CN201510038484.3
2015.01.26
CN104529867A
2015.04.22
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 209/18申请公布日:20150422|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 209/18申请日:20150126|||公开
C07D209/18; C07D209/08; C07D209/42; A61P31/04
C07D209/18
中国科学院西北高原生物研究所
索有瑞; 叶英; 杨芳
810001青海省西宁市城西区新宁路23号
本发明提供了如式I所示双吲哚酰腙化合物的合成方法,其中,R选自无或C1~5的烷撑。本发明合成方法,快速、高效、溶剂用量小,且目标化合物收率较高,为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明提供的中间体,结构简单、易得,为目标化合物的制备提供了便利。
权利要求书1. 如式I所示双吲哚酰腙化合物的合成方法, 其中,R选自无或C1~5的烷撑;其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)中间体化合物2的制备: 取5~15mmol化合物1,8~15ml无水甲醇,0.2~1.0ml浓硫酸,加 热回流,TLC监测反应进程,待反应完全,将反应物冷却至室温,倒入冰水 中,调节pH至中性,过滤,干燥,得化合物2; (2)中间体化合物3的制备: 取5.0mmol化合物2,1~8mL 80%~98%w/w的水合肼,于250~450W 微波功率下回流反应,TLC监测反应进程,待反应完全,停止反应,反应 物冷却后析出固体,过滤,干燥,得中间体3; (3)式I化合物的制备: 取1.0~1.5mmol中间体3,3~5ml DMF,0.5~1.0ml 36%~99%w/w乙 酸,0.5~0.75mmol间苯二甲醛,于350~500W微波功率下回流反应,TLC 监测反应进程,待反应完全,停止反应,反应物冷却至室温,往反应体系中 加入20~50mL水,产生大量固体,过滤,得粗品,重结晶,得目标物。 2. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:R选自无或C1~3的 烷撑;进一步地,R选自C3的烷撑;更近一步地,R选自-(CH2)3-。 3. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,化合 物1用量为9mmol,无水甲醇用量为10ml,浓硫酸用量为0.5ml。 4. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,水合 肼用量为3~7ml;优选地,水合肼用量为3~5ml。 5. 根据权利要求1、4所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,水 合肼的浓度为80%w/w。 6. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,中间 体3与间苯二甲醛的摩尔用量比为1∶3;优选地,中间体3的用量为1.5mmol, DMF用量为3ml,乙酸用量为0.5ml。 7. 根据权利要求1、6所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,乙 酸浓度为36%w/w。 8. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,微波 功率为300W;步骤(3)中,微波功率为450W。 9. 根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,重结 晶所用溶剂为DMF-乙醇-水=1∶1∶10v/v/v。 10. 如式I所示双吲哚酰腙化合物的中间体,其结构如下: 其中,R选自无或C1~5的烷撑; 进一步地,R选自无或C1~3的烷撑;更进一步地,R选自C3的烷撑; 优选地地,R选自-(CH2)3-。
说明书一种双吲哚酰腙化合物的合成方法 技术领域 本发明涉及一种双吲哚酰腙化合物的合成方法。 背景技术 细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖,产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染,临床上以寒战、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征,部分可有感染性休克和迁徙性病灶。病原微生物自伤口或体内感染病灶侵入血液引起的急性全身性感染。临床上部分患者还可出现烦躁、四肢厥冷及紫绀、脉细速、呼吸增快、血压下降等。尤其是老人、儿童、有慢性病或免疫功能低下者、治疗不及时及有并发症者,可发展为败血症或者脓毒血症。 因此,研究出更多活性良好的潜在抗菌药物,是研究人员的永恒追求。 发明内容 发明人研究发现,式I所示化合物具有一定的抗菌活性,可以作为潜在的抗菌药物或日化用品。 其中,R选自无或C1~5的烷撑。 基于此,本发明的目的在于提供上述式I化合物的合成方法,具体地,它包括如下操作步骤: (1)中间体化合物2的制备: 取5~15mmol化合物1,8~15ml无水甲醇,0.2~1.0ml浓硫酸,加热回流,TLC监测反应进程,待反应完全,将反应物冷却至室温,倒入冰水中,调节pH至中性,过滤,干燥,得化合物2; (2)中间体化合物3的制备: 取5.0mmol化合物2,1~8mL 80%~98%w/w的水合肼,于250~450W微波功率下回流反应,TLC监测反应进程,待反应完全,停止反应,反应物冷却后析出固体,过滤,干燥,得中间体3; (3)式I化合物的制备: 取1.0~1.5mmol中间体3,3~5ml DMF,0.5~1.0ml 36%~99%w/w乙酸,0.5~0.75mmol间苯二甲醛,于350~500W微波功率下回流反应,TLC监测反应进程,待反应完全,停止反应,反应物冷却至室温,往反应体系中加入20~50mL水,产生大量固体,过滤,得粗品,重结晶,得目标物。 进一步地,R选自无或C1~3的烷撑;更进一步地,R选自C3的烷撑;优选地,R选自-(CH2)3-。 进一步地,步骤(1)中,化合物1用量为9mmol,无水甲醇用量为10ml,浓硫酸用量为0.5ml。 进一步地,步骤(2)中,水合肼用量为3~7ml;优选地,水合肼用量为3~5ml,在此条件下,产率显著提高。 进一步地,步骤(2)中,水合肼的浓度为80%w/w。 进一步地,步骤(3)中,中间体3与间苯二甲醛的摩尔用量比为1∶3;优选地,中间体3的用量为1.5mmol,DMF用量为3ml,乙酸用量为0.5ml。 进一步地,步骤(3)中,乙酸浓度为36%w/w。 进一步地,步骤(2)中,微波功率为300W;步骤(3)中,微波功率为450W。 进一步地,步骤(3)中,重结晶所用溶剂为DMF-乙醇-水=1∶1∶10v/v/v。 本发明还提供了如式I所示双吲哚酰腙化合物的中间体,其结构如下: 其中,R选自无或C1~5的烷撑; 进一步地,R选自无或C1~3的烷撑;更进一步地,R选自C3的烷撑;优选地地,R选自-(CH2)3-。 本发明合成方法,快速、高效、溶剂用量小,且目标化合物收率较高,为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明提供的中间体,结构简单、易得,为目标化合物的制备提供了便利。 显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。 以下通过具体实施例的形式,对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 具体实施方式 本发明所用仪器与试剂: 核磁共振仪:Varian INOVA-400MHz,TMS为内标,DMSO为溶剂;质谱仪:FINNIGAN-LCQDECA型;红外光谱仪:TFS-40型,KBr压片;紫外可见光谱仪:北京普析TU-1901型分光光度计;元素分析仪:Carlo-Erba-1106型;熔点仪:XT-4型熔点测定仪;微波反应器:北京祥鹄科技公司商用微波反应器XH-100A. 所用试剂均为市售化学纯或分析纯. 实施例1 本发明化合物的合成 本发明化合物制备途径如下: 本发明中吲哚(Indole)的C原子排序编号如下: (1)中间体2a-2h的合成 在50mL三颈瓶中加入9mmol 1a-1h,10ml无水甲醇,0.5ml浓硫酸,80℃下加热回流2-3h(TLC监测反应进程),待反应物冷却至室温,倒入冰水中,Na2CO3中和至PH≈7,过滤,干燥,得白色固体2a-2h,收率91%~99%. (2)中间体3a-3h的微波合成与表征 在50mL三颈瓶中加入5mmol中间体2a-2h,3mL 80%的水合肼,于300W微波功率下回流反应5-8min(TLC监测反应进程),停止反应,冷却后析出固体,过滤,干燥,得中间体3a-3h,收率85%~98%. 3a:灰白色固体,收率85%,m.p.136~138℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.26(s,1H,indole-NH),9.48(s,1H,CONH),7.52(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.42(s,1H,indole-CH in2-moiety),7.35(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.10(t,J=8.0Hz,1H,ArH),6.84(s,1H,indole-CH in 3-moiety),4.45(s,2H,NH2);IR(KBr)v:3401,3080,2936,1659,1403,1274,1136,737cm-1;ESI-MSm/z(%):174([M-1]+,100).Anal.calcd for C9H9N3O:C 61.70,H 5.18,N 23.99;Found:C61.51,H 5.14,N 23.86. 3b:淡黄色固体,收率91%,m.p.180~181℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H,indole-NH),9.57(s,1H,CONH),8.09(s,1H, indole-CH in 2-moiety),7.60(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.42~7.39(m,2H,ArH),6.51(s,1H.indole-CH in 3-moiety),4.41(s,2H,NH2);IR(KBr)v:3297,3027,2979,1629,1581,1516,1459,1315,766cm-1;ESI-MSm/z(%):174([M-1]+,100).Anal.calcd for C9H9N3O:C 61.70,H 5.18,N 23.99;Found:C 61.81,H 5.19,N23.85. 3c:黄色固体,收率98%,m.p.193~194℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.38(s,1H,indole-NH),9.65(s,1H,CONH),7.93(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.56(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.51~7.48(m,2H,ArH),6.47(s,1H,indole-CH in3-moiety),4.44(s,2H,NH2);IR(KBr)v:3437,3312,1627,1526,1458,1270,776cm-1;ESI-MS m/z(%):174([M-1]+,100).Anal.calcd for C9H9N3O:C 61.70,H 5.18,N 23.99;Found:C 61.66,H 5.20,N 23.88. 3d:白色固体,收率97%,m.p.251~253℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.60(s,1H,indole-NH),9.78(s,1H,CONH),7.59(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.43(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.16(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.08(s,1H,indole-CH in 3-moiety),7.02(d,J=7.6Hz,1H,ArH),4.50(s,2H,NH2);IR(KBr)v:3305,3302,3064,1625,1540,1425,1314,745cm-1;ESI-MSm/z(%):174([M-1]+,100).Anal.calcd for C9H9N3O:C 61.70,H 5.18,N 23.99;Found:C 61.63,H 5.15,N 23.81. 3e:白色固体,收率98%,m.p.265~266℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.52(s,1H,indole-NH),9.15(s,1H,CONH),8.13(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.96(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.42(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.16~7.07(m,2H,ArH),4.31(s,2H,NH2);IR(KBr)v:3412,3299,2926,1621,1535,1433,1223,748em-1;ESI-MS m/z(%):174([M-1]+,100).Anal.calcd for C9H9N3O:C61.70,H 5.18,N 23.99;Found:C 61.69,H 5.13,N 23.92. 3f:白色固体,收率87%,m.p.183~185℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H,indole-NH),9.11(s,1H,CONH),7.56(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.32(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.17(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.05(t,J=7.6Hz,1H,ArH),6.96(t,J=7.6Hz,1H,ArH),4.19(s,2H,NH2),3.44(s,2H,CH2);IR(KBr)v:3285,3044,2915,1649,1514,1426,1357,743em-1;ESI-MS m/z(%):401([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C10H11N3O:C 63.48,H 5.86,N 22.21;Found:C 63.50,H 5.76,N 22.41. 3g:白色固体,收率92%,m.p.124~125℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H,indole-NH),9.00(s,1H,CONH),7.51(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.32(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.09(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.06(t,J=7.6Hz,1H,ArH),6.97(t,J=8.0Hz,1H,ArH),4.18(s,2H,NH2),2.91(t,J=8.0Hz,2H,CH2),2.39(t,J=8.0Hz,2H,CH2);IR(KBr)v:3308,3024,2924,1637,1525,1441,1230,738cm-1;ESI-MS m/z(%):429([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C11H13N3O:C 65.01,H 6.45,N 20.68;Found:C 65.25,H 6.25,N 20.56. 3h:白色固体,收率95%,m.p.113~114℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H,indole-NH),8.95(s,1H,CONH),7.49(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.32(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.10(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.05(t,J=8.0Hz,1H,ArH),6.96(t,J=7.6Hz,1H,ArH),4.18(s,2H,NH2),2.66(t,J=7.6Hz,2H,CH2),2.09(t,J=6.4Hz,2H,CH2),1.86(t,J=6.8Hz,2H,CH2);IR(KBr)v: 3319,3268,3048,1666,1623,1525,1448,1210,730cm-1;ESI-MS m/z(%):218([M+1]+,100).Anal.calcd for C12H15N3O:C 66.34,H 6.96,N 19.34;Found:C66.45,H 6.86,N 19.30. (3)目标物4a-4h的微波合成与表征 在50mL三颈瓶中依次加入1.5mmol中间体3a-3h,3ml DMF,0.5ml乙酸(36%),0.5mmol间苯二甲醛,于450W微波功率下回流反应5-10min(TLC监测反应进程),停止反应,冷却至室温,往反应体系中加入30mL水,产生大量固体,过滤,得粗品,用DMF-乙醇-水重结晶,得目标物4a-4h. 4a:粉色固体,收率81%,m.p.238~239℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.87(s,2H,indole-NH),11.39(s,2H,CONH),8.50(s,2H,NCH),7.76(t,2H,indole-CH in 2-moiety),7.63(d,J=8.0Hz,3H,ArH),7.54~7.50(m,5H,ArH),7.22(t,J=7.6Hz,2H,ArH),6.91(s,2H,indole-CH in 3-moiety);IR(KBr)v:3406,3233,3041,1637,1535,1347,1281,1189,761cm-1;ESI-MS m/z(%):919([2M+Na]+,30).Anal.calcd for C26H20N6O2:C 69.63,H 4.49,N 18.74;Found:C69.73,H 4.56,N 18.62. 4b:淡黄色固体,收率99%,m.p.141~143℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.86(s,2H,indole-NH),11.43(s,2H,CONH),8.53(s,2H,NCH),8.25(s,2H,indole-CH in 2-moiety),8.11(s,1H,ArH),7.77~7.71(m,4H,ArH),7.58~7.48(m,5H,ArH),6.60(s,2H,indole-CH in 3-moiety);IR(KBr)v:3415,3249,3038,1645,1617,1534,1351,1281,1192,745cm-1;ESI-MS m/z(%):919([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C26H20N6O2:C 69.63,H 4.49,N 18.74;Found:C69.62,H 4.55,N 18.70. 4c:淡粉色固体,收率90%,m.p.183~184℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.91(s,2H,indole-NH),11.50(s,2H,CONH),8.55(s,2H,NCH),8.13(s,1H,ArH),8.07(s,2H,indole-CH in 2-moiety),7.77(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.67(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.62(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.58~7.55(m,3H,ArH),6.54(s,2H,indole-CH in 3-moiety);IR(KBr)v:3420,3201,3029,1613,1552,1311,1254,1122,722cm-1;ESI-MS m/z(%):919([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C26H20N6O2:C 69.63,H 4.49,N 18.74;Found:C 69.75,H 4.40,N 18.56. 4d:白色固体,收率99%,m.p.192~193℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.02(s,1H,indole-NH),11.87(s,1H,indole-NH),11.60(s,1H,CONH),9.77(s,1H,CONH),8.54(s,1H,NCH),7.80(d,J=6.0Hz,2H,NCH+ArH),7.70(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.58(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.48(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.42(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.34(s,1H,indole-CH in 3-moiety),7.24(t,J=8.0Hz,2H,ArH),7.18(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.14~7.07(m,2H,indole-CH in3-moiety+ArH),7.02(t,J=8.0Hz,1H,ArH);IR(KBr)v:3435,3272,3058,1623,1553,1312,1241,1140,742cm-1;ESI-MSm/z(%):919([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C26H20N6O2:C 69.63,H 4.49,N 18.74;Found:C 69.83,H 4.55,N18.84. 4e:白色固体,收率85%,m.p.182~183℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.74(s,2H,indole-NH),11.47(s,2H,CONH),8.36(s,2H,NCH),8.28~8.18(m,4H,2indole-CH in 2-moiety+2ArH),8.01(s,1H,ArH),7.73(d,J=7.6Hz, 2H,ArH),7.52(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.46(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.19~7.12(m,4H,ArH);IR(KBr)v:3405,3215,3050,1621,1537,1373,1316,1198,746cm-1;ESI-MS m/z(%):897([2M+H]+,63).Anal.calcd for C26H20N6O2:C 69.63;H 4.49,N 18.74;Found:C 69.60,H 4.46,N 18.70. 4f:白色固体,收率99%,m.p.119~120℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.58(d,J=7.2Hz,1H,indole-NH),11.32(d,J=4.8Hz,1H,indole-NH),10.90~10.84(m,2H,CONH),8.23(d,J=14.0Hz,1H,NCH),8.01(d,J=12.0Hz,1H,NCH),7.94(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.73(s,1H,indole-CH in2-moiety),7.66(t,J=7.20Hz,1H,ArH),7.58~7.54(m,2H,ArH),7.50~7.45(m,1H,ArH),7.33~7.28(m,2H,ArH),7.23~7.19(m,2H,ArH),7.06~6.89(m,4H,ArH),4.03(d,J=5.2Hz,1H,CH2),3.62(d,J=4.4Hz,1H,CH2);IR(KBr)v:3407,3246,3050,1668,1552,1347,1217,1171,744cm-1;ESI-MSm/z(%):975([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C28H24N6O2:C 70.57,H 5.08,N 17.64;Found:C70.59,H 5.13,N 17.56. 4g:白色固体,收率98%,m.p.106~108℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.44(d,J=10.8Hz,1H,indole-NH),11.33(d,J=16.0Hz,1H,indole-NH),10.77(d,J=9.6Hz,2H,CONH),8.17(s,1H,NCH),8.03(s,1H,NCH),7.99(d,J=4.8Hz,1H,indole-CH in 2-moiety),7.85(s,1H,indole-CH in 2-moiety),7.68(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.64(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.56(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.53~7.44(m,2H,ArH),7.34~7.31(m,2H,ArH),7.16~6.93(m,5H,ArH),3.01~2.96(m,6H,CH2),2.59(s,2H,CH2);IR(KBr)v:3401,3190,3021,1663,1570,1350,1214,1096,742cm-1;ESI-MS m/z(%):1031([2M+Na]+,100).Anal.calcd for C30H28N6O2:C 71.41,H 5.59,N 16.66;Found:C 71.52,H 5.62,N16.75. 4h:白色固体,收率97%,m.p.94~96℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.43(s,1H,indole-NH),11.29(s,1H,indole-NH),10.77(d,J=8.4Hz,2H,CONH),8.18(d,J=3.2Hz,1H,NCH),8.00(d,J=5.6Hz,1H,NCH),7.84(d,J=12.4Hz,1H,ArH),7.68(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.62~7.42(m,4H,ArH),7.33(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.12(d,J=10.8Hz,2H,indole-CH in 2-moiety),7.08~7.03(m,2H,ArH),6.99~6.91(m,2H,ArH),2.79~2.69(m,6H,CH2),2.29(t,J=6.8Hz,2H,CH2),1.98~1.91(m,4H,CH2);IR(KBr)v:3411,3047,2926,1664,1552,1347,1261,1090,743cm-1;ESI-MS m/z(%):1087([2M+Na]+,80).Anal.calcd for C32H32N6O2:C 72.16,H 6.06,N 15.78;Found:C 72.22,H 6.12,N 15.56. 实施例2 本发明化合物抗菌活性研究 抑菌实验采用微量液体稀释法(姜羽佳,刘兴利,郑礼婷,等.有机化学,2014,22,463),受试菌种有大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草杆菌(B.subtilis).采用体外活性测试,培养温度为37℃,24h后以最低抑菌浓度(MIC50)和最低杀菌浓度(MBC)值判断抑菌效果. 表1 目标化合物4a-4d的抗菌活性 从表1中可看出,目标化合物对受试菌种显示出不同程度的抗菌活性,化合物4a-4h对大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抑制作用要优于对枯草杆菌(B.subtilis)的抑制作用. 其中,令人意料不到的是,化合物4e~4h与化合物4a~4c结构极为相似,但其抗菌活性明显优于其他化合物,其中,尤以化合物4h的活性最强,甚至抗菌活性还显著优于化合物4e~4g;另外,与化合物4d相比,本发明化合物4e~4h对大肠杆菌的抑制活性明显较高,其MIC50为化合物4d的1/2~1/4;特别是化合物4h对枯草杆菌的抑菌活性也明显优于化合物4d,两者对金黄色葡萄球菌的抑制活性相当,单从本发明实验数据可以表明,相对于化合物4d而言,化合物4h的抗菌谱更广。 结果与讨论 1、中间体3的合成 将微波辐射技术应用于中间体3的合成中,反应时间由常规合成法的2-3h小时缩短为5-8.min,产率由常规合成法的60%~70%提高至85%~98%,且极大减少溶剂用量,此反应中,水合肼既作溶剂又作反应物.由于水合肼沸点较高不易蒸出,为了便于目标产物的析出,水合肼的用量不宜过多,经反复实验得水合肼的最佳用量为:每5mmol 2原料加入3-5ml水合肼。反应完全后需充分冷却才能得到3固体粗品,如冷至室温后未见固体析出可放置冰箱冷冻过夜. 表2 水合肼用量对目标物反应产率的影响(以3e为例) 2、目标物4的合成 间苯二甲醛与中间体3的配比影响目标物的产率,当两者投料比恰好为1∶2时,间苯二甲醛反应不完全,产率仅为50%~65%,适当增加中间体3的用量可有效提高目标物的产率,经摸索得最佳投料比为间苯二甲醛:中间体3=1∶3,此时目标物4的产率可提高至81%~99%. 采用微波法与常规法分别合成目标物4,两种不同加热方法的反应时间、 溶剂用量、产率列于表1.从表中可以看出,与常规加热方法相比,微波合成法能大大缩短反应时间、提高反应产率、减少溶剂用量等. 表3 微波法与常规法合成目标物4的比较 atc,传统加热方法所用时间;tmw,微波辐射法所用时间。
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本发明提供了如式I所示双吲哚酰腙化合物的合成方法,其中,R选自无或C15的烷撑。本发明合成方法,快速、高效、溶剂用量小,且目标化合物收率较高,为进一步研究式I化合物或相关化合物提供了必要基础。本发明提供的中间体,结构简单、易得,为目标化合物的制备提供了便利。。
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