说明书一种医药中间体二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂芳基取代含氮稠杂环化合物的合成方法，特 别地涉及一种医药中间体二噻吩取代含氮稠环化合物的合成方法， 属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是其中的药物化学领域中，含硫杂环化合物通常 具有生物和药理活性，是一种在药物领域中经常被包含的活性基团， 通常可作为药物中间体来使用，从而可得到许多含有硫原子的最终药 物化合物，例如氯吡格雷、雷洛西芬和齐留酮这三个上市药物中都包 含有噻吩环。
此外，科学家还发现，某些含硫化合物可用作光动力学治疗中必 须使用的光敏剂，例如CN103881700A中公开了一种噻吩基磷光铱配 合物，该化合物能够产生单线态氮，可用于近红外光动力学治疗中。
正是由于含噻吩类化合物的药物活性和潜在的科研价值，人们对 新型含噻吩化合物以及合成方法进行了大量的研究，并取得了诸多成 果，在药物化学领域拓展了其应用，例如：
WO9738977A公开了一种氨基噻吩并吡啶衍生物，该衍生物可用 作抗炎剂，其结构式如下：
其中A环为噻吩并，并公开了该化合物的合成方法，包括多步反 应。
WO0078755A公开了一种噻吩-乙基硫脲化合物及其制备方法，该 化合物可用来治疗HIV，其结构式如下：
WO2002048112A公开了一种噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其合成 方法，该衍生物可用来治疗与促性激素释放激素(GnRH)相关的疾病， 是GnRH的拮抗剂，可用来治疗不育、前列腺癌、良性前列腺癌以及 用作避孕剂，其结构式如下：
WO2007026959A公开了一种苯并噻吩衍生物及其合成方法，该 衍生物可用来治疗中枢神经系统疾病，其结构式如下：
WO2009124653A公开了一种噻吩并嘧啶类化合物及其合成方 法，该化合物可用来治疗肿瘤，是TGF-β受体激酶抑制剂，具有如下 结构式：
CN103951676A公开了一种噻吩并喹啉酮类化合物的制备方法， 所述方法包括：(1)将2-3当量的硫代试剂加入1当量的各种取代的3- 溴-4-炔基喹啉酮的N-甲基吡咯烷酮的溶液中，于80-90℃温度下搅拌 6-12小时，TLC监测结束；(2)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取， 干燥，浓缩，并柱层析分离，得到噻吩并喹啉酮类化合物。
如上所述，虽然现有技术中公开了多种噻吩化合物的多种方法， 但这些方法仍存在一定的缺陷，例如产率过低。因此对于噻吩化合物 的制备方法仍存在继续研究的必要，这也正是本发明的出发点。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的缺陷，本发明人对于噻吩类化合 物的合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成 了本发明。
本发明涉及一种可用作医药中间体的二噻吩取代含氮稠环化合 物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、膦配体和碱存在 下，使邻氨甲基苯乙酸类化合物与卤代噻吩化合物发生反应而得到所 述二噻吩取代含氮稠环化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示二噻吩取代含氮稠环化合 物的合成方法，
所述方法包括：
在催化剂、膦配体和碱存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在 反应溶剂中发生反应，生成式(I)的二噻吩取代含氮稠环化合物，
其中：R1、R2各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；
X为卤素。
在本发明的所述方法中，卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原 子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正 己基等。
在本发明的所述方法中，X可位于式(III)化合物的2-位或3-位 (即S的邻位或间位)。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为甲磺酸盐或三氟甲 磺酸盐。
其中，所述甲磺酸盐选自甲磺酸铜、甲磺酸锌、甲磺酸铋、甲 磺酸银或甲磺酸钠。
其中，所述三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铜、 三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铟或三氟甲磺酸镱。
优选地，所述钯催化剂选自甲磺酸铋、三氟甲磺酸钐、三氟甲 磺酸铋、三氟甲磺酸镱中的任何一种或多种的混合物。
最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸铋。
在本发明的所述合成方法中，所述膦配体为下式(P1)或(P2)的膦 配体：
其中，Ar为未取代或带有取代基的C6-C10芳基，所述取代基为 C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
L为连接基。
所述C6-C10芳基是指具有6-10个碳原子的芳基，例如可为苯基 或萘基。
所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连 后的基团，例如可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
优选地，所述膦配体为下式L-1至L-3中的任一种：
最优选地，所述膦配体为L-1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为有机胺化合物、碱金属 醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等中的任 何一种或多种的混合物。
作为一种具体例举，所述碱化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、 碳酸氢钠、三甲基胺、三乙基胺、三正丙基胺、甲醇胺、单乙醇胺、 二乙醇胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、LiOH中的 任何一种或多种的混合物。
最优选地，所述碱化合物为三乙基胺。
在本发明的所述合成方法中，所述反应溶剂为水、苯、甲苯、 氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、三氯甲烷、正己烷、 乙醚、乙醇等中的一种或多种的混合物。
优选地，所述反应溶剂为混合物，即为水、苯、甲苯、1,4-二氧 六环、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、正己烷、乙醇等中的任何两种或 更多种的混合物。
最优选地，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)与水的 混合物，其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、 1:0.2或1:0.3。
其中，反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领 域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制 的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的 摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔 为1:0.02-0.08，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂与所述膦配体的摩尔 比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述碱的摩尔 比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为 80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为10-20小时，例如可 为10小时、15小时或20小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应 结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有机相减压蒸 馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物， 两者体积比为1:2-3)提纯，从而得到目标产物。
如上所述，本发明使用合适的催化剂、配体和碱，从而可以高 产率和纯度而得到目的产物，是一种新颖的合成路线，具有良好的 科研价值和应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。
其中，所使用的配体L-1即为上面的L-1配体。
实施例1
室温下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF 与水的混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.2)，然后加入上 式(II)化合物、上式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配体L-1和三乙基 胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1、式(II)化合 物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.02、三氟甲磺酸铋与L-1的摩尔比 为1:2和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:1.5；加热升温至80 ℃并在搅拌下反应20小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱 和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有 机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯 的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产 物。产物产率为98.5％，纯度为98.7％(使用HPLC进行测定)。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30-8.27(m,1H), 8.12-8.10(m,1H),7.87-7.84(m,2H),7.81-7.77(m,2H),7.66-7.61(m, 2H),7.50-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.1,146.7,143.1,141.4,137.8, 130.7,129.1,128.1,127.4,126.8,126.1,126.2,126.0,125.8,125.5, 123.4,115.9。
红外数据：IR(KBr)：3044cm-1,2920cm-1,2354cm-1,1947cm-1, 1559cm-1,1494cm-1,1447cm-1,1374cm-1,1340cm-1,1148cm-1,1075 cm-1,1018cm-1,980cm-1,888cm-1,759cm-1,687cm-1,512cm-1,439 cm-1。
实施例2
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温 下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的 混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.1)，然后加入实施例1 中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配 体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为 1:1.5、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.05、三氟甲磺酸 铋与L-1的摩尔比为1:2.5和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为 1:2.5；加热升温至100℃并在搅拌下反应15小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱 和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有 机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯 的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产 物。产物产率为98.1％，纯度为99.3％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例3
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温 下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的 混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.3)，然后加入实施例1 中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配 体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为 1:2、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.08、三氟甲磺酸铋 与L-1的摩尔比为1:3和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:3；加 热升温至120℃并在搅拌下反应10小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱 和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有 机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯 的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产 物。产物产率为98.2％，纯度为98.7％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例4
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温 下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的 混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.2)，然后加入实施例1 中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配 体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为 1:1.5、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.04、三氟甲磺酸 铋与L-1的摩尔比为1:2和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:2； 加热升温至110℃并在搅拌下反应13小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱 和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有 机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯 的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产 物。产物产率为98.6％，纯度为99.2％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
实施例5
本实施例合成的仍为实施例1中的化合物，具体过程为：室温 下，在装配有温度计和搅拌子的三口烧瓶中，加入2-MeTHF与水的 混合物(其中，2-MeTHF与水的体积比为1:0.3)，然后加入实施例1 中的式(II)化合物、实施例1中的式(III)化合物、三氟甲磺酸铋、配 体L-1和三乙基胺，其中所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为 1:2、式(II)化合物与三氟甲磺酸铋的摩尔比为1:0.02、三氟甲磺酸铋 与L-1的摩尔比为1:3和式(II)化合物与三乙基胺的摩尔比为1:1.5； 加热升温至90℃并在搅拌下反应17小时。
反应结束后，向反应混合物中加入丙酮，充分振荡，然后用饱 和NaHCO3水溶液进行充分洗涤，分层，得到水相和有机相，将有 机相减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱(洗脱液为二氯甲烷与乙酸乙酯 的混合物，两者体积比为1:2)提纯，从而得到为褐色液体的目标产 物。产物产率为98.0％，纯度为98.5％(使用HPLC进行测定)。
核磁数据、红外数据同实施例1。
由上述实施例1-5可看出，当采用本发明的反应体系时，能够 以高产率、高纯度得到目的产物。
实施例6-15：考察催化剂的影响
除将其中的催化剂三氟甲磺酸铋替换为如下催化剂外，以与实施 例1-5相同的方式而分别实施了实施例6-15，其实施例对应关系和相 应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它催化剂时，产物产率均有一定程度的 降低，而其中甲磺酸铋、三氟甲磺酸钐和三氟甲磺酸镱的产率相对较 高(但仍低于三氟甲磺酸铋，却显著高于其它催化剂)。也可以看出， 即便是采用与三氟甲磺酸铋非常类似的甲磺酸铋，产物产率也有相当 程度的降低。由此证明了三氟甲磺酸铋作为催化剂的独特催化效果， 其有着最为优异的催化性能。
实施例12-26：考察配体的影响
实施例12-16：用三苯基膦替换L-1，分别以与施例1-5相同的方 式而分别实施了实施例12-16(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为 三苯基膦，其它条件均不变)。
实施例17-21：用L-2替换L-1，分别以与施例1-5相同的方式而 分别实施了实施例17-21(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为L-2， 其它条件均不变)。
实施例22-26：用L-3替换L-1，分别以与施例1-5相同的方式而 分别实施了实施例22-26(即分别将实施例1-5中的L-1均替换为L-3， 其它条件均不变)。
所得产物产率见下表。
由上表可看出，当采用其它膦配体时，产物产率均有显著降低， 其中，虽然L-2与三苯基膦非常类似，但其产率要显著高于三苯基膦。 这些数据证明了配体在结构上的微小改变，同样对反应结果有显著 的、意想不到的影响。
实施例27-36：考察碱的影响
除将其中的碱由三乙胺替换为如下的碱外，以与实施例1-5相同 的方式而分别实施了实施例27-36，其实施例对应关系和相应产物的 产率如下表所示。
由上表可看出，碱对于该反应的影响非常明显，其中当为NaOH 或KOH时，产率很低，已经失去了研究的必要。而即便是采用与三 乙胺非常类似的三甲基胺或三正丙基胺，其产率也有显著降低。发明 人推测可能是不同碱的pKa值对于反应有着显著影响，后续将进行进 一步的深入研究。
实施例37-46：考察溶剂的影响
除将其中的溶剂由2-MeTHF与水的混合物替换为如下的溶剂 外，以与实施例1-5相同的方式而分别实施了实施例37-46，其实施 例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它单一溶剂时，均导致产率有显著降低， 即便是采用2-MeTHF，产物产率也有大幅度降低，由此证明了使用 2-MeTHF与水混合物的优异协同作用。
实施例47-51：考察混合溶剂中成分的影响
除将溶剂中的2-MeTHF用等体积的THF代替外，以与实施例1-5 相同的方式而分别实施了实施例47-51(即使用THF与水的混合物作 为溶剂，其中两者的体积比分别与实施例1-5中相同)，其实施例对应 关系和相应产物的产率如下表所示。
由此可见，即便是将2-MeTHF替换为非常类似的THF，但产率 仍有相当程度的降低，证明了本发明最优选反应溶剂(即2-MeTHF与 水的混合物)具有意想不到的技术效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法 即使用选自甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐催化剂(尤其是三氟甲磺酸铋)、 选自(P1)或(P2)的膦配体(尤其是L-1)、合适的碱(尤其是三乙胺)和合 适溶剂(尤其是2-MeTHF与水的混合物)和所组成的反应体系时，能够 以高产率和高纯度获得二噻吩取代含氮稠环化合物。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。