对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法。
技术背景
对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。目前在解热镇痛药物中认为首选药物应是扑热息痛，因为它的副作用小，疗效好，对乙酰氨基酚是全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。
对乙酰氨基酚结构式如下：
目前对乙酰氨基酚常用的剂型：普通片、咀嚼片、缓释片、泡腾片、分散片、胶囊剂、颗粒剂、泡腾颗粒剂、糖浆剂、栓剂、滴剂等。其中口服制剂多需要用水送服或片子硬度很大，这对于吞咽困难或取水不便的患者服用会有一定困难，而且对于儿童患者在学校或幼儿园自己服用也很不方便，所以现有这些剂型还不能完全满足患者的需求。
发明内容
本发明目的在于提供一种能克服上述剂型不足的对乙酰氨基酚新剂型及其制备方法。
本发明涉及一种对乙酰氨基酚口腔崩解片，其中包括有效量的对乙酰氨基酚和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。
对乙酰氨基酚口腔崩解片含有主药对乙酰氨基酚、填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有粘合剂或润湿剂。
各种主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例如下：
a主药 5～50％
b填充剂 10～50％
c崩解剂 5～65％
d润滑剂 0.3～5％
e粘合剂或润湿剂 0.5～10％。
填充剂选用水溶性良好的辅料，赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其他便于水份渗入片剂的辅料，或以上两种或两种以上物质的混合物。
崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)，或以上两种或两种以上物质的混合物。
还可以选用泡腾崩解剂柠檬酸、酒石酸、富马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐。
润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉或其混合物。
润湿剂可选用水、乙醇或其混合物；粘合剂可选用淀粉浆、聚维酮以及各种纤维素类，或以上两种或两种以上物质的混合物。
为掩盖头孢羟氨苄的特殊味道，还可以在本发明中加入占处方总重量2～10％的矫味剂，阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、薄荷脑及各种水果粉末香精等均能满足改善头孢羟氨苄口腔崩解片口感地要求。
该剂型采用湿法制粒工艺，可使用常规的片剂制药设备进行生产。
具体的制备方法如下所述：
称取对乙酰氨基酚(过100目筛)、填充剂、矫味剂或部分崩解剂，混合均匀后加入适量润湿剂或粘合剂制粒、烘干(50℃)，将剩余崩解剂、润滑剂等与干燥颗粒混合均匀，检验合格加入润滑剂，混合均匀压片。
对于崩解片崩解的特殊性，我们制定了相关的检测方法：
溶散时限测定法取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取1ml 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯，取本品6片，依法操作，均应符合规定。
溶散粒度测定法取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录X A)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网，将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度，使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经45秒时，提起吊篮检查，应全部通过筛网，取本品6片，依法操作，均应符合规定。
按上述方法对本发明及对乙酰氨基酚普通片进行对比测定，本发明均符合规定，普通片全部不能合格，本发明对乙酰氨基酚口腔崩解片崩解时间远远短于普通片。
对乙酰氨基酚口腔崩解片在口感清凉微甜，口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，吞咽方便。该剂型有如下优点：
第一 崩解迅速，药物起效快。本发明片剂在口中可在一分钟内快速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间，加快其吸收，使药物迅速发挥疗效。
第二 药物吸收充分。本发明在达到胃肠道之前已崩解，在胃肠道分散成细微颗粒，药物在胃肠道大面积分布，使药物的吸收更加充分，这样也有利于提高药物的生物利用度。
第三 服用方便，口感良好。本发明不必用水送服，唾液即可使其崩解或部分溶解，且口内无异物感，由于其中加入适当填充剂及矫味剂口感清凉味甜有利于提高患者服药的顺应性。此种片剂可以置于口中用水送服，也可放于水中崩解后服用，还可以直接置于口中崩解后吞咽服用，为患者服药提供了很大的方便，与液体制剂相比又有剂量准确的优势，本发明可保证药物及时服用、剂量准确且疗效迅速。
所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的辅料。赤藓糖、甘露醇等水溶性填充剂可在口中迅速溶解，溶解时吸热，口感清凉微甜，对崩解影响很小，适宜用于口腔崩解片的制备。微晶纤维素既是填充剂又具有与崩解剂协同崩解的作用，它可压性好在压力很小时即可压制成型，由于其为多孔管状结构，利于水份进入片剂内部促使片子崩解。所选用的崩解剂多为高效崩解剂，使用少量即可达到好的崩解效果，泡腾崩解剂接触少量的水份便能产生大量气泡促进片子的崩解。将各种崩解剂联合使用，可达到使片子迅速崩解的目的。对乙酰氨基酚原料微苦，用阿斯巴甜及各香精矫味剂合用可改善其苦味，使片子的口感适宜。
具体实施方式
本发明所述对乙酰氨基酚口腔崩解片含有主药、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还含有润湿剂或粘合剂，主、辅料按重量份额在处方总量中所占的优选比例如下：
主药 20～40％
水溶性填充剂 20～50％
崩解剂 10～60％
润滑剂 0.5～3％
粘合剂或润湿剂 1～5％。
水溶性填充剂优选赤藓糖和甘露醇。
崩解剂优选微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、柠檬酸和碳酸氢钠。
润滑剂优选滑石粉。
润湿剂或粘合剂优选是乙醇和水。
矫味剂优选甜蜜素、阿斯巴甜及各种水果味粉末香精。
以下述实施例来说明本发明。
实施例1：制备对乙酰氨基酚口腔崩解片
配方：
组分 重量 重量百分比
对乙酰氨基酚 100克 24％
甘露醇 160克 38.4％
阿斯巴甜 1.2克 0.28％
碳酸氢钠 5克 1.2％
柠檬酸 5.7克 1.37％
微晶纤维素 120克 28.8％
聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 20克 4.8％
香精 0.8克 0.2％
滑石粉 4克 0.96％
总重 416.7克
共制成1000片
制备工艺：
按处方量称取对乙酰氨基酚、甘露醇、阿斯巴甜，充分搅拌混合均匀，用50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过32目筛制粒，50℃烘干，按处方称取外加辅料碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、香精、滑石粉，混合均匀，压片。分析检测：含量100.2％，溶出度98.3％，溶散时限、溶散粒度均合格。
实施例2：制备对乙酰氨基酚口腔崩解片
配方：
组分 重量 重量百分比
对乙酰氨基酚 100克 20％
赤藓糖 240克 47.9％
甜蜜素 7.2克 1.44％
碳酸氢钠 5克 1％
柠檬酸 5.7克 1.1％
微晶纤维素 98克 19.57％
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 40克 7.98％
香精 0.8克 0.16％
滑石粉 4克 0.8％
总重 500.7克
共制成1000片
制备工艺：
按处方量称取对乙酰氨基酚、赤藓糖、甜蜜素、微晶纤维素(一半量)，充分搅拌混合均匀，用50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过32目筛制粒，烘干，按处方称取外加辅料碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、香精、滑石粉，混合均匀，压片。分析检测：含量99.7％，溶出度96.8％，溶散时限、溶散粒度均合格。
实施例3：制备对乙酰氨基酚口腔崩解片
配方：
组分 重量 重量百分比
对乙酰氨基酚 100克 24.8％
赤藓糖 140克 34.76％
甜蜜素 7.2克 1.79％
碳酸氢钠 5克 1.24％
柠檬酸 5.7克 1.42％
微晶纤维素 120克 29.8％
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 20克 5％
香精 0.8克 0.2％
滑石粉 4克 0.99％
总重 402.7克
共制成1000片
制备工艺：
按处方量称取对乙酰氨基酚、赤藓糖、甜蜜素，充分搅拌混合均匀，用50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过32目筛制粒，烘干，按处方称取外加辅料碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、香精、滑石粉，混合均匀，压片。分析检测：含量101％，溶出度98.8％，溶散时限、溶散粒度均合格。
实施例4：制备对乙酰氨基酚口腔崩解片
配方：
组分 重量 重量百分比
对乙酰氨基酚 100克 29％
赤藓糖 65克 18.8％
甜蜜素 17.5克 5％
碳酸氢钠 4克 1.16％
柠檬酸 12克 3.48％
微晶纤维素 110克 31.9％
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 31.5克 9.1％
香精 0.8克 0.23％
滑石粉 4克 1.16％
总重 344.8克
共制成1000片
制备工艺：
按处方量称取对乙酰氨基酚、赤藓糖、甜蜜素，混合均匀，50％乙醇水溶液(V/V)制软材，过32目筛制粒，烘干，按处方称取外加辅料碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、香精、滑石粉，混合均匀，压片。分析检测：含量100.5％，溶出度98.6％，溶散时限、溶散粒度均合格。
实施例5：制备对乙酰氨基酚口腔崩解片
配方：
组分 重量 重量百分比
对乙酰氨基酚 100克 20.7％
赤藓糖 170克 35.17％
甜蜜素 17.5克 3.62％
碳酸氢钠 5克 1.03％
柠檬酸 5克 1.03％
微晶纤维素 144克 29.8％
交联羧甲基纤维素钠(CCNa) 36克 7.45％
香精 0.8克 0.16％
滑石粉 5克 1.03％
总重 483.3克
共制成1000片
制备工艺：
按处方量称取对乙酰氨基酚、赤藓糖、甜蜜素，混合均匀，5％聚维酮，95％乙醇溶液制软材，过32目筛制粒，烘干，按处方称取外加辅料碳酸氢钠、柠檬酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、香精、滑石粉，混合均匀，压片。分析检测：含量99.6％，溶出度97.8％，溶散时限、溶散粒度均合格。