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1、10申请公布号CN104095945A43申请公布日20141015CN104095945A21申请号201410380082722申请日20140804A61K36/71200601A61P9/04200601A61K35/6220060171申请人段希福地址276407山东省临沂市沂水县四十里堡镇老官庄村100号72发明人段希福54发明名称一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其口服制剂57摘要本发明属于中药技术领域，涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其制备方法。本发明所提供一种治疗或预防慢性心力衰竭的中药组合物，其包括如下组分葶苈子1050份，当归10。
2、20份，桂枝520份，茯苓515份，甘草515份，党参110份，白术515份，黄芪915份，水蛭915份，赤芍515份。本发明还涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其口服制剂。在中医证候疗效方面，本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104095945ACN104095945A1/1页21一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物，其特征在于，它由以下重量份的原料制得葶苈子1050份，当归1020份，桂枝520份，茯苓515份，甘草515份，党参110份，白。
3、术515份，黄芪915份，水蛭915份，赤芍515份。2如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得葶苈子30份，当归15份，桂枝15份，茯苓10份，甘草12份，党参7份，白术12份，黄芪13份，水蛭10份，赤芍11份。3如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于它是口服制剂。4如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于所述口服制剂是片剂或胶囊剂。5一种如权利要求4所述的中药组合物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤取处方量的中药材用水煎煮14次，每次053小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为4080，静置、滤取上清液，回收乙醇，。
4、浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，直接制备成胶囊剂或者加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。权利要求书CN104095945A1/6页3一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其口服制剂技术领域0001本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其口服制剂。背景技术0002心力衰竭又称“心肌衰竭”，是指心脏当时不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的血液供应。往往由各种疾病引起心肌收缩能力减弱，从而使心脏的血液输出量减少，不足以满足机体的需要，并由此产生一系列症状和体征。心瓣膜疾病、冠状动脉硬化、高血压、内分泌疾患、细菌。
5、毒素、急性肺梗塞、肺气肿或其他慢性肺脏疾患等均可引起心脏病而产生心力衰竭的表现。妊娠、劳累、静脉内迅速大量补液等均可加重有病心脏的负担，而诱发心力衰竭。目前临床上对心力衰竭的治疗主要通过合理使用血管扩张剂增加心脏收缩力，改善心功能。但该类药物的服用会引起头痛、眼干、眩晕等不良反应，因此开发一种既能有效治疗心力衰竭又能降低副作用的药物制剂，可以大大提高患者的依从性。0003慢性心力衰竭也称慢性充血性心力衰竭，是指在静脉回流正常的情况下，由于不同的病因引起心脏排血量绝对或相对低于机体代谢需要和心室充盈压升高，慢性心力衰竭是一个缓慢的过程，是大多数心血管疾病的最终发展结果。0004西药治疗虽取得了一。
6、定效果，但因副作用明显，临床应用受到很大限制。中医药在治疗慢性心力衰竭、改善患者临床症状、提高生活质量等方面取得了很大进展，但也存在一些问题制约着中医药治疗心力衰竭的进一步发展，如心衰的辨证分型不够规范，各医家以具体症状为辨证分型依据，药物和剂量的选择缺乏客观依据，需要制定心力衰竭的中医药防治方案，以便于进行前瞻性、多中心、大规模的随机对照研究。发明内容0005为了克服现有技术不足，本发明提供了一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物，该由以下原料制得葶苈子1050份，当归1020份，桂枝520份，茯苓515份，甘草515份，党参110份，白术515份，黄芪915份，水蛭915份，赤芍515份。000。
7、6本发明所述中药组合物中，所述葶苈子性大寒，味辛、苦。泻肺平喘，行水消肿。用于痰涎壅肺，喘咳痰多，胸胁胀满，胸腹水肿，小便不利；肺源性心脏病水肿。0007所述当归为常用补血、调经、止痛中药，其味甘苦，性温，具有补血活血、调经止痛、润燥滑肠的功效，主治血虚诸证、月经不调、闭经痛经、症瘕结聚、虚寒腹痛、肌肤麻木、肠燥便难、赤痢后重、痈疽疮疡等症。现代药理学研究显示其对于血液系统、心血管系统都具有多种药理作用。0008所述桂枝味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经。最早载于神农本草经，中药大词典言其有“发汗解肌，温经通阳。治风寒表证，风湿痹痛，胸痹痰饮，经闭癥瘕，小便不利”等功用。0009所述茯苓味甘、淡。
8、，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主说明书CN104095945A2/6页4要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证，茯苓对金黄色葡萄球菌、变形杆菌具有显著的抑制作用。0010所述甘草味甘，性平，入十二经，有清热解毒，调和药性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，缓急止痛，主要用于脾胃虚弱之腹胀纳呆，乏力；能缓解腹中拘挛性疼痛，缓和某些药物的烈性和毒性，减轻药物对机体的毒副作用或对胃肠道的刺激，通过加入甘草能起到补气中和，调和各组分的作用，甘草益气复脉，与人参等共用用于平心悸。0011所述党参性平，味甘、微酸。归脾、肺经。具有补中。
9、益气，健脾益肺的功效。用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴等。本草从新记载“补中益气、和脾胃、除烦渴。中气微弱，用以调补，甚为平妥。”本草正义党参力能补脾养胃，润肺生津，腱运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。且较诸辽参之力量厚重，而少偏于阴柔，高丽参之气味雄壮，而微嫌于刚烈者，尤为得中和之正，宜乎五脏交受其养，而无往不宜也。特力量较为薄弱，不能持久，凡病后元虚，每服二、三钱，止足振动其一日之神气，则信乎和平中正之规模，亦有不耐悠久者。然补助中州而润泽四隅，故凡古今成方之所用人参，无。
10、不可以潞党参当之，即凡百证治之应用人参者，亦无不可以潞党参投之。0012所述白术味甘、苦,性温。入脾、胃经。健脾,和中,燥湿,利水。是补气中药，主治脾气虚弱、神疲乏力、食少少腹胀、大便溏薄、水饮内停、小便不利、水肿、痰饮眩晕、温痹酸痛、气虚自汗、胎动不安。0013所述黄芪RADIXASTRAGALI为豆科植物膜荚黄芪ASTRAGALUSMEMBRANACEUSFISCHBGE的干燥根。性微温，味甘，有补气、利尿消肿等之功。又名北芪，有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用，但表实邪盛，气滞湿阻，食积停滞，痈疽初起或溃后热毒尚盛等实证，以及阴虚阳亢者，均须禁服。现代。
11、药理研究发现黄芪能抑制心肌细胞磷酸二酯酶和NAKATP酶活性，减少AMP分解，增加钙离子内流，增强心肌收缩力和强心作用；能部分抑制肾素、血管紧张素II的分泌，扩展血管,改善外周阻力,减轻心脏负荷；上调细胞质线粒体和糖原颗粒，改善心肌细胞能量代谢和耐缺氧功能,改善心室重构。0014所述水蛭，功能主治，破血，逐瘀，通经。治蓄血，癥瘕，积聚，妇女经闭，干血成痨，跌扑损伤，目亦痛，云翳。所述赤芍，可以行瘀、止痛、凉血、消肿。主治治瘀滞经闭、疝瘕积聚、腹痛、胁痛、衄血、血痢、肠风下血、目赤、痈肿、跌扑损伤。能够清血分实热，散瘀血留滞。0015本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍。
12、使用后药物对慢性心力衰竭治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物由以下重量份的原料制得葶苈子30份，当归15份，桂枝15份，茯苓10份，甘草12份，党参7份，白术12份，黄芪13份，水蛭10份，赤芍11份。0016为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂型。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成口服制剂，比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂等。最优选的是，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成片剂或胶囊剂。0017本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤取上述处方量中药材用水煎煮。
13、14次，每次053小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密说明书CN104095945A3/6页5度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为4080，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、甜味剂制颗粒，直接制备成胶囊剂或者加入硬脂酸镁压片，质检，包装，即得。0018本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗慢性心力衰竭药物中的用途。通过药效学实施例6、7中对各给药组大鼠血流动力学指标以及脏器指数测定证明了其在治疗充血性心力衰竭方面的优势。实验结果表明，心率HR无明显差异P005。与模型对照组比较，本发明的药物中剂量组和高剂量组以及地高。
14、辛组左室舒张末期压LVEDP降低P001，P005，仅本发明中药低剂量组降低不明显；DP/DT明显上升P001，等容收缩期左心室内压力下降的速率DP/DT明显降低P001，P005。与模型组比较，本发明的药物各组和地高辛组LVWI均出现明显下降P001，P005，其中以本发明中药高剂量组下降更为显著，且优于地高辛组。以上均说明本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。0019临床结果表明，治疗组近期治愈26，显效40，有效19，无效15，总有效率85；对照组近期治愈13，显效20，有效35，无效32，总有效率68。可以看出，治疗组和对照组相比，在中医证候疗效方面均存在显著差异，说。
15、明本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。同时本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，显著提高了患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。具体实施方式0020以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。0021第一部分本发明中药组合物制剂及其制备方法0022实施例10023处方葶苈子30份，当归15份，桂枝15份，茯苓10份，甘草12份，党参7份，白术12份，黄芪13份，水蛭10份，赤芍1。
16、1份。0024制备方法取上述处方量中药材用水煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为65，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入交联聚乙烯吡咯烷酮40份、乳糖8份、阿斯巴甜6份制颗粒，制备成胶囊剂，质检，包装，即得。0025实施例20026处方葶苈子30份，当归15份，桂枝15份，茯苓10份，甘草12份，党参7份，白术12份，黄芪13份，水蛭10份，赤芍11份。0027制备方法取上述处方量中药材用水煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为65，静置、滤取上清液，回收乙醇。
17、，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入称取交联聚乙烯吡咯烷酮40份、乳糖8份、阿斯巴甜6份制颗粒，加入硬脂酸镁6份压片，质检，包装，即得。0028实施例30029处方葶苈子10份，当归10份，桂枝5份，茯苓5份，甘草5份，党参1份，白术5说明书CN104095945A4/6页6份，黄芪9份，水蛭9份，赤芍5份0030制备方法取上述处方量中药材用水煎煮4次，每次05小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为80，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入称取交联聚乙烯吡咯烷酮40份、乳糖8份、阿斯巴甜6份制颗粒，加入硬脂酸镁6份压片，质检，包装，即。
18、得。0031实施例40032处方葶苈子50份，当归20份，桂枝20份，茯苓15份，甘草15份，党参10份，白术15份，黄芪15份，水蛭15份，赤芍15份0033取上述处方量中药材用水煎煮1次，煎煮3小时，滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为80，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入称取交联聚乙烯吡咯烷酮40份、乳糖8份、阿斯巴甜6份制颗粒，加入硬脂酸镁6份压片，质检，包装，即得。0034实施例50035处方葶苈子10份，当归20份，桂枝5份，茯苓15份，甘草5份，党参10份，白术5份，黄芪15份，水蛭9份，赤芍15份0036制备方法取上述处方量中药。
19、材用水煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液、滤过、滤液浓缩至相对密度为120的稠膏，加入乙醇使含醇量为65，静置、滤取上清液，回收乙醇，浓缩得中药浸膏，干燥、粉碎，加入称取交联聚乙烯吡咯烷酮40份、乳糖8份、阿斯巴甜6份制颗粒，加入硬脂酸镁6份压片，质检，包装，即得。0037第二部分本发明中药组合物药效学研究0038实施例6本发明药物组合物对异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型的治疗作用00391造模及分组0040体重280300GWISTAR大鼠60只，上海杰思捷实验动物有限公司提供。将大鼠随机分为2组模型组50只，皮下注射异丙基肾上腺素ISO，170MG/KG，分2次，间隔24H，空白组10只。
20、，皮下注射生理盐水NS025ML。造模6周后，应用彩色超声监测仪以二维成像模式在左室短轴切面位于乳头肌水平测量相关指标，测定值均为5个心动周期测定的均值。左室射血分数LVEF45即为造模成功。造模成功大鼠47只，造模成功率为94。00412模型分组及给药0042选取造模成功大鼠40只，适应性饲养一周后，随机分为4组，每组10只。各组分别给予下述治疗药物0043模型对照组灌胃给予同体积生理盐水；0044地高辛组灌胃给予地高辛03MG/KGD；0045中药低剂量组灌胃给予实施例3制备的生药量为015G/KGD的中药组合物片剂；0046中药中剂量组灌胃给予实施例2制备的生药量为045G/KGD的中药。
21、组合物片剂；0047中药高剂量组灌胃给予实施例4制备的生药量为09G/KGD的中药组合物片剂；说明书CN104095945A5/6页70048本实验的各给药组大鼠同室常规饲养18周，饲养环境222，常规饲料喂养，自由饮水。实验过程中，每日观察动物饮食及行为活动，每周测量体重BW。00493检测00501血流动力学检测0051L8周实验结束，腹腔注射戊巴比妥钠45MG/KG使大鼠麻醉后，应用左心导管插入左心室，通过压力换能器输人BL410生物机能实验系统，并由软件处理获得左心室舒张末压力LVEDP、左心室压力上升/下降最大速率DP/DTMAX、心率HR。00522脏器指数检测0053血流动力学检。
22、测完毕后迅速打开胸腔摘取心脏，肉眼观察后，剪去周围大血管，在冰09氯化钠溶液中洗净血液，滤纸吸干，沿房室交界处去除左右心房，再剪去右心室游离壁，保留左心室及室间隔，称取左心室重量LVW，计算左心室重量指数LVWILVW/BW。00544结果0055各组血流动力学和脏器指数检测结果见表1，具体为左心室舒张末压力LVEDP、左心室压力上升/下降最大速率DP/DTMAX、心率HR、左心室重量指数LVWILVW/BW的检测结果。0056表1各组血流动力学和脏器指数检测结果N1000570058与模型对照组比较，P005，与模型对照组比较，P001。0059由表1检测结果可以看出，各组心率HR无明显差异。
23、P005。与模型对照组比较，本发明的药物中剂量组和高剂量组以及地高辛组左室舒张末期压LVEDP降低P001，P005，仅本发明中药低剂量组降低不明显；DP/DT明显上升P001，等容收缩期左心室内压力下降的速率DP/DT明显降低P001，P005。与模型组比较，本发明的药物各组和地高辛组LVWI均出现明显下降P001，P005，其中以本发明中药高剂量组下降更为显著，且优于地高辛组。以上均说明本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。0060实施例7本发明中药组合物的临床治疗效果0061为表明本发明的中药对慢性心力衰竭的效果，本发明人对200例病例临床观察，其纳入标准为符合冠心病，。
24、高血压性心脏病，左心衰的诊断标准及中医辨证者。心功能分级IIIII级。符合中医气阴两虚血瘀水停的征候。年龄1869岁。随机分成治疗说明书CN104095945A6/6页8组和对照组，每组各100例。治疗组100例，男50例，女50例；对照组100例，男52例，女48例。两组年龄、性别、病程、心功能分级、原发病等比较无显著性差异。治疗组服用本发明实施例2所述的中药片剂，1片/D，4周为1个疗程；对照组口服补益强心模拟片4片，每日三次，4周为1个疗程。0062参照中药新药临床研究指导原则选取辨证气阴两虚血瘀水停征者，证见心悸，气短甚则气急喘促，胸闷隐痛，时作时止，倦怠乏力，面色苍白或晦暗，口唇青紫。
25、，胸肋满闷，肋下痞块，浮肿，口干，舌有斑，少苔或剥苔，脉细弱，中医证候程度分级标准采用积分的方法；轻度积分17分；中度积分18分33分；积分34。0063中医证候临床疗效评定临床近期治愈治疗后证候积分减少85；显效治疗后证候积分减少7085；有效治疗后证候积分减少3070；无效治疗后积分减少30。00644个疗程后统计结果。治疗组近期治愈26，显效40，有效19，无效15，总有效率85；对照组近期治愈13，显效20，有效35，无效32，总有效率68。可以看出，治疗组和对照组相比，在中医证候疗效方面均存在显著差异，说明本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。且本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，显著提高了患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。说明书CN104095945A。