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1、10申请公布号CN104262201A43申请公布日20150107CN104262201A21申请号201410453116022申请日20140909C07C271/22200601C07C269/06200601C07C229/08200601C07C227/3420060171申请人江西科技师范大学地址330013江西省南昌市昌北经济技术开发区枫林大道605号72发明人王晓季王李平刘帅黄双平覃双林王高鹏陈世鹏孙猛冷晓74专利代理机构北京科亿知识产权代理事务所普通合伙11350代理人汤东凤54发明名称一种手性光学纯（S）3氨基戊酸的合成方法57摘要本发明公开了一种手性光学纯S3氨基戊酸V。
2、I的合成方法，以天然化合物氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物I分子中的氨基进行保护制得N叔丁氧羰基2氨基丁酸II；化合物II经酰氯化反应得到为N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III；将化合物III溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物IV；将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOLFF重排反应得化合物V；在碱性条件下将化合物V的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的S3氨基戊酸VI。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104262201。
3、ACN104262201A1/1页21一种手性光学纯S3氨基戊酸VI的合成方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施步骤1、以天然化合物氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物I分子中的氨基进行保护制得N叔丁氧羰基2氨基丁酸II；步骤2、化合物II经酰氯化反应得到为N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III；步骤3、将化合物III溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物S3N叔丁氧羰基氨基1重氮2戊酮IV；步骤4、将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOLFF重排反应得化合物S3N叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯V；步骤5、在碱性条件下将化合物V的。
4、甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的手性光学纯S3氨基戊酸VI。2根据权利要求1所述的手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述化合物III的合成具体按照以下步骤实施将化合物IIN叔丁氧羰基2氨基丁酸在搅拌条件下溶于0的草酰氯中，在6367的条件下加热至回流，在回流条件下反应0515小时，冷却至2025，减压蒸除溶剂得化合物N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III。3根据权利要求2所述的手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物II和草酰氯的摩尔体积比MMOL/ML为910110；压力范围为008MPA01MPA。4根据权利要求1所述的手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法，其特。
5、征在于，所述化合物IV的合成是将N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至2025，在此条件下反应57H，然后加入5的亚硫酸钠溶液，搅拌3060MIN，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体IV。5根据权利要求1所述的手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法，其特征在于，所述步骤3中化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为1315；所述化合物III与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为115150，压力范围为008MPA0。
6、1MPA；乙腈与四氢呋喃的体积比为11。权利要求书CN104262201A1/5页3一种手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法技术领域0001本发明属于医药领域技术领域，具体涉及一种手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法。背景技术0002BETA氨基酸是一类有重要用途的化合物。许多有显著生理活性的化合物包含BETA氨基酸的结构单元,如著名的抗癌药紫杉醇的13位侧链即为1个BETA氨基酸片断。药物构效关系研究表明该BETA氨基酸片断是其良好生物活性所必需的。许多BETA氨基酸本身也具有重要的生物活性，如S2苯基3氨基丙酸乙酯具有兴奋中枢神经的活性。BETA氨基酸也常被引入到多肽类药物中用以增强其体内稳定性,。
7、提高其抗酶解的能力。然而，与ALPHA氨基酸相比，BETA氨基酸在自然界存在较少,因此人工合成BETA氨基酸就成为人们关注的热点。合成光学纯BETA氨基酸的一般方法有1天然手性化合物的衍生化，即以光学纯的ALPHA氨基酸为起始原料，经过ARNDTEISTERT反应可得增加1个碳原子的同系BETA氨基酸；2应用手性辅基控制的不对称合成；3应用手性催化剂进行的不对称催化；4酶促拆分。0003目前文献报道的合成该中间体的方法主要有王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽OBYANAMIDE的全合成的博士论文；李英霞等人于2006年发表在TETRAHEDRON6242,P99669972上的题为TOTA。
8、LSYNTHESISANDREASSIGNMENTOFSTEREOCHEMISTRYOFOBYANAMIDE的学术论文；王晓季等人于2007年发表在有机化学，2007，27，P10071012上题为天然环酯肽OBYANAMIDE的全合成的研究论文等。这些方法的共同点是在构建重氮酮化合物IV时，使用剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体作为反应原料，对反应设备和实验操作要求极为苛刻，具有极大的安全隐患，难以实现工业化生产。发明内容0004本发明的目的是提供一种手性光学纯S3氨基戊酸的合成方法，本方法能够消除安全隐患，降低设备投入成本，简化操作工艺，避免价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，降低原料投入成。
9、本，同时丰富有机合成方法学。0005本发明所采用的技术方案是，一种手性光学纯S3氨基戊酸VI的合成方法，具体按照以下步骤实施0006步骤1、以天然化合物氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物I分子中的氨基进行保护制得N叔丁氧羰基2氨基丁酸II；0007步骤2、化合物II经酰氯化反应得到为N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III；0008步骤3、将化合物III溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物S3N叔丁氧羰基氨基1重氮2戊酮IV；说明书CN104262201A2/5页40009步骤4、将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOL。
10、FF重排反应得化合物S3N叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯V；0010步骤5、在碱性条件下将化合物V的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的手性光学纯S3氨基戊酸VI。0011本发明的特点还在于，0012化合物III的合成具体按照以下步骤实施将化合物IIN叔丁氧羰基2氨基丁酸在搅拌条件下溶于0的草酰氯中，在6367的条件下加热至回流，在回流条件下反应0515小时，冷却至2025，减压蒸除溶剂得化合物N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III。0013化合物II和草酰氯的摩尔体积比MMOL/ML为910110；压力范围为008MPA01MPA。0014化合物IV的合成是将N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III以乙腈和四氢呋喃的混。
11、合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体系自然升温至2025，在此条件下反应57H，然后加入5的亚硫酸钠溶液，搅拌3060MIN，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体IV。0015步骤3中化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为1315；所述化合物III与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为115150，压力范围为008MPA01MPA；乙腈与四氢呋喃的体积比为11。0016本发明的有益效果是本方案通过将化合物IIN叔丁氧羰基2氨基丁酸溶于草酰氯中，加热至回流的方法，顺利。
12、完成了对化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯的合成。避免了现有技术方法所使用的价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，有效降低了原料成本。0017本方案在制备化合物III时，首先将化合物II溶解于乙腈和四氢呋喃体积比为11的混合溶液中，在0时缓慢滴加三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液，然后在2025条件下反应57小时，经萃取、干燥、浓缩、分离，制得化合物III。完全避免了文献方法中所用到的剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体。消除了文献方法的安全隐患，大大降低了对反应设备和实验操作的苛刻要求。为工业化生产铺平了道路。0018另外，依据本发明所述合成设计路线，在各步反应过程中均未涉及反应底物的手性中心，因此目。
13、标化合物的手性中心的构型能够很好的保持，可顺利获得光学纯目标产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用，既有效地控制了反应产物的构型，又大大降低了原料成本。具体实施方式0019下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。0020本发明提供一种手性光学纯S3氨基戊酸VI的合成方法，具体按照以下步骤实施0021步骤1、以天然化合物氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料，在有机溶剂中以二碳酸二叔丁酯对化合物I分子中的氨基进行保护制得N叔丁氧羰基2氨基丁酸说明书CN104262201A3/5页5II；0022步骤2、化合物II经酰氯化反应得到为N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III；将化合。
14、物IIN叔丁氧羰基2氨基丁酸在搅拌条件下溶于0的草酰氯中，在6367的条件下加热至回流，在回流条件下反应0515小时，冷却至2025，减压蒸除溶剂得化合物N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III。化合物II和草酰氯的摩尔体积比MMOL/ML为910110；压力范围为008MPA01MPA。0023步骤3、将化合物III溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮的化合物S3N叔丁氧羰基氨基1重氮2戊酮IV；具体按照以下步骤实施将N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III以乙腈和四氢呋喃的混合液为溶剂，以三甲基硅重氮甲烷为重氮化试剂，在0下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完毕后，使反应体。
15、系自然升温至2025，在此条件下反应57H，然后加入5的亚硫酸钠溶液，搅拌3060MIN，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离得亮黄色固体IV，其中，化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为1315；所述化合物III与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为115150，压力范围为008MPA01MPA；乙腈与四氢呋喃的体积比为11。0024步骤4、将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOLFF重排反应得化合物S3N叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯V；0025步骤5、在碱性条件下将化合物V的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保护的手性光学纯S3氨基戊酸VI。。
16、0026实施例10027本发明提供一种手性光学纯S3氨基戊酸VI的合成方法，其合成路线如下00280029具体按照以下步骤实施0030步骤1、化合物II的合成，具体按照以下步骤实施0031在50ML两口瓶中依次加入40ML叔丁醇、18ML水、18ML1MOL/L的氢氧化钠溶液、05G485MMOLL2氨基丁酸I，冷却至0，在此温度下一次性加入177G809MMOLBOC2O,0搅拌反应10MIN后，缓慢升至室温并在室温下反应5H停止搅拌，减压蒸出叔丁醇后，加入50ML乙酸乙酯，在0条件下以5的硫酸氢钾调PH23，乙酸乙酯萃取20ML3,合并有机相，依次用水50ML2，饱和NACL50ML洗说明。
17、书CN104262201A4/5页6涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色粘稠油状物II098G，收率995。1HNMRCDCL3，0924T,J72HZ,3H，1400S,9H，1702DD,J114HZ,J268HZ,2H，1847S,BR,1H，4248D,J64HZ,1H，11026S,BR,1H；13CNMRCDCL3，9403，25535，28170，64385，81532，155578，176806。0032步骤2、化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯的合成0033在氮气保护下，向三口烧瓶中加入100ML草酰氯并冷却至0，在搅拌条件下将化合物II183G，900MMOL溶于草酰氯中，然后。
18、缓慢加热至回流6367，在回流条件下反应1小时，然后冷却至25，减压蒸除过量的草酰氯后，得化合物N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III。0034步骤3、化合物S3N叔丁氧羰基氨基1重氮2戊酮IV重氮酮化合物的合成0035氮气保护下，将经步骤2制得的N叔丁氧羰基2氨基丁酰氯III溶于10ML乙腈/四氢呋喃V乙腈V四氢呋喃11的混合溶液，其中，化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为14，降温至0，在此条件下向反应体系中缓慢滴加900ML浓度为2MOL/L的三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液1800MMOL，滴加完毕后，使反应体系自然升温至25，在此条件下反应6H。然后加入5的亚硫酸钠溶。
19、液，搅拌3060MIN，分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，经柱色谱分离乙酸乙酯/正己烷11得亮黄色固体IV176G，收率858271D554C057,CH3CO2C2H5；1HNMRCDCL3,0948T,J72HZ,3H,1448S,9H,1592DD,J110HZ,J224HZ,2H,18211907M,1H,4124D,J72HZ,1H,5427S,1H；13CNMRCDCL3,968,2571,2812,7310,8316,15524,17256；HRMSFABM/E理论值C10H17N3O3M12281438,实测值2281365。0036步骤4、化合物S3N叔丁氧羰基。
20、氨基戊酸甲酯V的合成0037在氮气保护下，将化合物IV15MG，0066MMOL溶于10ML甲醇，开动搅拌，加热至回流，在此条件下使用微量进样泵向反应体系中加入40MG苯甲酸银溶于40L三乙胺形成的溶液，回流反应1H后，自然降至室温，过滤，以2ML甲醇冲洗滤饼，减压浓缩滤液，残余油状物用乙醚提取5ML3，合并有机相，依次用10NA2CO320ML3，水20ML3，饱和NACL20ML2洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱色谱分离乙酸乙酯/正己烷15得黄色油状物V151MG，收率99。30D15C120,CH3CO2C2H5；1HNMRCDCL3,0835T,J76HZ,3H,1338S,9H,14。
21、101494M,2H,2418D,J60HZ,2H,3578S,3H,3753S,1H,48984957M,1H；13CNMRCDCL3,1030,2735,2813,3865,4888,5132,7880,15527,17189；HRMSFABM/E理论值C11H21NO4M12321549,实测值2321593。0038步骤5、化合物VIS3氨基戊酸BETA氨基酸的合成0039向10ML两口瓶中依次加入15MLTHF,15ML水，冷却至0，在此条件下加入化合物V903MG，039MMOL，LIOHH2O40MG,093MMOL,0反应2H后，室温反应2H，然后加入5ML乙醚稀释反应液，以1。
22、MOL/L盐酸调PH2，二氯甲烷萃取5ML3，合并有机相，依次用水20ML3，饱和NACL溶液20ML2洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得白色固体789MG，收率931HNMRCDCL3，0920T,J72HZ，3H，说明书CN104262201A5/5页71421S，9H，15241610M,2H，2520D,J60HZ,2H，3769S,1H,5021D,J76HZ,1H,1997S,BR,1H；13CNMRCDCL3,1051,2739,2828,3866,4880,5022,8088,15559,17675；HRMSFABM/E理论值C10H19NO4M12181392,实测值21814。
23、30。0040实施例20041按照实施例1的方法，步骤2中的化合物II和草酰氯的摩尔体积比MMOL/ML为110；步骤3中化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为13；化合物III与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为12，其他方法不变。0042实施例30043按照实施例1的方法，步骤2中的化合物II和草酰氯的摩尔体积比MMOL/ML为15；步骤3中化合物III与乙腈/四氢呋喃混合溶液的摩尔体积比MMOL/ML为15；化合物III与三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩尔比为15，其他方法不变。0044本发明以天然氨基酸L2氨基丁酸I为起始原料，首先在有机溶剂中以二碳酸二叔。
24、丁酯对I分子中的氨基进行保护制得化合物IIN叔丁氧羰基2氨基丁酸，然后化合物II经酰氯化反应得到化合物IIIN叔丁氧羰基2氨基丁酰氯，接着将化合物III溶于有机溶剂中，使其与三甲基硅重氮甲烷反应，制得增加一个碳原子的重氮酮化合物IV，然后采用王晓季于2004年公开的题为天然环酯肽OBYANAMIDE的全合成的博士论文中所述方法，将化合物IV在苯甲酸银的存在下于甲醇中进行WOLFF重排反应得化合物V，最后，在碱性条件下将化合物V的甲酯水解，得叔丁氧羰基保护的S3氨基戊酸BETA氨基酸。该合成路线的特点在于避免了剧毒、易爆、强致癌化合物重氮甲烷气体的使用，大大提高了反应的安全性，反应条件温和；合成步骤较少，总收率高；在制备化合物III时，避免了价格昂贵的氯甲酸异丁基酯的使用，有效降低了生产成本；另外，在各步反应过程中均未涉及手性中心，手性中心的构型能够很好的保持，可获得光学纯产物。避免了文献报道方法所使用的价格极为昂贵的手性试剂或手性催化剂的使用。说明书CN104262201A。