至少一种甘油三酯和至少一种固体石蜡，或者至少一种半合成甘油酯和至少一种固体石蜡，或者至少一种脂肪酸酯和至少一种固体石蜡。在这种制剂中，制剂优选地包含微球。
在本发明另一种形式的固体组合物中，所述药物学可接受的载体为聚合物。所述聚合物优选地为包含游离的亲水基团的亲水性聚合物，如侧链中含有官能团如游离的亲水性官能团，如羧基、酯基、羟基、氨基、酰胺、卤素或者磺基(sulfo-)的聚合物。
水溶性的亲水性聚合物的典型实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)；聚醋酸乙烯；聚乙烯醇、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；明胶；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物；纤维素；羧甲基纤维素；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟丙基纤维素(HPC)；醋酸邻苯二甲酸纤维素；以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯；或者它们的共聚物或混合物。
所述亲水性聚合物也可以是水不溶性聚合物，包括但不限于：交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素。
优选地，所述聚合物选自以下组中：聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)和聚乙二醇(PEG)，尤其优选聚乙烯吡咯烷酮。当使用水不溶性聚合物时，优选交联聚维酮。
所有前述聚合物均为本领域所公知。
聚乙烯吡咯烷酮系指1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。其可作为平均分子量在约2,000～约1,500,000范围内的Povidione或Kollidon商购获得。大体而言，所用聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量在约7000～约54,000的范围内，优选地为约28,000～约54,000。
交联聚维酮系指N-乙烯基-2-吡咯烷酮的水不溶性合成交联均聚物。大体而言，交联聚维酮的粒径为约20μm～约250μm，优选地为约50μm～约250μm(例如参见Kollidon，制药工业用聚乙烯吡咯烷酮，BASF)。
优选地，屈螺酮与聚合物的比例为约1∶1～约1∶100，更优选地为约1∶2～约1∶20，最优选地为约1∶5～约1∶10。
在通过将屈螺酮和所述聚合物溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中制备本发明的分子分散体时，适当的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或者它们的混合物。
可以通过常规的手段除去溶剂：例如，在通风橱(hood)下蒸发除去溶剂；采用双转鼓式干燥机、或者喷雾干燥器、或者采用超临界流体萃取法。
应当了解，除了屈螺酮外，本发明组合物还可以应用于其他药物分子，以及两种或更多种类型药物分子的组合。因此，本发明的组合物可以包含任何呈亲脂性并在25℃时水溶性较差的化合物。大体而言，所述化合物在25℃时在水中的溶解度低于1mg/ml，如低于0.5、0.1、0.05或0.01mg/ml。典型地，所述化合物是一般的(in general)甾族分子和/或者激素/抗激素。广大范围的其他活性药物成分可以得益于现有技术，如阿苯达唑、aminogluthethimide、氨基水杨酸(3-、4-或5-氨基水杨酸)胺碘酮、阿司咪唑、硫唑嘌呤、贝克拉胺、贝诺酯、苯哌利多、苯扎贝特、生物素、溴隐亭、甲磺酸溴隐亭、布美他尼、白消安、卡麦角林、卡马西平、头孢克肟、鹅去氧胆酸、苯丁酸氮芥、氯喹、氯磺丙脲、氯普噻吨、氯噻酮、桂利嗪、西诺沙星、氯巴占、氯法齐明、氯贝丁酯、氯硝西泮、环戊氯噻嗪、环孢菌素A、氨苯砜、地美环素、二氮嗪、二氟尼柳、洋地黄毒甙、地高辛、双硫仑、多潘立酮、氟哌利多、依诺沙星、埃坡霉素(epothilone)、乙硫异烟胺、阿维A酯、非洛地平、芬布芬、非索非那定、氟马西尼(flumazenil)、叶酸、呋塞米、格列吡嗪、格列喹酮、灰黄霉素、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、布洛芬、伊洛前列素、吲哚美辛、异卡波肼、硝酸异山梨醇、异维A酸、依拉地平、伊曲康唑、凯他唑仑、酮康唑、酮洛芬、兰索拉唑、碘塞罗宁钠、利舒脲、洛哌丁胺、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、甲苯达唑、美达西泮、甲芬那酸、甲萘醌、美喹他嗪、甲氨蝶呤、米索前列醇、吗啡、氯硝柳胺、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、奥美拉唑、奥沙西泮、土霉素、泮托拉唑、奋乃静、保泰松、匹莫齐特、吲哚洛尔、丙磺舒、普罗布考、双羟萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶、维生素A、核黄素、辛伐他汀、己烯雌酚、舒林酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替马西泮、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、生育酚、甲苯磺丁脲、维A酸、氨苯蝶啶、三唑仑、甲氧苄啶以及佐匹克隆。
如上所述，本发明化合物可以是甾族分子或者激素，其中可以提及的有：
·雄激素，如睾酮及其酯(庚酸睾酮、十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮、丙酸睾酮)。
·雌激素/抗雌激素，如雌二醇及其酯(戊酸雌二醇、庚酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、十一酸雌二醇)、雌三醇、雌酮、结合雌激素、马烯雌酮、炔雌醇、芬雌酸、美雌醇、尼尔雌醇(nylestriol)、炔雌醚、氯米芬、雌激素受体α激动剂、雌激素受体α拮抗剂、雌激素受体β激动剂、雌激素受体β拮抗剂、雌激素受体下调剂(downregulators)。
·皮质类固醇激素，如可的松和糖皮质激素，例如二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、泼尼龙。
·孕激素/抗雄性激素，如环丙孕酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺酮(norethisterones)、诺孕酯、炔诺酮(norethindrone)、醋炔诺酮、炔异诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮、孕酮受体A特异性配体、孕酮受体B特异性配体、中孕酮(mesoprogestins)、抗孕酮、asoprisnil、asoprisnil ecamate。
·醛甾酮拮抗剂，如螺内酯、依普利酮、坎利酸盐、坎利酮、地西利酮、美利酸盐、丙利酸盐、环氧司坦、美螺利酮、奥孕酸盐、螺利酮、螺沙宗、prorenone。
·维生素D激素，如阿法骨化醇、骨化二醇、维生素D2、骨化三醇。
应当了解，本发明组合物可包含超过一种的活性药物物质，例如，包含两种或更多种药物物质的组合。例如，本发明组合物可包含治疗有效剂量的屈螺酮和治疗有效剂量的雌激素。
药物制剂的形成
任选地，包含分子分散体的组合物可以进一步包括一种或更多种其他活性成分和/或选自以下组中的赋形剂：崩解剂、润滑剂、助流剂、人工甜味剂、填充剂、着色剂和一种或更多种香味剂。
所述包含分子分散体的组合物可以制备成固体剂型。固体剂型包括片剂、薄膜包衣片、颗粒剂、微型药片、丸剂、胶囊剂和散剂，包括例如所述剂型的任何经修饰的释放形式，如具有延迟释放包衣、缓释包衣、肠溶包衣的剂型，速释制剂、泡腾剂型以及可咀嚼剂型。胶囊剂包括例如软明胶胶囊、硬明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊以及角叉菜(carrageenan)胶囊。
在一些具体实施方案中，所述组合物可能适合配制用于口腔或舌下给药。例如，采用包含屈螺酮在加有香味剂的(flavoured)基质中的分子分散体的锭剂(lozenge)形式；或者屈螺酮存在于惰性基质如明胶、甘油、蔗糖或阿拉伯胶中的软锭剂(pastille)形式。同样，聚合物膜中的屈螺酮固溶体不需要作进一步的处理，就可以直接放置在口腔粘膜上。液体组合物可以适用于口腔或舌下喷雾施用。
所有剂型均可以通过本领域公知的方法制备。
典型地，以分子形式分散的组合物中屈螺酮的量在约1～约50重量％范围内，优选地为约5～约50重量％；它占药物剂型如片剂、颗粒剂、微型片剂或散剂的约0.1～约5.0重量％，优选地为约1.0～约5.0重量％。也就是说，典型地，以分子形式分散的组合物占所述药物剂型的约5～100重量％，优选地为约10％～约50重量％。
赋形剂
如上所述，除所需的聚合物、溶剂、表面活性剂和结晶抑制剂外，本发明组合物还包含许多其他的赋形剂。
适当的崩解剂选自以下组中：交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、交联聚维酮、淀粉NF；波拉克林(polacrilin)钠或钾以及淀粉羟基乙酸钠。本领域技术人员应当理解，可压制片剂在30分钟内崩解是有利的，在10分钟内崩解更有利，在5分钟内崩解最有利；因此，所用的崩解剂优选地使片剂在30分钟内，更优选地在10分钟内，最优选地在5分钟内崩解。
适合的润滑剂包括：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选地使用硬脂酸镁。
适合的助流剂包括：热解法二氧化硅(pyrogenic silica)、滑石粉等。
适合的填充剂包括：木糖醇、甘露醇、可压糖(compressible sugar)、乳糖、磷酸钙以及微晶纤维素。
适合的人工甜味剂包括：糖精、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)以及阿司帕坦。
如果需要，可以将已知的香味剂和已知的FD & C着色剂加到组合物中。
制备屈螺分子分散体的方法
1.可以通过包含以下步骤的方法制备本发明组合物：
a)提供屈螺酮和一种或更多种载体；以及
b)将屈螺酮完全溶解在所述的一种或更多种载体中；以及
c)任选地，将步骤b)中所得的混合物干燥。
在上述方法中，优选地，实施步骤b)中将屈螺酮溶解的步骤的于段选自加热、超声处理、剧烈混合、搅拌和/或熔融挤出。
将步骤b)中所得混合物干燥的方法包括喷雾干燥或者其他本领域已知的方法。
应当了解，可以使用上述药物学可接受的载体和上述活性化合物来实施所述方法。
实施例1至6中描述了制备微乳前浓缩物的方法和组合物。大体而言，通过在保证完全将屈螺酮溶解在所述液体/半固体溶剂中的条件下，如在50℃下利用超声水浴，使液体或半固体溶剂或它们的混合物与屈螺酮相混合，以制备微乳前浓缩物。例如，液体或半固体溶剂的实例如上所述，尤其h)～u)项列出的溶剂。所得前浓缩物可以是每1500mg浓缩物含1mg屈螺酮～每100mg的浓缩物中含1mg屈螺酮，优选地为每1000mg含1mg屈螺酮～每150mg的浓缩物中含1mg屈螺酮，如每750mg浓缩物或每250mg浓缩物中含1mg屈螺酮。
任选地，还向液体/半固体中加入至少一种如上所述的乳化剂。
当将水加到前浓缩物中时，自发地形成可即刻服用的乳白色的微乳。典型地，所加入的水的量为每1g浓缩物2ml～100ml，如每1g浓缩物4ml～80ml，如每1g浓缩物5ml～70ml。
所得微乳在至少3天内未见任何沉降或结晶，并且离心(6000U，10分钟)也不会导致任何的沉降或结晶。
实施例7中描述了制备含有以分子形式分散的屈螺酮的液体组合物的方法和优选的组合物。含有以分子形式分散的屈螺酮的液体组合物制备如下：在25～40℃搅拌下，将一定量的屈螺酮溶解在如上所定义的在室温下为液体的溶剂中。典型地，以每2g液体中1mg～30mg、优选8mg屈螺酮的量应用。典型地，适当的溶剂的实例如上所述，特别是h)～u)项中所列的溶剂。
根据实施例1～7的组合物可以装入胶囊。基本上，优选地将根据实施例1～6的组合物装入硬胶囊，并在填充后将胶囊封闭；实施例7的组合物优选地装入软胶囊中。
实施例8表明，本发明液体和半固体组合物中溶剂和表面活性剂的选择并没有改变屈螺酮的溶出速率和渗透性；在所有进行研究的制剂中，屈螺酮均被迅速吸收。然而，出人意料地发现根据实施例2的制剂提供对屈螺酮较低程度的降解。
实施例9～13和24描述制备固溶体和优选的制剂的方法：
基本上，有两种制备固溶体的方法。在一个具体实施方案(实施例12、13和24)中，将活性化合物与干燥粉末聚合物或者聚合物的混合物以及任选的添加剂如表面活性剂如sucroester相混合。将该混合物通过利用单螺杆挤出机(single screw extruder)或双螺杆挤出机(twin screw extruder)或类似设备在10～100rpm的转速下连续挤出。任选地，可将挤出机的温度分别通过加热和冷却控制，以使加工温度控制在例如40～150℃范围内。在该加工过程中，全部混合物在最终压力和温度下液化，从而使活性化合物溶解在聚合物中。可以将所得的重固化的(resolidified)挤出物切割或打成碎片，经研磨和过筛后用于进一步加工。所得体外溶出数据可参见实施例25。
在另外的具体实施方案(实施例10和11)中，固溶体制备如下：喷雾干燥含溶解的形式的活性化合物、聚合物和任选的添加剂如表面活性剂的溶液。本领域技术人员知道，必须根据所使用的设备来调节喷雾干燥条件。将喷雾干燥产品在干燥箱中进一步干燥，或者将喷雾干燥产品贮存在使用干燥剂如五氧化磷的干燥器中进一步干燥。
如前所述，所述聚合物优选地为包含游离亲水性基团的亲水性聚合物，如侧链中含有官能团如游离的亲水性官能团，如羧基、酯基、羟基、氨基、酰胺、卤素或磺基(sulfo-)的聚合物。水溶性的亲水性聚合物的典型实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(Povidone、Kollidon)；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯醇邻苯二甲酸酯；聚乙二醇(PEG)；聚环氧乙烷；明胶；卡波姆；甲基丙烯酸共聚物；氨基甲基丙烯酸酯共聚物；纤维素；羧甲基纤维素；甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟丙基纤维素(HPC)；醋酸邻苯二甲酸纤维素；以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯；或者它们的共聚物或混合物。所述亲水性聚合物也可以是水不溶性聚合物，包括但不限于：交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠以及交联羧甲纤维素。优选地，所述聚合物选自以下组中：聚乙烯吡咯烷酮(Povidone、Kollidon)和聚乙二醇(PEG)，尤其优选聚乙烯吡咯烷酮。当使用水不溶性聚合物时，优选交联聚维酮。
实施例14～17描述了将固溶体并入口服剂型如片剂的方法。技术人员应当容易想象出，相似的制剂也可装入硬胶囊中。优选的制剂基本上包括如上所述的亲水性聚合物，以加速药物向小肠液中分配。
实施例18中描述在聚合物薄膜中制备固溶体的方法。基本上，在使用100～1000μm范围内的刮刀(knife)的膜压延机(film drawing machine)中，将活性化合物和上述聚合物以及任选的添加剂的溶液或混悬液压延成薄膜。将所得膜置于干燥箱中干燥，然后切割成既定的单元。这种组合物可以经口给药(实施例20)以及口腔和舌下给药(实施例19)。后者具有可以容易地根据每个患者的个体需要调节剂量的优点。所得体外溶出数据可参见实施例26。
实施例21～23描述了口腔和舌下给药的另一种方法，该方法提供具有低至中等粘度的、直接喷雾到吸收部位的溶液。
实施例
实施例1
微乳前浓缩物制备如下：在50℃下，将18.9g CremophorRH 40、2.1g TranscutolP和9.0g中链甘油三酯混合。然后加入40mg的屈螺酮并在50℃下利用超声水浴混合10分钟。750mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
当加入100ml的水时，自发地形成乳白色的微乳。所得微乳在至少3天内未显示出任何的沉降或结晶。离心(6000 U，10分钟)未导致任何沉降或结晶。
当加入2000ml的水时，所观察的结果一致。
实施例2
根据实施例1，使用120mg而不是40mg屈螺酮制备的制剂具有相同特性，但250mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
实施例3
微乳前浓缩物制备如下：在50℃下，将18.9g CremophorEL、2.1gTranscutolP和9.0g中链甘油三酯混合。然后加入40mg屈螺酮并在50℃下利用超声水浴混合15分钟。750mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
当加入100ml水时，自发地形成轻微不透光的微乳。所得微乳在至少3天内未显示出任何的沉降或结晶。离心(6000 U，10分钟)未导致任何沉降或结晶。
当加入2000ml的水时，所观察的结果一致。
实施例4
根据实施例3，使用120mg而不是40mg屈螺酮制备的制剂具有相同特性，但250mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
实施例5
微乳前浓缩物制备如下：在50℃下，将18.9g CremophorEL、2.1gTranscutolP和9.0g的蓖麻油混合。然后加入40mg屈螺酮并在50℃下利用超声水浴混合5分钟。750mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
当加入100ml水时，自发地形成乳白色的微乳。所得微乳在至少3天内未显示出任何的沉降或结晶。离心(6000 U，10分钟)未导致任何沉降或结晶。
当加入2000ml的水时，所观察的结果一致。
实施例6
根据实施例15，使用120mg而不是40mg屈螺酮制备的制剂具有相同特性，但250mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
实施例7
在25～40℃搅拌下，将在1mg～30mg范围内、优选8mg的量的屈螺酮溶解在1,992g以下液体之一中，以制备包含以分子形式分散的屈螺酮的液体组合物：
h)中链甘油三酯
i)蓖麻油
j)甘油单辛酸酯(例如Imwitor308)
k)聚氧乙烯-35-甘油-三蓖麻油酸酯(例如CremophorEL)
I)聚氧乙烯-40-甘油-羟基硬脂酸酯(CremophorRH 40)
m)聚乙二醇400
n)transcutol P
o)柠檬酸三乙酯
p)7％甘油和93％聚乙二醇400的混合物
q)50％甘油单辛酸酯(例如Imwitor308)和50％聚乙二醇400的混合物
r)50％蓖麻油和50％柠檬酸三丁酯的混合物
s)50％蓖麻油和50％聚乙二醇400的混合物
t)75％辛酸/癸酸甘油酯(例如Imwitor742)和25％聚乙二醇400的混合物
u)75％辛酸/癸酸甘油酯(例如Imwitor742)、15％聚乙二醇400和10％乙醇的混合物
如果使用8mg屈螺酮进行制备，那么250mg所得微乳前浓缩物中含有1mg的屈螺酮。
所有的这些组合物以及它们的混合物均可以装入胶囊，例如装入软胶囊中。
实施例8
结合体外溶出和体外渗透试验对根据实施例2、4、6和7的含有以分子形式分散的屈螺酮的组合物进行研究。将250mg各种组合物分散在250mL等渗缓冲盐溶液中。在Caco-2渗透试验中测定1mL所得液体，持续120分钟。Caco-2试验的原理详细记载于文献如Haltner E，Schmitz S，Gindorf C.In vitro Permeabilittsuntersuchungen als Ersatz für Tier-undHumanstudien-welche Voraussetzungen müssen erfüllt sein？ALTEX18(2001)：81-87和Le Ferrec E，Chesne C，Artursson P，Brayden D，Fabre G，Gires P，Guillou F，Rousset M，Rubas W.In vitro models of the intestinalbarrier：The report and recommendations of ECVAM workshop 46.ATLAAlternatives to Laboratory Animals.29(2001)：649-668中。主要测定了化合物穿过人结肠癌细胞单层的渗透。此外，还研究了屈螺酮转化为其非活性异构体的消化道代谢以及化学稳定性。体外溶出测定如下：使用37℃的900mL水作为溶出介质，使用USP XXVIII浆法装置2作为溶出测试装置，在50rpm下操作。
在所有受试组合物中，屈螺酮透过人结肠细胞的表观渗透性在200～350nm/s之间，表明屈螺酮具有高的渗透性且无显著性差异。然而，在屈螺酮通过异构化降解的程度方面检测到差异。在开始(制备所述组合物后)——在溶出后，开始渗透试验之前——以及在最后，渗透试验的末期，即与结肠细胞接触120分钟后，测定屈螺酮的降解(即转化为无活性的异构体)：