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1、10申请公布号CN104262179A43申请公布日20150107CN104262179A21申请号201410459430X22申请日20140910C07C217/74200601C07C213/0220060171申请人王晓伟地址266000山东省青岛市市北区山东路138号72发明人王晓伟54发明名称一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法57摘要本发明涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，主要包括以下反应步骤在惰性气体的保护下，将4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4，滴加完毕后，缓慢升温至3050，反应。
2、23小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104262179ACN104262179A1/1页21一种伊伐布雷定的关键中间体1S4,5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其包括以下反应步骤在惰性气体的保护下，将4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4，滴加完毕后，缓慢升温至3050，反应23小时，TCL监测反应完全；真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱。
3、液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。2根据权利要求1所述的1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于所述NABH4与4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为131。3根据权利要求1或2所述的1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于所述PDCL2与NABH4的摩尔比为1100200。4根据权利要求13任一项所述的1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。5根据权利要求14任一项所述的1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷制备方法，其特征在于PDCL2/NABH4滴加完毕后，缓慢升温至40。
4、。权利要求书CN104262179A1/3页3一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法技术领域0001本发明涉及一种伊伐布雷定的关键中间体制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种硼氢化钠及其助剂还原S4，5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法。背景技术0002伊伐布雷定IVABRADINE是由瑞士瑟维尔公司又称施维雅公司研发的用于治疗禁用或不耐受受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛的药物。其化学名为33N4,5二甲氧基苯并环丁烷基1S甲基N甲基氨基丙基7,8二甲氧基2,3,4,5四氢1H3苯并氮杂2酮盐酸盐。0003伊伐布雷定是超极化激活的环核苷酸门控离子通道IF选择性阻滞剂，属于HCNHYP。
5、ERPOLARIZATIONACTIVATEDCYCLICNUCLEOTIDEGATED离子通道家族。IF电流是一种心脏起搏电流，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，在心律的形成和自动调控方面起重要作用。因而特异性阻断这一通道可减慢心律，从而降低发生心血管疾病的危险。伊伐布雷定作为特异性IF电流阻滞剂，其选择性它只与IF通道而不与其它通道相互作用和特异性它电流依赖而不是电压依赖均使它安全有效地应用于需要独立地减慢心律的种种病理情况，故而在冠心病的治疗中颇有前景，为冠心病的药物治疗提供了一个全新的视角。此方法存在明显的缺陷制备过程中使用毒性较大的氯甲酸乙酯试剂，并且需要两步还原，其中的氰基还原比。
6、较困难，要用硼烷等毒性大、难以操作的试剂，反应难以控制，后处理复杂，难以实现工业化。0004中国专利CN102249937A公开了一种还原S4，5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，具体水工艺如下。00050006该方法所采用的还原剂为四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或三氟醋酸硼氢化钠，优选为四氢锂铝和三氟醋酸硼氢化钠。但该方法反应条件苛刻，不适合大规模生产。0007中国专利CN101671265A也报道了一种还原S4，5二甲氧基1甲胺甲酰基说明书CN104262179A2/3页4苯并环丁烷的方法，其具体方法是采用硼氢化钠/碘，将S4，5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷还原成胺。但该。
7、方法收率低。发明内容0008本发明所要解决的技术问题是提供一种PDCL2/NABH4还原S4，5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷的方法，本方法相对于四氢锂铝、硼烷、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、三氟醋酸硼氢化钠或硼氢化钠/碘法，转化率高，反应条件温和，适合规模化和连续化生产。0009本发明的所述方法主要包括以下反应步骤在惰性气体的保护下，将4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷溶于无水四氢呋喃中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4，滴加完毕后，缓慢升温至3050，反应23小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃，经碱液洗涤，萃取，干燥，得到淡黄色油状物。0010在本发明的所述。
8、方法中，所述NABH4与4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷的摩尔比为131。0011在本发明的所述方法中，所述PDCL2与NABH4的摩尔比为1100200。0012在本发明的所述方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃。0013在本发明的所述方法中，优选PDCL2/NABH4滴加完毕后，缓慢升温至40。0014在本发明的所述方法中，所述反应时间为23小时，优选3小时。0015在本发明的所述方法中，所述干燥用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。0016在本发明的所述方法中，所述惰性气体为氮气。0017在本发明的所述方法中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾。具体实施方式0018下面通过具体的实施例对本。
9、发明进行详细说明，但这些例举性实施方式仅仅用于例举之用，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。0019实施例10020氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入01MOL的4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4其中NABH4为02MOL，PDCL2为1MMOL，滴加完毕后，缓慢升温至50，反应2小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状物1S4，5二甲氧基1。
10、甲胺基甲基苯并环丁烷，收率为902，纯度为98以上。0021实施例20022氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入01MOL的4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4其中NABH4为03MOL，PDCL2为2MMOL，滴加完毕后，缓慢升温至30，反应3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸钠干说明书CN104262179A3/3页5燥，得到淡黄色油状物1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并。
11、环丁烷，收率为958，纯度为98以上。0023实施例30024氮气保护下，在500毫升的四口圆底烧瓶中，加入150毫升经预先处理的无水四氢呋喃，搅拌下加入01MOL的4,5二甲氧基1甲胺甲酰基苯并环丁烷。在冰水浴下，搅拌下慢慢加入PDCL2/NABH4其中NABH4为01MOL，PDCL2为1MMOL，滴加完毕后，缓慢升温至40，反应3小时，TCL监测反应完全。真空蒸出反应溶剂四氢呋喃。用200毫升饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，100毫升二氯乙烷萃取，饱和的氯化钠洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，得到淡黄色油状物1S4，5二甲氧基1甲胺基甲基苯并环丁烷，收率为927，纯度为98以上。0025应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。说明书CN104262179A。