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1、10申请公布号CN104262156A43申请公布日20150107CN104262156A21申请号201410454887122申请日20140906C07C69/732200601C07C67/0820060171申请人中国农业科学院油料作物研究所地址430062湖北省武汉市武昌区徐东二路2号72发明人黄凤洪郑明明黄清向霞邓乾春李文林时杰万楚筠54发明名称一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法57摘要本发明涉及一种咖啡酸苯乙酯的制备方法。其特征在于它包括如下步骤1反应原料的投放将咖啡酸、苯乙醇、反应溶剂、分子筛加入反应釜中，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后。
2、的预混物；其中，咖啡酸与苯乙醇摩尔比为11120，咖啡酸与反应溶剂的质量比为11120，分子筛的加入量为5080G/L；2微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂100200PPM，控温在120140，微波辅助常压下搅拌反应520MIN，停止微波加热，自然冷却至40；3产物的后处理，即得到咖啡酸苯乙酯。本方法具有反应迅速，操作简单，反应条件温和的特点，能够有效提高原料利用率，制备的产品咖啡酸苯乙酯纯度和产率均很高。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104262156ACN104262156A1/。
3、1页21一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于它包括如下步骤1反应原料的投放将咖啡酸、苯乙醇、反应溶剂、分子筛加入反应釜中，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后的预混物；其中，咖啡酸与苯乙醇摩尔比为11120，咖啡酸与反应溶剂的质量比为11120，分子筛的加入量为5080G/L；2微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂100200PPM，控温在120140，微波辅助常压下搅拌反应520MIN，停止微波加热，自然冷却至40；3产物的后处理反应完毕后，离心除去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，得到产物；采用萃取剂萃取3次，减压旋蒸除去萃取剂，即得到咖。
4、啡酸苯乙酯。2根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤1中的原料需经预处理反应溶剂、咖啡酸分别在6080真空干燥812H，水分含量控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下。3根据权利要求1或2所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤1中所述的反应溶剂为BMIMTF2N、EMIMPF6、BMIMPF6、OMIMPF6、BMIMHSO4、BMIMCF3SO3中一种或任意二种以上按任意配比的混合物。4根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤2中所述的微波辅助方法中微波功率。
5、为100300W，对应的总处理时间为5MIN20MIN，每次微波处理周期为16MIN，两次微波处理间歇时间为1MIN3MIN，反应温度保持在120140。5根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤2中所述的抗氧化剂为天然维生素E、脂溶性茶多酚、L抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚中的一种。6根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤3中产物的后处理过程中所述的萃取剂可以是叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙酯中一种或二种以上按任意配比的混合物。7根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于步骤3中萃取剂与产。
6、物的体积比为11。8根据权利要求1所述的一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于经过步骤3萃取处理后的反应溶剂再通过减压蒸馏后可以循环利用。权利要求书CN104262156A1/5页3一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法技术领域0001本发明涉及一种咖啡酸苯乙酯的制备方法，具体涉及一种以离子液体为溶剂和催化剂，微波辅助作用下快速、高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，属于天然产物分子修饰与脂质深加工领域。背景技术0002咖啡酸苯乙酯CAPE，化学名为33、4二羟基苯基2丙烯酸苯乙醇酯，是蜂胶中的主要有效成分，具有抗氧化、抗病毒、抑制DNA、诱导细胞凋亡、抗菌、消炎、抗动脉硬化及提高免。
7、疫力等多种药理活性，在抗肿瘤、抗氧化、抗炎症、免疫调节等方面表现出独特的生理药理作用。其中抗肿瘤活性最为显著，备受关注，是目前新药研发的热点化合物。据报道，咖啡酸苯乙酯在国外作为抗肿瘤药物已经进入期临床。0003咖啡酸苯乙酯主要从蜂胶、红景天等天然原料中提取，然而蜂胶等天然资源有限，且存在提取与纯化工艺繁琐、成本高，难以实现规模化生产等问题，因此人工合成咖啡酸苯乙酯的方法引起了许多专家学者的关注。人工合成法主要有生物合成法和化学合成法，生物合成法具有反应条件温度低、副反应少以及对环境友好等优点，但存在反应时间长，反应底物咖啡酸和苯乙醇的反应最适摩尔比低，溶剂消耗大，脂肪酶使用量大，工业化效率低。
8、；化学合成法具有反应速度快，转化率高等优点，是工业化的常用方法，但是存在反应温度高，反应产率较低，副反应多，能耗高及污染环境等问题，困扰了咖啡酸苯乙酯规模化制备的发展。目前，国内外关于咖啡酸苯乙酯的合成报道较多，专利2011103022278公开了离子液体中咖啡酸的酶促合成方法，该反应时间较长，为10150H；专利2013100669251公开了离子液体中咖啡酸烷基酯通过转酯化酶促合成咖啡酸苯乙酯的方法，其中反应时间较长1072H，酶、苯乙醇以及离子液体的用量都极大；专利2013103919136中公开了一种络合萃取剂/离子液体体系中酶促合成咖啡酸苯乙酯的方法，该方法操作较为复杂，且苯乙醇用量。
9、较大。0004微波作为电磁波在强化反应方面具有很多优势反应溶剂吸收微波能量,形成底物、产物共溶体系,促进分子之间的传质；与传统加热相比,反应过程中微波处理的脂肪酶稳定性更强，即微波处理可以显著提高酶的稳定性。酶通常是电偶极子,在微波电场中电偶极子会产生强烈振动,分子之间增大了相互碰撞,从而在脂肪酶微环境中产生较多的热量,提高反应的速率。将微波强化应用于咖啡酸苯乙酯的酯化反应中可有效提高咖啡酸溶解度，缩短酯化反应时间，提高转化率和得率。关于咖啡酸苯乙酯的合成报道中涉及以微波作物强化手段进行咖啡酸苯乙酯酶促合成的研究报道极少，专利2012102094150中公开了一种在质子性有机溶剂中将3,4二羟。
10、基苯甲醛和乙酸苯乙酯在有机碱催化下通过微波辐射合成咖啡酸苯乙酯的方法，该法催化剂和溶剂均为有机物，不利于绿色环保。在微波辅助条件下离子液体同时作为催化剂和溶剂，快速、高效合成咖啡酸苯乙酯的研究尚无报道。发明内容说明书CN104262156A2/5页40005本发明的目的在于提供一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，本方法具有反应迅速，操作简单，反应条件温和的特点，能够有效提高原料利用率，制备的产品咖啡酸苯乙酯纯度和产率均很高。0006为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于它包括如下步骤00071原料的预处理反应溶剂离子液体、咖啡酸。
11、分别在6080真空干燥812H，水分含量控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下；00082反应原料的投放将咖啡酸、苯乙醇、反应溶剂、分子筛加入反应釜中，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后的预混物；其中，咖啡酸与苯乙醇摩尔比为11120，咖啡酸与反应溶剂的质量比为11120，分子筛的加入量为5080G/L每升反应溶剂中加入5080G分子筛；00093微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂100200PPM，控温在120140，微波辅助常压下搅拌反应520MIN，停止微波加热，自然冷却至40；00104产物的后处理反应完毕后，离心除。
12、去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，得到产物；采用萃取剂萃取剂与产物的体积比为11萃取3次可将产物咖啡酸苯乙酯从反应溶剂离子液体中完全萃取出来，减压旋蒸除去萃取剂，即得到咖啡酸苯乙酯。0011按上述方案，步骤1中所述的反应溶剂即酯化的反应溶剂为BMIMTF2N、EMIMPF6、BMIMPF6、OMIMPF6、BMIMHSO4、BMIMCF3SO3等一种或任意二种以上含任意二种离子液体按任意配比的混合物。0012按上述方案，步骤3中所述的微波辅助方法中微波功率为100300W，对应的总处理时间为5MIN20MIN，每次微波处理周期为16MIN，两次微波处理之间的间隔时间为1MIN3MIN，反应温。
13、度保持在120140。0013按上述方案，步骤3中所述的抗氧化剂为天然维生素E、脂溶性茶多酚、L抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚TBHQ等脂溶性抗氧化剂中的一种；优选脂溶性茶多酚，加入量为100200PPM。0014按上述方案，步骤4中产物的后处理过程中所述的萃取剂可以是叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙酯等一种或二种以上按任意配比的混合物。0015按上述方案，经过步骤4萃取处理后的反应溶剂离子液体再通过减压蒸馏后可以循环利用。0016本发明中将微波辅助引入咖啡酸苯乙酯的合成反应中，采用离子液体同时作为催化剂和反应溶剂，提供了一种微波辅助制备咖啡酸苯乙酯的方法。本发明通过微波辅助酯化的方法，可以极大提高咖。
14、啡酸苯乙酯酶促转化的速率与转化率。本方法具有反应条件温和，反应速度快，产品得率高，且绿色环保等特点，解决了传统方法制备咖啡酸苯乙酯方法存在的速率低，产率低、产量低等瓶颈难题，可以用于咖啡酸苯乙酯的安全、清洁、高效和规模化制备。0017本发明的有益结果是00181相较于传统的咖啡酸苯乙酯制备方法，本发明中微波辅助反应具有在常压下进行，设备简单，操作简便，反应时间短，效率高等优点，反应总收率大于80可在10分钟内说明书CN104262156A3/5页5转化率即可达到90以上；00192相较于传统的咖啡酸苯乙酯制备方法，本发明中微波辅助反应中原料咖啡酸浓度提高了数十倍，可大幅度提高单次反应的产量；咖。
15、啡酸与苯乙醇摩尔比大幅减小，可明显提高原料苯乙醇的利用率，并减少后续纯化步骤。00203本发明中提供的方法利用微波辅助酯化反应，采用被誉为“21世纪清洁绿色工业中最理想的反应介质”的离子液体同时作为反应溶剂和催化剂，整个反应具有绿色环保，产物分离方便，溶剂可回收循环利用等特点。具体实施方式0021为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。0022微波辅助制备的咖啡酸苯乙酯主要通过高效液相色谱法检测，检测条件如下色谱柱为RPC18柱5M,250MM46MM，柱温为30，流动相为乙腈A和水含有05的冰醋酸，B，采取梯度洗脱的方法，即70V/。
16、VB保持7MIN后，B降至30V/V保持11MIN，随后B再次提高至70V/V保持7MIN后停止。流动相的流速为1ML/MIN，进样量为20L，检测波长为325NM。0023实施例10024一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步骤00251原料的预处理反应溶剂BMIMPF6、咖啡酸分别在60真空干燥8H，水分含量分别控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下；00262反应原料的投放咖啡酸与苯乙醇摩尔比为11将72G咖啡酸、49G苯乙醇、72GBMIMPF6和48G分子筛加入反应釜中分子筛的加入量为50G/L，每升反应溶剂中加入50G分子筛，常温下。
17、搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后的预混物；00273微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂L抗坏血酸棕榈酸酯100PPM，控温在120，微波辅助常压下搅拌反应5MIN微波功率为100W，总处理时间为5MIN，处理周期为2MIN，共处理2次，间隔时间为1MIN，微波加热，自然冷却至40；00284产物的后处理反应完毕后，离心除去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，采用萃取剂叔戊醇与产物体积比11，可将产物咖啡酸苯乙酯从离子液体中萃取出来，重复萃取3次，减压旋蒸除去叔戊醇，得到咖啡酸苯乙酯纯品纯度达95质量以上，反应总收率大于90。0029实施例20030一种微波辅助快。
18、速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步骤00311原料的预处理反应溶剂BMIMTF2N和咖啡酸分别在70下真空干燥12H，水分含量分别控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下；00322反应原料的投放咖啡酸与苯乙醇摩尔比为110将36G咖啡酸、245G苯乙醇、360GBMIMTF2N和286G分子筛加入反应釜中此时，分子筛的加入量为60G/L，每升反应溶剂中加入60G分子筛，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除说明书CN104262156A4/5页6氧后的预混物；00333微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂天然维生素E150PP。
19、M，控温在130，微波辅助常压下搅拌反应9MIN微波功率为200W，总处理时间为9MIN，处理周期为1MIN，共处理5次，间隔时间为1MIN，停止微波加热，自然冷却至40；00344产物的后处理反应完毕后，离心除去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，采用萃取剂乙酸乙酯与产物体积比11可将产物咖啡酸苯乙酯从离子液体中萃取出来，重复萃取3次，减压旋蒸除去乙酸乙酯，得到咖啡酸苯乙酯纯品纯度达97质量以上，反应总收率大于95。0035实施例30036一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步骤00371原料的预处理反应溶剂EMIMPF6在80下真空干燥12H；咖啡酸80真空干燥12H，水分。
20、含量控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下；00382反应原料的投放咖啡酸与苯乙醇摩尔比为120将144G咖啡酸、1955G苯乙醇、288GEMIMPF6和305G分子筛此时，分子筛的加入量为80G/L，每升反应溶剂中加入80G分子筛加入反应釜中，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后的预混物；00393微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂脂溶性茶多酚200PPM，控温在140，微波辅助常压下搅拌反应20MIN微波功率为300W，总处理时间为20MIN，处理周期为2MIN，共处理7次，间隔时间为1MIN，停止微波加热，自然冷却至4。
21、0；00404产物的后处理反应完毕后，离心除去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，采用萃取剂叔丁醇与产物体积比11可将产物咖啡酸苯乙酯从离子液体中萃取出来，重复萃取3次，减压旋蒸除去叔丁醇，得到咖啡酸苯乙酯纯品，纯度达98质量以上，反应总收率大于94。0041实施例40042一种微波辅助快速高效制备咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步骤00431原料的预处理反应溶剂即回收的离子液体BMIMPF6在70下真空干燥8H；咖啡酸80真空干燥12H，水分含量控制在1WT以下；苯乙醇采用无水硫酸钠除水，水分含量控制在02WT以下；00442反应原料的投放将72G咖啡酸、49G苯乙醇和48G分子筛分子筛的加入量。
22、为50G/L，每升反应溶剂中加入48G分子筛加入反应釜中，再将实施例1的步骤4中经萃取处理后的离子液体BMIMPF672G水分含量控制在1WT以下循环利用投入到反应釜中，常温下搅拌均匀，得到预混物，通氮气除氧气5MIN，得到除氧后的预混物；00453微波辅助酯交换反应除氧后的预混物中加入抗氧化剂L抗坏血酸棕榈酸酯200PPM，控温在120，微波辅助常压下搅拌反应5MIN微波功率为100W，总处理时间为5MIN，处理周期为2MIN，共处理2次，间隔时间为1MIN，停止微波加热，自然冷却至40；00464产物的后处理反应完毕后，离心除去分子筛，减压旋蒸除去过量的苯乙醇，采用萃取剂叔戊醇与产物体积比。
23、11可将产物咖啡酸苯乙酯从离子液体中萃取出来，重复萃取3次，减压旋蒸除去叔戊醇，得到咖啡酸苯乙酯纯品，纯度达92质量以上，反应说明书CN104262156A5/5页7总收率大于88。0047实施例50048与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1中反应溶剂BMIMPF6由OMIMPF6替代；步骤4中萃取剂叔戊醇由叔丁醇代替；得到的咖啡酸苯乙酯纯品纯度达96质量以上，反应总收率大于88。0049实施例60050与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1中反应溶剂BMIMPF6由EMIMPF6替代；步骤3中微波功率为300W，抗氧化剂由特丁基对苯二酚TBHQ代替；得到的咖啡酸苯乙酯纯品纯度达92质量以上。
24、，反应总收率大于84。0051实施例70052与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1中反应溶剂BMIMPF6由BMIMHSO4替代；微波功率为200W；步骤4中萃取剂叔戊醇由叔丁醇和叔戊醇，或者叔丁醇和乙酸乙酯按任意配比的混合物代替；得到的咖啡酸苯乙酯纯品纯度达91质量以上，反应总收率大于83。0053实施例80054与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1中反应溶剂BMIMPF6由BMIMCF3SO3替代；微波功率为200W；得到的咖啡酸苯乙酯纯品纯度达90质量以上，反应总收率大于82。0055实施例90056与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1中反应溶剂BMIMPF6由BMIMTF2N、EMIMPF6、BMIMPF6、OMIMPF6、BMIMHSO4、BMIMCF3SO3中任意两种离子液体替代；微波功率为300W；得到的咖啡酸苯乙酯纯品，纯度达90质量以上，反应总收率大于80。0057本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数如温度、时间等的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。说明书CN104262156A。