合成γ-氨基酸的新方法 技术领域
本发明属于有机化合物的制备领域，尤其是涉及一种β取代的γ-氨基酸的新合成方法。这种γ-氨基酸的结构通式(盐酸形式)为：
其中，R为环己基，取代环己基，苯基，取代苯基，烷基(碳原子数小于8)。
背景技术
许多γ-氨基酸都可以用来治疗一些大脑疾病(比如，癫痫，疲痨)，运动功能减退，颅咽管瘤，抑郁症，焦虑症，失眠等。比如，β-环己基-γ-氨基酸(咖巴喷丁，Gabapentin)是抗癫痫、抗惊厥药---Neurontin(由Warner Lamber公司开发上市)的活性成份；β-对氯苯基-γ-氨基酸(巴克咯吩，Baclofen)被用作镇痉药。
合成γ-氨基酸的方法因β位地取代基不同而不同，比如，合成β-对氯苯基-γ-氨基酸(巴克咯吩)的常用方法有以下五种：硝基甲烷对α，β不饱和酮的迈克尔(Michael)加成反应(Corey，E.J.；Fu-Yao，Z.Organic Letters 2000，26，4257)(五步总收率为65％)；Ru(II)催化的不对称氢化法(Thakur，V.V.；Njkalje，M.D.；Sudalai，A.Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，581)(五步总收率为34％)；费歇尔型卡宾法(Fisccher-type carbene)法(Licandro，E.；Maiorana，S.；Baldoli，C.；Perdicchia，D.Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，975)(四步总收率为63.8％)；分子内C-H键的插入形成内酯法(Doyle，M.P.，Wenhao，H.，Chirality，2002，14，169-172)(六步总收率为39.5％)；分子内C-H键的插入形成内酰胺法(Anada，M.，Hashimoto，S.，Tetrahedron Lett.1998，39，79-82)(九步总收率为31.7％)。而合成咖巴喷丁(Gabapentin)的常用方法有三种：硝基甲烷对α，β不饱和酯的迈克尔(Michael)加成反应(WO 99/14184)(四步总收率为25.4％)；Steiner法(US5,068,413)(四步总收率为23.3％)；异氰酸酯法(US 4,024,175)。
分子内C-H键的插入反应可以用来合成许多天然产物，比如，木质素类化合物。因这种方法的技术路线简单，易于大规模制备，因而在天然产物的合成研究中，越来越受到化学家们的青睐。近期的研究表明，重氮乙酰胺分子内C-H键的插入反应是合成β-或γ-内酰胺的有效方法。Doyle采用该方法合成了许多β和γ-内酰胺(Doyle，M.P.，Oon，S.M.，Van der Heide，F.R.，Brown，C.B.，Biorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2409-14；Doyle，M.P.，Protopopova，M.N.，Winchester，W.R.，Daniel，K.L.，Tetrahedron Lett.1992，33，7819-22；Doyle，M.P.，Kal inin，A.V.，Synlett.1995，1075-76)。Hashimoto也以α-甲氧基羰基-α-重氮乙酰胺分子内C-H键的插入反应为关键步骤合成了Baclofen(Anada，M.，Hashimoto，S.，Tetrahedron Lett.1998，39，79-82)。在Hashimoto方法中，对硝基苯基为酰胺氮的保护基，该保护基在反应后期必须用强氧化剂-硝酸铈氨(Cerium(IV)ammonium nitrate)除去。
α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应的基本原理是：α-重氮乙酰胺先与Rh(II)催化剂形成Rh卡宾，进而发生分子内的C-H键插入反应生成β-或γ-内酰胺(具体的主产物是β-内酰胺还是γ-内酰胺由α-重氮乙酰胺化合物本身的结构决定)。在该类反应中，α位的取代基，酰胺氮的保护基以及催化剂都是影响区域选择性的主要因素。因此，该类反应的副反应除了生成β-内酰胺的竞争反应外，还有与分子中酰胺氮保护基发生的C-H键的插入反应。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明以叔丁基为酰胺氮保护基，通过α位没有取代基的α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应来合成β取代的γ-丁内酰胺，进而在酸的作用下，开环，同时脱去叔丁基，生成β取代的γ-氨基酸的盐酸盐。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：β取代的γ-氨基酸的合成方法，包括如下步骤
a.通过还原氨化反应或胺的烷基化反应制得N-叔丁基烷基胺；
b.N-叔丁基烷基胺经过酰胺化后，再经过重氮转移和水解制得N-叔丁基烷基胺的α-重氮乙酰胺；
c.N-叔丁基烷基胺的α-重氮乙酰胺在催化剂作用下，发生分子内C-H键插入反应，生成β取代的γ-丁内酰胺；
d.β取代的γ-丁内酰胺在酸的作用下，开环，同时脱去叔丁基保护基，生成β取代的γ-氨基酸的盐酸盐。
本发明的有益效果是：如果α-重氮乙酰胺的酰胺氮的保护基是苄基，在分子内C-H键插入反应中，生成β取代的γ-内酰胺的收率佷低(小于45％)，主要产品是与苄基发生反应生成的芳烃环加成产物。但是，当以叔丁基为酰胺氮保护基(在随后水解生成β取代的γ-氨基酸时被同时去掉)时，在α位没有取代基的α-重氮乙酰胺分子内C-H键插入反应中，与酰胺氮的保护基发生的副反应完全被抑制，生成β-内酰胺竞争产物的量也佷少(甚至没有，这主要决定于α-重氮乙酰胺分子本身的结构)，因此β取代的γ-丁内酰胺成为主要产物。在β取代的γ-氨基酸合成方法中，通过α位没有取代基的α-重氮乙酰胺化合物的分子内C-H键插入反应来合成β取代的γ-氨基酸的方法还未见报道。
附图说明
本发明的合成路线如附图所示。
具体实施方式
如说明书附图所示，在步骤a中发生还原氨化反应的底物是环己基乙醛，取代环己基乙醛，苯基乙醛，取代苯基乙醛或取代烷基乙醛(取代烷基的碳原子数为1～7)。
在步骤a中反应原料为醛和叔丁基胺，其摩尔比为：1/1～1.05，溶剂为乙醇或甲醇，催化剂为5％Pd/C，氢气压力为1atm，适宜温度为25℃～60℃，反应时间为8～12个小时，反应最佳温度为40℃；或是以卤代烷和叔丁基胺为原料，其摩尔比为：1/1～1.05，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜为溶剂，以碳酸钾或碳酸钠为碱，碱与卤代烷的用量-样，适宜温度为25℃～60℃，反应时间为10-24个小时(所用试剂和药品均为分析纯)。
在步骤b中酰胺化使用的试剂是双烯酮(diketene)，反应时间为8～12小时；重氮转移使用的试剂是对乙酰胺基苯磺酸叠氮(p-ABSA)，碱为1，8-二氮二环[5，4，0]-十一烷-7-烯(DBU)或三乙胺，反应时间为8～12小时；水解时使用的碱是氢氧化锂或氢氧化钠，反应时间为8～12小时，N-叔丁基烷基胺与本步骤中其他试剂药品的摩尔比均为：1/1～1.05(所用试剂和药品均为分析纯)。
在步骤c中，催化剂为二价铑催化剂，如醋酸铑(Rh2(OAC)4)或Rh2(cap)4(cap为己内酰胺)，底物与二价铑催化剂的摩尔比为：1/0.01～0.001，适宜溶剂为CH2Cl2，反应时间在两小时以上。
在步骤d中，使用的酸为36％的盐酸，γ-丁内酰胺与盐酸的摩尔比为1/20～65，最佳摩尔比为1/50，反应温度为50℃～150℃，最佳温度为100℃，反应时间是6～15小时。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
(一)R为环己基(Gabapentin)
实施例一：
将5毫升(40.45mmol)环己基甲醛，140毫升乙醇，6.8毫升(58.47mmol)叔丁基胺加入一个250毫升烧瓶中，搅拌，加入1.4克5％Pd/C，换气后，通入氢气(1atm)，50℃反应12个小时。反应毕，过滤除去固体残渣，浓缩，真空干燥，得到无色的N-叔丁基环己基甲胺6.06克，收率为88.4％。
实施例二：
在一个100毫升的两口瓶中，氩气保护下，将2毫升(25.95mmol)双烯酮(diketene)溶于30毫升THF中，冰-水浴冷却，滴加30毫升N-叔丁基环己基甲胺的THF溶液(含N-叔丁基环己基甲胺4.3克，25.39mmol)。加完后，在冰-水浴中反应30分钟，升温至室温，继续反应8小时。反应毕，加入7克(28.26mmol)对乙酰胺基苯磺酸叠氮(P-ABSA)，滴加4.4毫升(28.60mmol)1，8-二氮二环[5，4，0]-十一烷-7-烯(DBU)，室温反应12小时。反应毕，将反应液转入另一个反应瓶中，加入50毫升氢氧化锂的水溶液(含氢氧化锂95.33mmol)，室温搅拌反应8小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提水相两次(2×60毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶(H化学纯)柱层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，真空干燥，得到黄色固体(N-叔丁基N-环己基甲基重氮乙酰胺)4.63克，三步总收率为76.8％。
实施例三：
将13.3毫克(0.03mmol)醋酸铑(Rh2(OAC)4)加入一个50毫升两口瓶中，氩气保护下，加入20毫升无水二氯甲烷，回流，滴加10毫升(含N-叔丁基-N-环己基甲基重氮乙酰胺：0.579克，2.4mmol)N-叔丁基-N-环己基重氮乙酰胺的二氯甲烷溶液，加完后(约需时3个小时)，继续反应半个小时，浓缩，硅胶(H化学纯)柱层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色液体(N-叔丁基-β-环己基γ-丁内酰胺)0.487克，收率为95.4％。
实施例四：
将0.103克(0.492mmol)N-叔丁基-β-环己基γ-丁内酰胺加入一个30毫升反应瓶中，再加入3毫升浓盐酸和2毫升蒸馏水，加热回流反应12小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提两次(2×25毫升)后，水相浓缩至干，得到白色固体(Gabapentin的盐酸盐)，真空干燥，得到产品0.078克，收率为76.3％。Gabapentin盐酸盐的相关谱图数据：
FT-IR(KCl，cm-1)：3387.9，3047.8，2930.3，2860.6，2669.6，2584.7，2517.8，1714.2，1623.5，1580.2，1520.9，1459.2，1303.5，1286.4，1207.4，1120.8，1002.0，890.8，685.0
1HNMR(300MHz，D2O)：δ3.002(s，2H)，2.439(s，2H)，1.307-1.401(comp，10H)
13CNMR(300MHz，D2O)：δ21.435，25.853，33.643，35.539，40.686，47.486，176.954
(二)R为对氯苯基(Baclofen)
实施例五：
将2.95克(13.5mmol)对氯苯乙基溴，2.04克(14.7mmol)碳酸钾和10mlN，N-二甲基甲酰胺加入一个50毫升反应瓶中，搅拌，再加入3毫升(25.7mmol)叔丁基胺，30℃-60℃反应24小时.反应结束后，加入40毫升水和50毫升乙酸乙酯，搅拌，分出有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤5次(5×30毫升)后，转入一个150毫升烧瓶中，加入30毫升水，搅拌，用6M的盐酸调节PH值在3-4之间，乙酸乙酯抽提两次(2×25毫升)，分出水相(有机相弃去).用40％的NaOH水溶液中和水相至PH在8-9之间，再用乙酸乙酯抽提两次(2×30)毫升，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色液体(N-叔丁基对氯苯乙胺)2.06克，收率为47％。
实施例六：
在一个50毫升的两口瓶中，在氩气保护下，将0.22毫升(2.85mmol)diketene溶于10毫升THF中，冰-水浴冷却，滴加10毫升N-叔丁基对氯苯乙胺的四氢呋喃(THF)溶液(含N-叔丁基对氯苯乙胺0.502克，2.37mmol)。加完后，在冰-水浴中反应30分钟，升温至室温，继续反应8小时。反应毕，加入0.715克(2.88mmol)P-ABSA，滴加0.5毫升(3.25mmol)DBU，室温反应12小时。反应毕，将反应液转入另一个反应瓶中，加入20毫升氢氧化锂的水溶液(含氢氧化锂，4.76mmol)，20毫升THF，室温搅拌反应8小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提水相两次(2×30毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶(H化学纯)拄层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，真空干燥，得到淡黄色固体(N-叔丁基-N-对氯苯乙基重氮乙酰胺)0.521克，三步总收率为78.5％。
实施例七：
将7.3毫克(0.011mmol)Rh2(cap)4(cap为己内酰胺)加入一个30毫升两口瓶中，氩气保护下，加入10毫升无水CH2Cl2，回流，滴加10毫升(含N-叔丁基-N-对氯苯乙基重氮乙酰胺：311毫克，1.11mmol)N-叔丁基-N-对氯苯乙基重氮乙酰胺的CH2Cl2溶液，加完后(约需时3个小时)，继续反应半个小时，浓缩，硅胶(H化学纯)柱层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色液体(N-叔丁基-β-对氯苯乙基γ-丁内酰胺)214毫克，收率为76.5％。
实施例八：
将214毫克(0.85mmol)γ-丁内酰胺加入一个30毫升反应瓶中，再加入4.5毫升浓盐酸和1.5毫升蒸馏水，加热回流反应12小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提两次(2×25毫升)后，水相浓缩至干，得到白色固体(Baclofen的盐酸盐)，真空干燥，得到产品203毫克，收率为95％。
Baclofen盐酸盐的相关谱图数据：
FT-IR(KCl，cm-1)：3409.5，2908.9，2584.0，2545.7，2489.3，1718.9，1584.9，1497.1，1410.4，1249.2，1197.3，1148.2，837.3，818.1，705.3
1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.4582-7.4303(d，2H)，7.3564-7.3278(d，2H)，3.4882-3.2515(comp，3H)，2.9014-2.7007(comp，2H)
13CNMR(300MHz，D2O)：δ177.753，139.723，135.973，132.109，131.923，46.302，41.999，40.80
(三)R为甲基
实施例九：
将5毫升(68.8mmol)正丙醛，140毫升甲醇，7.4毫升(70.0mmol)叔丁基胺加入一个250毫升烧瓶中，搅拌，加入1.4克5％Pd/C，换气后，通入氢气(1atm)，50℃反应12个小时。反应毕，过滤除去固体残渣，用2N盐酸调节PH为3，减压浓缩，得到白色固体，将该白色固体溶于50毫升蒸馏水中，用30％的氢氧化钠水溶液中和至PH为9，100毫升乙醚抽提两次(2×50毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，常压浓缩，得淡黄色的N-叔丁基丙胺6.5克，收率为82.0％。
实施例十：
在一个100毫升的两口瓶中，在氩气保护下，将2毫升(25.95mmol)双烯酮(diketene)溶于30毫升THF中，冰-水浴冷却，滴加30毫升N-叔丁基环己基甲胺的THF溶液(含N-叔丁基丙胺2.9克，25.18mmol)。加完后，在冰-水浴中反应30分钟，升温至室温，继续反应8小时。反应毕，加入6.4克(25.89mmol)对乙酰胺基苯磺酸叠氮(P-ABSA)，滴加3.7毫升(26.54mmol)三乙胺，室温反应12小时。反应毕，将反应液转入另一个反应瓶中，加入50毫升氢氧化锂的水溶液(含氢氧化锂95.33mmol)，室温搅拌反应8小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提水相两次(2×60毫升)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶(H化学纯)拄层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色液体(N-叔丁基-N-甲基重氮乙酰胺)3.4克，三步总收率为73.7％。
实施例十一：
将13.9毫克(0.031mmol)醋酸铑(Rh2(OAC)4)加入一个50毫升两口瓶中，在氩气保护下，加入20毫升无水二氯甲烷，回流，滴加10毫升(N-叔丁基-N-甲基重氮乙酰胺：0.579克，3.15mmol)N-叔丁基-N-甲基重氮乙酰胺的二氯甲烷溶液，加完后(约需时3个小时)，继续反应半个小时，浓缩，硅胶(H化学纯)拄层析分离(洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色液体(N-叔丁基-β-甲基γ-丁内酰胺)0.314克，收率为86.6％。
实施例十二：
将0.103克(0.663mmol)N-叔丁基-β-甲基γ-丁内酰胺加入一个30毫升反应瓶中，再加入3毫升浓盐酸和2毫升蒸馏水，加热回流反应12小时。反应毕，用乙酸乙酯抽提两次(2×25毫升)后，水相浓缩至干，得到白色固体，真空干燥，得到产品0.078克，收率为76.6％。