单体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及抗蚀剂用单体的制备方法。
背景技术
利用平版印刷术进行精细加工用的抗蚀剂可以通过各种材料制备。例如，制备半导体用的抗蚀剂通过聚合一种或其以上的单体，向其中加入添加剂、酸发生剂、溶剂等进行制备。这些抗蚀剂由于根据其目的，需要尽量减少混入杂质，因此优选在抗蚀剂用单体的制备过程中尽量减少副反应物的生成。
作为常规的酯合成方法，有在酸催化剂下进行的链烯与(甲基)丙烯酸的加成反应、醇与(甲基)丙烯酸的脱水反应(缩合剂或酸催化剂)、醇与酯的交换反应、通过酰氯化合物的酯化反应等。
含有脂肪环状结构的抗蚀剂用单体由于立体体积大、具有酸分解性，因此一般认为很难通过酸催化剂下的加成反应、脱水反应、酯交换反应进行合成。因此，大多根据JPN.J.Appl. Phys.1996，35(4B)L528-530所述那样，通过用酰氯化合物的酯化反应来合成。另外，通过用含钛、锡化合物地酯交换反应的酯合成方法也是公知的。
然而，在抗蚀剂用单体的合成中，由于所用的原料醇本身体积大，在通过这样的公知的手段进行酯交换反应的情况下，由于催化剂的失活等反应变得显著地缓慢、多数情况下反应进行得不完全。
另外，在通过如上所述的化学合成法的制备方法中，副反应产物、加入的催化剂的混入较多，其精制过程中需要付出很多的劳动。因此，需要一种不用酸催化剂、可在温和条件下进行、且精制容易的用于制备抗蚀剂用单体的酯合成方法。
另一方面，虽然通过酶的酯化或酯交换反应已广为人知，但由于酶反应底物选择性和位置选择性高，一般认为很难在制备体积大的单体的酯交换反应中利用，还没有将酶适用于抗蚀剂用单体等的立体结构大的特殊单体的例子。
发明的公开
本发明的目的是提供一种不用酸催化剂、可在温和条件下进行的、且精制容易的抗蚀剂用单体的制备方法。
本发明人为了解决上述课题进行了锐意研究的结果发现，通过在生物体催化剂的存在下，进行酯化或酯交换反应，能够解决上述课题，并完成了本发明。
即，本发明包含以下的发明。
(1)通过在生物体催化剂的存在下，进行酯化或酯交换反应，制备通式(1)表示的抗蚀剂用单体的方法：
(R1表示氢原子或者任选取代的烷基，R2、R3和R4各自独立地表示氢原子或者取代基，X、Y和Z各自独立地表示直接的键，或任选取代的C1-C3亚烷基)。
(2)在生物体催化剂的存在下，使通式(2)：
(R2、R3、R4、X、Y和Z与上述定义相同)表示的化合物与通式(3)：
(R1与上述定义相同，R5表示氢原子或取代基)表示的化合物反应，通过进行酯化或酯交换反应，制备通式(1)表示的抗蚀剂用单体的方法：
(R1、R2、R3、R4、X、Y和Z与上述定义相同)。
在本说明书中，所谓酯交换反应，是指酯的烷氧基或酰基与其他的烷氧基或酰基的进行交换的反应。
本说明书中，所谓酯化，是指将酸转化成其酯的反应。
以下，对本发明进行详细地说明。
在本发明中，通式(1)表示的化合物只要是作为单体发挥机能的化合物，即，只要是能够进行聚合的化合物，则没有特别的限定。
在通式1和3中，R1表示氢原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等碳原子数为1～4的烷基。该烷基任选可被卤素等取代基取代。R1优选为氢原子或甲基。
在通式1和2，R2、R3和R4各自独立地表示氢原子或取代基，作为该取代基，具体地，可以列举羟基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等碳原子数为1～4的烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子数2～4的链烯基；乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子数2～6的链炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～4的烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子数1～4的烷硫基；甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子数1～7的酰氨基；氰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等碳原子数1～4的酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子数2～4的烷氧羰基；苄基、苯乙基、萘甲基等芳烷基；甲氨基、二甲基氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子数1～4的烷基的氨基；硝基；以及巯基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、酰基、烷氧基羰基、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任选可被卤素等的取代基取代。R2、R3和R4优选为氢原子、甲基或乙基。
X、Y和Z各自独立地表示直接的键，或者任选取代的碳原子数1～3的亚烷基，具体地，为亚甲基、亚乙基、亚丙基。
含有X和Y的内酯环可以为4～10员环中的任意环结构，优选为5～6员环。另外，X和Y任选含有1～3个相同或不同的取代基，作为该取代基，具体地可以列举羟基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等碳原子数1～4的烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子数2～4的链烯基；乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子数2～6的链炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～4的烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子数1～4的烷硫基；甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子数1～7的酰氨基；氰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等碳原子数1～4的酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子数2～4的烷氧羰基；苄基、苯乙基、萘甲基等芳烷基；甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子数1～4的烷基的氨基；硝基；以及巯基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、酰基、烷氧基羰基、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任选可被卤素等取代基取代。作为X和Y中的取代基优选甲基、乙基。
另外，Z表示的碳原子数1～3的亚烷基任选含有1～3个相同或不同的取代基，作为该取代基，具体地可以列举羟基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等碳原子数1～4的烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基等碳原子数2～4的链烯基；乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子数2～6的炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数1～4的烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等碳原子数1～4的烷硫基；甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基等碳原子数1～7的酰氨基；氰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等碳原子数1～4的酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等碳原子数2～4的烷氧羰基；苄基、苯乙基、萘甲基等芳烷基；甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等含有碳原子数1～4的烷基的氨基；硝基；以及巯基等取代基或其衍生化的取代基等。上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰氨基、酰基、烷氧基羰基、芳烷基、含有烷基的氨基等取代基任选可被卤素等取代基取代。作为Z中的取代基优选甲基、乙基。
在通式3中，R5表示氢原子或者取代基，作为该取代基，具体地可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等碳原子数1～6的烷基；乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等碳原子数2～6的链烯基；乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等碳原子数2～6的炔基；以及苄基、苯乙基、萘甲基等芳烷基。上述烷基、链烯基、炔基、芳烷基等取代基任选可被碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的烷硫基、碳原子数1～4的酰氨基、碳原子数1～4的酰基、氰基等取代基取代。R5优选为氢原子、取代或未取代的碳原子数1～4的烷基、未取代的碳原子数2～4的链烯基、被碳原子数1～4的烷氧基取代的链烯基，特别优选氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、乙烯基、1-甲氧基乙烯基、1-乙氧基乙烯基。
作为通式1表示的抗蚀剂用单体的特别优选的实例，例如可以列举γ-丁内酯-3-基(甲基)丙烯酸酯、甲羟戊内酯(甲基)丙烯酸酯、γ-丁内酯-3-甲基-3-基(甲基)丙烯酸酯、γ-丁内酯-2-基(甲基)丙烯酸酯、1-(γ-丁内酯-2-基)乙基(甲基)丙烯酸酯、泛解酸内酯(甲基)丙烯酸酯、γ-丁内酯-2-甲基-2-基(甲基)丙烯酸酯、1-(γ-丁内酯-2-基)丙基(甲基)丙烯酸酯、γ-丁内酯-3-乙基-3-基(甲基)丙烯酸酯以及γ-丁内酯-2-乙基-2-基(甲基)丙烯酸酯等。
本发明中使用的生物体催化剂只要是来源于具有催化上述酯化或酯交换反应能力的生物体的催化剂，则没有特别的限定，不管其种类和起源。优选来源于微生物或者动植物的催化剂，通常特别优选具有脂酶活性、酯酶活性、蛋白酶活性以及酰胺酶活性等水解活性的酶。
作为来自这些微生物的酶的代表，例如，可以例举天野エンザイム社的脂酶P(来源于假单胞菌属(Pseudomonas))、天野エンザイム社的脂酶PS(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌(Pseudomonas cepacia))、天野エンザイム社的脂酶A6(来源于曲霉属(Aspergillus))、天野エンザイム社的脂酶AP6(来源于曲霉属)、天野エンザイム社的脂酶M-10(来源于毛霉菌属(Mucor))、名糖产业社的脂酶OF(来源于念珠菌属(Candida))、名糖产业社的脂酶PL(来源于产碱杆菌属(Alcaligenes))、名糖产业社的脂酶QLM(来源于产碱杆菌属)、名糖产业社的脂酶SL(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌Burkholderia cepacia)、名糖产业社的脂酶TL(来源于施氏假单胞菌Pseudomonas stutzeri)、名糖产业社的脂酶MY(来源于Candida cylindracea)、东洋纺社トヨチ—ムLIP(来源于假单胞菌属)、SIGMA公司的VII型脂酶(来源于皱落假丝酵母Candida rugosa)、SIGMA公司的酰胺酶I(来源于Aspergillus melleus)、SIGMA公司的蛋白酶XXXI型(来源于地衣芽孢杆菌Bacillus licheniformis)、Fluka公司的脂酶(来源于南极洲假丝酵母Candida antarctica)、NOVO公司的脂酶IM20(Lipozyme IM20)(来源于Humicola lanuginose)、天野エンザイム社的脂酶M(来源于Mucor iavanicus)、天野エンザイム社的脂酶MFL、NOVO公司的Novozym435(来源于南极洲假丝酵母)、NOVO公司的脂酶RM IM(Lipozyme RM IM)(来源于Rhizomucor miehei)、NOVO公司的脂酶TLIM(Lipozyme TL IM)(来源于Thermomyces lanuginosus)、NOVO公司的Alcalase(来源于地衣芽孢杆菌)、NOVO公司的Durazym(来源于芽孢杆菌属(Bacillus))、NOVO公司的Esperase(来源于芽孢杆菌属)、NOVO公司的Savinase(来源于芽孢杆菌属)、ナガセ生化学工业社的ビオプラ—ゼコンク(来源于枯草杆菌(Bacillus subtilis))、天野エンザイム社的脂酶AY(来源于皱落假丝酵母)、ナガセ生化学工业社脂酶A-10(来源于日本根霉菌Rhizopus japonicus)、ナガセ生化学工业社脂酶2G(来源于假单胞菌属)、ナガセ生化学工业社的ビオプラ—ゼAL-15FG(来源于枯草杆菌(Bacillus sabtilis))、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”I(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”II(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-D“Amano”I(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶AK“Amano”20(来源于荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens))、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2(来源于南极洲假丝酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3(来源于皱落假丝酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3p(来源于皱落假丝酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6(来源于假单胞菌属)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-8(来源于Thermomyces lanuginos)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9(来源于根毛霉属(Rhizomucor))、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10(来源于产碱杆菌属)等。
另外，作为来源于动物的代表性酶，可以例举天野エンザイム社的胰酶(来源于猪)、SIGMA公司的猪胰脂酶(来源于猪)、ロシュ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-7(来源于猪)等，以及作为来源于植物的代表性酶，可列举SIGMA公司的木瓜蛋白酶等。
作为上述的酶，优选天野エンザイム社的脂酶P(来源于假单胞菌属)、天野エンザイム社的脂酶PS(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C“Amano”I(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-C “Amano”II(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶PS-D“Amano”I(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、天野エンザイム社的脂酶AK“Amano”20(来源于荧光假单胞菌)、天野エンザイム社的脂酶AY(来源于皱落假丝酵母)、名糖产业社的脂酶OF(来源于念珠菌属)、名糖产业社的脂酶PL(来源于产碱杆菌属)、名糖产业社的脂酶QLM(来源于产碱杆菌属)、名糖产业社的脂酶SL(来源于洋葱伯克霍尔德氏菌)、名糖产业社的脂酶TL(来源于施氏假单胞菌)、名糖产业社的脂酶MY(来源于Candida cylindracea)、NOVO公司的Novozym435(来源于南极洲假丝酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2(来源于南极洲假丝酵母)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6(来源于假单胞菌属)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9(来源于根毛霉属)、ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10(来源于产碱杆菌属)。
而且，不仅是如上所述的分离的粗酶或精制酶，具有催化该酯化或酯交换反应能力的生物体细胞或其处理物本身也可以作为生物体催化剂使用。微生物、动物细胞、植物细胞可以作为这样的生物体细胞使用。例如，可以将培养微生物所得培养液直接使用，或者，使用通过离心分离培养液收集细菌的操作所得菌体或其处理物等。对于在菌体外产生酶的情况，可以直接使用进行离心分离等除菌操作后的培养液，但进行硫酸铵处理等浓缩精制操作则更有效。作为菌体处理物，可以列举用丙酮、甲苯等处理的菌体、冷冻干燥菌体、菌体捣碎物、破碎菌体的无细胞提取物、从中提取酶所得的粗酶溶液等。
作为这些微生物没有特别的限定，作为代表，可以列举例如，属于假单胞菌(Pseudomonas)属、土壤杆菌(Agrobacterium)属、芽孢杆菌(Bacillus)属、细杆菌(Microbacterium)属、曲霉菌(Aspergillus)属、毛霉菌(Mucor)属、根霉菌属(Rhizomucor)、被孢霉属(Mortierella)、奴卡氏菌属(Nocardia)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)属、短波单胞菌属(Brevundimonas)属、红球菌(Rhodococcus)属、气单胞菌(Aeromonas)属、念珠菌(Candida)属、毕赤酵母(Pichia)属、德巴利酵母(Debaryomyces)属、产碱杆菌(Alcaligenes)属、フミコラ(Humicola)属、サ—モマイセス(Thermomyces)属、根霉菌(Rhizopus)属的微生物。
更具体地，作为属于假单胞菌(Pseudomonas)属的微生物可以例举，例如，洋葱伯克霍尔德氏菌、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(IAM 1220)、绿脓假单胞菌(IAM 1267)、绿脓假单胞菌(IAM 1275)、绿脓假单胞菌(IAM 1514)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)(IAM 1008)、卵形假单胞菌(Pseudomonas ovalis)(IAM 1002)等，作为属于土壤杆菌(Agrobacterium)属的微生物，可列举例如，发根土壤杆菌(Agrobacterium rhizogenes)(IFO 13257)等，作为属于芽孢杆菌(Bacillus)属的微生物，可列举例如，枯草杆菌、地衣芽孢杆菌等，作为属于细杆菌(Microbacterium)属的微生物，可列举例如，巴氏微杆菌(Microbacterium barkeri)(JCM 1343)等，作为属于曲霉菌(Aspergillus)属的微生物，可列举例如，黑曲霉(Aspergillus niger)、蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)、米曲霉(Aspergillus oryzae)等，作为属于毛霉菌(Mucor)属的微生物，可列举例如，Mucor miehei，Mucor iavanicus(IFO4572)等，作为属于被孢霉属(Mortierella)的微生物，可列举例如，深黄被孢霉(Mortierella isabellina)(IFO 7824)等，作为属于奴卡氏菌属(Nocardia)的微生物，可列举例如，红色奴卡氏菌(Nocardia rubra)(IFM18)等，作为属于寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)属的微生物，可列举例如，嗜麦芽假单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)(IFO 12020)、嗜麦芽假单胞菌(IFO 12690)等，作为属于短波单胞菌属(Brevundimonas)属的微生物，可列举例如，缺陷短波单胞菌属(Brevundimonas diminuta)(IFO 14213)等，作为属于红球菌(Rhodococcus)属的微生物，可列举例如，马红球菌(Rhodococcus equi)(IFO 3730)等，作为属于气单胞菌(Aeromonas)属的微生物，可列举例如，气单胞菌(Aeromonashydrophila)(IFO 3820)等，作为属于念珠菌(Candida)属的微生物，可列举例如，皱落假丝酵母、南极洲假丝酵母、热带假丝酵母(Candidatropicalis)(IAM 4965)等，作为属于毕赤酵母(Pichia)属的微生物，可列举例如，Pichia anomala(IFO 146)等，作为属于德巴利酵母(Debaryomyces)属的微生物，可列举例如，汉氏德巴利酵母(Debaryomyceshansenii)(IFO 34)等，作为属于フミコラ(Humicola)属的微生物，可列举例如，Humicola lanuginose等，作为属于サ—モマイセス(Thermomyces)属的微生物，可列举例如，Thermomyces lanuginos等，作为属于根霉菌(Rhizopus)属的微生物，可列举例如，日本根霉菌等。作为上述的微生物，优选绿脓假单胞菌(IAM 1267)、绿脓假单胞菌(IAM1220)、绿脓假单胞菌(IAM 1514)、缺陷短波单胞菌属(IFO 14213)、红色奴卡氏菌(IFM 18)、马红球菌(IFO 3730)。
这些微生物是公知的，从财团法人发酵研究所(IFO)、东京大学分子细胞生物学研究所微生物微细藻类综合中心(IAM)、理化学研究所微生物系统保存设施(JCM)和千叶大学真核微生物研究中心(IFM)等能够容易地获得。
另外，也可以使用这些微生物的变异株，或者分离目的酶基因，以常规的方法导入各种宿主载体系统，在该载体系统中转化的微生物。
催化本发明反应的微生物，可以通过例如以下的方法获得。选择适当的营养培养基，例如液体培养基，通过该培养基培养微生物。培养结束后，进行离心分离等操作，得到培养菌体和培养上清液。将其加入含通式2和通式3表示的化合物的溶液中，在例如30℃下振荡。反应结束后，通过用GC(气相色谱法)确认有无通式1表示的化合物，确定有无活性。
在本发明的方法中，在对反应提供生物体催化时，只要显示上述催化活性，其使用形式没有特别的限定，这些生物体催化剂也可以通过常规方法固定化在适当的载体上使用。固定化，例如，可以通过将生物体催化剂包含在交联的丙烯酰胺凝胶多糖等中，或者物理、化学地固定化在离子交换树脂、硅藻土、陶瓷等固体载体上而实施。通过固定化生物体催化剂而使用，催化剂大多活性上升。而且，由于反应结束后生物体催化剂的分离、回收变得容易，能够重复利用生物体催化剂，而且，反应产物的分离也变得容易。
另外，通过对生物体催化剂进行冷冻干燥或者真空干燥等处理，或者通过进行丙酮、甲醇、乙醇等有机溶剂处理，能够减少该生物体催化剂的水分含有量、采用如此处理过的生物体催化剂时，反应大多进行得顺畅。
在本发明中，通常使用1种这类生物体催化剂，也可以将具有相同性能的2种或其以上的生物体催化剂混合使用。
在本发明中，作为生物体催化剂源之一的微生物培养，通常只要这些微生物能够生长，则可以使用任何的物质。作为碳源，例如，可以使用葡萄糖、蔗糖或麦芽糖等糖类、醋酸、柠檬酸或富马酸等有机酸或其盐、乙醇或甘油等醇类。作为氮源，例如，除蛋白胨、肉汁、酵母提取液或氨基酸等一般的天然氮源以外，还可以使用各种无机铵盐、有机铵盐等。此外，可以根据需要适宜地添加无机盐、微量金属盐、维生素等。另外，为了获得高催化活性，用含有橄榄油(オリ—ブオイル)、大豆油等的培养基，或者含带有酯键或酰氨键化合物的培养基进行培养也是有效的。
该培养根据常规方法进行即可，例如，在pH4～10、温度15-40℃范围内有氧培养6～96小时。
在本发明中，通式1表示的抗蚀剂用单体的制备方法中的酯化或酯交换反应可以用以下的方法进行。
在上述生物体催化剂的存在下，将作为原料的通式2表示的醇或其酯和通式3表示的化合物混合，使其溶解或悬浮。然后，控制该溶液或悬浮液的温度等条件使其进行反应。
另外，作为原料的通式2表示的醇或其酯和通式3表示的化合物，如果考虑其用途和用作生物体催化反应，优选都具有高纯度，应当防止夹杂的杂质的混入，更优选积极地除去夹杂的杂质。例如，对于通式2表示的醇或其酯中含有在其制备过程中生成的副产物、无机盐等的情况，优选除去杂质至不妨碍生物体催化反应的水平。另外，通过加入公知的具有反应促进作用的化合物，可使反应有效率地进行。
反应溶剂的使用可以随意，可根据需要适宜地使用。在使用反应溶剂的情况下，通常，使用无水的有机溶剂，但即使在含离子交换水、缓冲液等含水性介质的体系中也可进行反应。作为有机溶剂，可以适宜地使用例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、t-丁醇，t-戊醇等醇类溶剂，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等卤代烃类溶剂，乙醚、异丙醚、甲基-t-丁基醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类溶剂，醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯等酯类溶剂，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂，此外还可适当使用乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。其中，优选t-丁醇、己烷、辛烷、异丙醚、甲基-t-丁基醚。另外，也可以将这些有机溶剂加入水中达到溶解度以上，在两相体系中进行反应。
反应液中两种原料，例如，通式2表示的化合物和通式3表示的化合物的摩尔比、浓度任意，没有特别的限定。在两种原料之外使用反应溶剂的情况下，通常两种原料的浓度，相对于反应液的重量均在0.1～40重量％之间。如果考虑生产力等，优选两种原料均在0.5重量％或其以上的浓度实施。在不使用反应溶剂的情况下，如果考虑后处理，优选相对于通式2表示的醇或其酯过量使用通式3表示的化合物。在这种情况下，优选地，相对于通式2表示的醇或其酯，通式3表示的化合物使用5～1000倍当量。
反应液中生物体催化剂的浓度，根据其使用的形式和反应条件适宜地确定，但通常，相对于反应液的重量为0.01～50重量％，优选为0.05～20重量％。
其它的反应温度或反应时间等条件根据使用的原料、生物体催化剂的活性等适宜地确定，没有特别的限制，但通常在5～80℃下，反应1小时～1周即可。优选地，为10～70℃，1～120小时，优选在这样的条件下选择反应结束的条件。
而且，在本发明的酯化或酯交换反应中，在速率动力学方面优选一边将生成的水或醇、醛等蒸馏出体系以外一边反应。因此，在减压下实施本反应也是有效的。另外，也可以添加与副生成的醇、水等形成共沸组成的溶剂。作为这种溶剂没有特别的限定，例如，可以列举甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、n-己烷、n-庚烷等。
如上原料的加料条件、生物体催化剂的浓度、温度、溶剂、pH、反应时间以及其它反应条件，优选考虑该条件中的反应收率等，适宜地选择能够获得最多目的单体的条件。
另外，通式1表示的单体中，在其醇部分中含有不对称碳原子的情况，不论R型或S型对映体或者消旋体的哪一种都可进行反应。根据其目的和用途，选择适宜的生物体催化剂，能够制备具有任意立体结构的单体。
从生成单体的反应液中的分离可以通过蒸馏、薄膜蒸馏、萃取洗涤、柱分离等公知的分离方法进行。
例如，通过过滤等除去生物体催化剂后，从反应结束的溶液中蒸馏除去反应溶剂或者未反应物，然后，通过蒸馏或柱纯化等能够分离目的单体。
本说明书包括作为本申请的优先权基础的日本专利申请第2001-277210号的说明书和/或附图中记载的内容。
为实施本发明的最佳形式
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明的范围不限定于这些实施例的范围内。
[实施例1]
γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在3ml的t-丁醇(t-BuOH)中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为1.0％(W/V)、1.1％(W/V)。向其中加入表1中所示的酶至约1～5％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。通过GC(柱，ヅ—エルサイエンス社TC-1701(0.25mm×30m))分析，对反应结束的溶液中的γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的量进行定量，算出其收率。结果列于表1。
另外，对于其中的一部分，通过光学拆分用GC毛细柱(クロムパツク社制Chirasil-DEX CB柱)，对合成的γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的光学纯度(对映体过量率：％e.e.)也进行分析。
表1 酶 产物浓度％ 收率％光学纯度天野エンザイム社的脂酶P 1.276 84.53％ NT天野エンザイム社的脂酶PS 0.326 21.62％ (S)52％ee天野エンザイム社的脂酶A6 0.008 0.52％ NT天野エンザイム社的脂酶AP6 0.008 0.55％ NT天野エンザイム社的脂酶M-10 0.012 0.82％ NT名糖产业社的脂酶OF 0.293 19.38％ (S)21％ee东洋纺社トヨチ—ムLIP 0.185 12.24％ (S)19％eeSIGMA公司脂酶VII型 0.039 2.58％ NTSIGMA公司猪胰脂酶 0.011 0.76％ NTSIGMA公司酰基酶I 0.023 1.50％ NTSIGMA公司Papain 0.018 1.21％ (R)6％eeSIGMA公司蛋白酶XXXI型 0.053 3.53％ (S)7％eeFluka公司脂酶 0.080 5.31％ NTNOVO公司Lipozyme IM 20 0.032 2.15％ (R)7％ee天野エンザイム社的脂酶M 0.048 3.20％ NT天野エンザイム社的脂酶MFL 0.008 0.56％ NTNOVO公司Alcalase 0.085 5.62％ NTNOVO公司Durazym 0.054 3.58％ NTNOVO公司Esperase 0.009 0.60％ NTNOVO公司Savinase 0.040 2.67％ NTナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼコンク 0.038 2.53％ NT天野エンザイム社的脂酶AY 0.054 3.58％ (S)40％eeナガセ生化学工业社脂酶A-10 0.062 4.11％ (S)35％eeナガセ生化学工业社脂酶2G 0.038 2.52％ NTナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼAL-15FG 0.064 4.22％ (R)7％ee天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”II 1.401 92.80％ (S)15％ee
酶 产物浓度％ 收率％光学纯度天野エンザイム社的脂酶PS-D“amino”I 1.004 66.52％(S)33％ee天野エンザイム社的脂酶AK“amino”20 0.901 59.67％NT天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”I 0.708 46.91％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2 0.419 27.76％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3 0.017 1.15％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-3P 0.027 1.82％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6 0.678 44.87％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-7 0.032 2.12％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-8 0.002 0.16％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9 0.251 16.63％NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10 0.919 60.83％NT名糖产业社脂酶PL 0.926 61.32％NT名糖产业社脂酶QLM 0.901 59.67％NT名糖产业社脂酶SL 0.436 28.87％NT名糖产业社脂酶TL 0.563 37.28％NT名糖产业社脂酶MY 0.397 26.29％NTNOVO公司Lipozyme RM IM 0.109 7.22％NTNOVO公司Lipozyme TL IM 0.224 14.83％NT
NT：没有测试
[实施例2]
γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在3ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，溶解β-羟基-γ-丁内酯至1.0％(W/V)。向其中加入表2中所示的酶至约1～5％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，得到表2的结果。
表2 酶产物浓度％收率％光学纯度天野エンザイム社的脂酶P 0.085 5.66％(S)50％ee天野エンザイム社的脂酶PS 0.024 1.59％(S)49％ee天野エンザイム社的胰酶 0.009 0.60％(S)35％ee名糖产业社脂酶OF 0.161 10.66％(S)60％ee东洋纺社トヨチ—ムLIP 0.095 6.31％(S)25％eeSIGMA公司脂酶VII型 0.184 12.20％(S)64％eeFluka公司脂酶 0.071 4.72％(S)45％eeNOVO公司Lipozyme IM 20 0.010 0.64％(S)56％ee天野エンザイム社的脂酶MFL 0.016 1.09％(S)60％eeNOVO公司Esperase 0.007 0.48％(R)28％ee天野エンザイム社的脂酶AY 0.203 13.41％(S)59％eeナガセ生化学工业社脂酶2G 0.030 1.96％(R)13％ee天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”II 0.612 40.52％(S)17％ee天野エンザイム社的脂酶PS-D“amino”I 0.235 15.54％(S)45％ee天野エンザイム社的脂酶AK“amino”20 0.164 10.84％(S)52％ee天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”I 0.622 41.20％(S)22％ee
酶 产物浓度％ 收率％光学纯度ロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-2 0.701 46.44％ NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-6 0.005 0.35％ NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-7 0.005 0.32％ NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-9 0.006 0.37％ NTロシユ社的キラザイム(CHIRAZYME)L-10 0.235 15.56％ NT
NT：没有测试
[实施例3]
γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在3ml的甲基丙烯酸正丁酯中，溶解β-羟基-γ-丁内酯至1.0％(W/V)。向其中加入表3中所示的酶至约1～5％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，得到表3的结果。
表3 酶产物浓度％ 收率％天野エンザイム社的脂酶P 0.306 20.27％天野エンザイム社的脂酶PS 0.114 7.55％天野エンザイム社的胰酶 0.019 1.27％名糖产业社脂酶OF 0.587 38.86％东洋纺社トヨチ—ムLIP 0.694 45.99％SIGMA公司脂酶VII型 0.457 30.28％Fluka公司脂酶 0.078 5.20％NOVO公司Lipozyme IM 20 0.062 4.13％天野エンザイム社的脂酶MFL 0.009 0.61％
酶 产物浓度％ 收率％天野エンザイム社的脂酶AY 0.311 20.61％ナガセ生化学工业社脂酶2G 0.033 2.16％天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”II 0.858 56.80％天野エンザイム社的脂酶PS-D“amino”I 0.659 43.64％天野エンザイム社的脂酶AK“amino”20 0.066 4.38％天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”I 0.582 38.53％
[实施例4]
1-(γ-丁内酯-2-基)乙基甲基丙烯酸酯的合成
在3ml的t-BuOH中，溶解α-(1-羟乙基)-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为1.0％(W/V)和0.87％(W/V)。向其中加入表4中所示的酶至约1～5％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，对反应结束的溶液中的1-(γ-丁内酯-2-基)乙基甲基丙烯酸酯的量进行定量，结果示于表4。
表4 酶 产物浓度％名糖产业社脂酶OF 0.069东洋纺社トヨチ—ムLIP 0.430 SIGMA公司脂酶VII型 0.011ナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼコンク 0.007天野エンザイム社的脂酶AY 0.023ナガセ生化学工业社脂酶2G 0.014ナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼAL-15FG 0.007天野エンザイム社的脂酶PS-C “amino”II 0.518
[实施例5]
泛解酸内酯甲基丙烯酸酯的合成
在3ml的t-BuOH中，溶解泛解酸内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为1.0％(W/V)和0.87％(W/V)。向其中加入表5中所示的酶至约1～5％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，对反应结束的溶液中的泛解酸内酯甲基丙烯酸酯的量进行定量，结果示于表5。
表5 酶 产物浓度％名糖产业社脂酶OF 0.091东洋纺社トヨチ—ムLIP 0.013SIGMA公司蛋白酶XXXI型 0.008Fluka公司脂酶 0.005ナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼコンク 0.007ナガセ生化学工业社ビオプラ—ゼAL-15FG 0.011天野エンザイム社的脂酶PS-C“amino”II 0.045
[参考例]丙酮处理菌体的制备。
将表6中所示的微生物在以下所示的培养基中于30℃下培养48～72小时。取培养液5ml，离心分离收集细菌后，依次用等量的50mM磷酸缓冲液(K2HPO4/KH2PO4缓冲液，pH7.0)洗涤2次，等量的丙酮洗涤3次。丙酮洗涤后的菌体在减压下于室温干燥1小时。
培养基的组成
葡萄糖 20g
蛋白胨 5g
NaCl 5g
酵母提取物 5g
KH2PO4 5g
蒸馏水 1L
pH 7.0
上述培养基高压灭菌后，在无菌条件下向该培养基中加入乳酸甲酯和醋酸丁酯至各自为0.04％(W/V)。
[实施例6]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在1ml的t-BuOH中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为1.0％(W/V)和1.1％(W/V)。向其中加入参考例得到的丙酮处理菌体至各自为3％(W/V)，在30℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，得到表6的结果。
表6 微生物名 产物浓度％ 收率％发根土壤杆菌 IFO 13257 0.005 0.30％巴氏微杆菌 JCM 1343 0.004 0.25％Mucor javanicus IFO 4572 0.003 0.19％Mortierella isabellina IFO 7824 0.005 0.35％红色奴卡氏菌 IFM 18 0.003 0.18％绿脓假单胞菌 IAM 1220 0.009 0.61％绿脓假单胞菌 IAM 1267 0.042 2.81％绿脓假单胞菌 IAM 1275 0.003 0.23％绿脓假单胞菌 IAM 1514 0.012 0.80％荧光假单胞菌 IAM 1008 0.002 0.16％卵形假单胞菌 IAM 1002 0.004 0.24％嗜麦芽假单胞菌 IFO 12020 0.010 0.68％嗜麦芽假单胞菌 IFO 12690 0.010 0.64％缺陷短波单胞菌属 IFO 14213 0.011 0.71％马红球菌 IFO 3730 0.006 0.43％气单胞菌 IFO 3820 0.003 0.18％热带假丝酵母 IAM 4965 0.005 0.31％Pichia anomala IFO 146 0.003 0.23％汉氏德巴利酵母 IFO 34 0.004 0.24％
[实施例7] γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在1ml的MMA中，溶解β-羟基-γ-丁内酯至1.0％(W/V)。向其中加入表7中所示微生物的丙酮处理菌体至各自为3％(W/V)，在30℃下使其反应48小时。与实施例1同样地进行分析，得到表7的结果。
表7 微生物名 产物浓度％ 收率％发根土壤杆菌 IFO 13257 0.003 0.17％红色奴卡氏菌 IFM 18 0.029 1.94％绿脓假单胞菌 IAM 1220 0.011 0.70％绿脓假单胞菌 IAM 1267 0.039 2.59％绿脓假单胞菌 IAM 1275 0.009 0.62％绿脓假单胞菌 IAM 1514 0.022 1.48％荧光假单胞菌 IAM 1008 0.004 0.28％嗜麦芽假单胞菌 IFO 12020 0.010 0.68％缺陷短波单胞菌属 IFO 14213 0.028 1.87％马红球菌 IFO 3730 0.028 1.83％
[实施例8]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在表8所示的溶剂各10ml中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自达到10％(W/V)、11％(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10％(W/V)，在50℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，得到表8的结果。
表8反应溶剂产物浓度％甲基乙基酮 99％1，4-二噁烷 98％四氢呋喃 97％t-丁醇 97％乙腈 96％丙酮 96％吡啶 18％
[实施例9]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为10％(W/V)、11％(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10％(W/V)，在50℃下反应24小时。与实施例1同样地进行分析，以收率为98％生成了γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
将该反应结束的溶液过滤，除去脂酶PS-D。滤液用等量的水洗涤2次，减压蒸馏除去MMA。以实际收率为94％得到γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。经实施例1记载的GC分析，GC面积百分率为94.1％。
另外，将过滤的脂酶PS-D“AMANO”I在上述相同的条件下同样用于酶反应，以收率为97％生成γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
[实施例10]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和乙烯基甲基丙烯酸酯至各自为10％(W/V)、11％(W/V)。向其中加入NOVO公司的Novozym435至5％(W/V)，在50℃下使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，以收率为98％生成了γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
[实施例11]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在10ml的MMA中，溶解β-羟基-γ-丁内酯至5.0％(W/V)。向其中加入NOVO公司的Novozym435至10％(W/V)，在减压下(250mmHg)，于50℃使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，以收率为83％生成了γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
[实施例12]γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在10ml的MMA中，溶解β-羟基-γ-丁内酯至5.0％(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10％(W/V)，在减压下(250mmHg)，于50℃使其反应24小时。与实施例1同样地进行分析，以收率为61％生成了γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
[实施例13] γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯的合成
在10ml的甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，溶解β-羟基-γ-丁内酯和甲基丙烯酸乙烯酯至各自为14％(W/V)、16.5％(W/V)。向其中加入天野エンザイム社的脂酶PS-D“AMANO”I至10％(W/V)，在50℃下使其反应17小时。与实施例1同样地进行分析，以收率为99％生成了γ-丁内酯-3-基甲基丙烯酸酯。
本发明中引用的所有刊物、专利和专利申请，原样作为参考吸收入本说明书中。
工业上的可利用性
若通过本发明的方法，能够在不用酸催化剂的温和条件下，且精制容易地合成体积大的具有酸分解性的抗蚀剂用脂环状单体。