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1、10申请公布号CN104208028A43申请公布日20141217CN104208028A21申请号201410473132622申请日20140917A61K9/16200601A61K31/431200601A61K47/2620060171申请人山东新时代药业有限公司地址273400山东省临沂市费县北外环路1号72发明人赵志全张丽萍冯中刘睿张瑜方克忠54发明名称一种含有法罗培南钠的颗粒剂及其制备方法57摘要本发明涉及一种含有法罗培南钠的颗粒剂，属于药物制剂技术领域。本发明的法罗培南钠颗粒剂，由1020法罗培南钠、78895的乳糖、0520的甜菊素组成，本发明的法罗培南钠颗粒剂采用干法制。
2、粒，工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产，产品性质稳定，口感良好，非常适合儿童和老年患者用药。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104208028ACN104208028A1/1页21一种含有法罗培南钠的颗粒剂，它由如下重量份的组分组成法罗培南钠以法罗培南计1020乳糖78895甜菊素0520。2如权利要求1所述的含有法罗培南钠的颗粒剂，其特征在于，包含如下重量份的组分法罗培南钠以法罗培南计10乳糖89甜菊素10。3如权利要求1所述的含有法罗培南钠的颗粒剂，其特征在于，乳糖为无水乳糖。4一种如权利。
3、要求13任一权利要求所述的法罗培南钠颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1粉碎取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，备用；2混合将步骤1得到的法罗培南钠原料及与法罗培南钠原料等量的乳糖混合510MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余乳糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合1020MIN，然后加入甜菊素混合510MIN；3干法制粒将步骤2得到的物料投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为310KPA，经震荡破碎为颗粒，取1080目之间颗粒即得。权利要求书CN104208028A1/8页3一种含有法罗培南钠的颗粒剂及其制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有法罗培。
4、南钠的颗粒剂。背景技术0002抗生素的滥用已经成为21世纪最为重大的医疗问题之一。自20世纪40年代，青霉素应用于临床，开启了抗生素使用的先河。青霉素类属于内酰胺类抗生素，随着临床的大量使用和滥用，细菌对抗生素的耐药性不断增加，其原因在于多种细菌产生了内酰胺酶，分解了抗生素，这使得青霉素类抗生素的适用范围不断减小。人类需要不断的研发新型的抗生素，以对抗各种耐药菌甚至于超级细菌，而青霉烯类抗生素正是人们发现的一种新型的内酰胺类化合物，它对肾脱氢肽酶和多种内酰胺酶稳定，较少产生耐药性。0003法罗培南是日本SUNTORY公司开发的青霉烯类抗生素，属于非典型内酰胺类抗生素，于1986年在日本获得化合。
5、物专利，专利号为JP61，207387。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国WYETHAYERST公司分别获得该品的临床许可证，共同进行临床研究，并于1997年首先在日本上市，商品名为FAROM。0004法罗培南钠口服吸收效果好，血中半衰期约为1H，一般临床研究结果显示，其对呼吸感染的有效率达到786，尿路感染的有效率734，皮肤感染的有效率886，外科感染的有效率890，妇产科感染有效率875，耳鼻科感染有效率741，眼科感染有效率873，口腔科感染有效率868。对临床分离所有菌种MIC为078G/ML，对金葡菌清除率792，青葡菌达到920，粪肠球菌918，大肠杆菌913，肺炎杆。
6、菌815，流感嗜血杆菌667。应用的不良反应发生率仅为49，均为轻度的消化系统症状及变态反应症状。0005内酰胺类抗生素中存在的各类聚合物是引起速发型过敏反应的过敏原，控制产品中聚合物的含量是减少此类抗生素过敏反应的根本途径，同时内酰胺结构容易水解，在制备过程中要减少与水的接触。0006中国专利CN1236814C公开了一种法罗培南钠和谷胱甘肽组合物，此发明中谷胱甘肽用作抗氧剂，以提高法罗培南钠的稳定性，但我们经过大量的试验摸索，加入谷胱甘肽的稳定性比不加谷胱甘肽的差。0007CN1843354A公开了法罗培南钠的一种水针剂和长效注射针剂，其中加入了抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂等；CN10053。
7、6843C提供了一种法罗培南钠注射用药物组合物，包含了抗氧剂和氨基酸或二肽；CN101011394A提供了一种法罗培南的注射用药物组合物，包含了抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、PH调节剂中的一种或多种；CN101904822A提供了一种注射用冻干粉针，包括了赋形剂和抗氧剂。上述抗氧剂等的应用均增加了注射剂的不安全性。0008CN102133193A公开了一种法罗培南钠粉针剂，由法罗培南钠原料粉末作为唯一成分直接分装，但需要充填机强制加料，装量差异较大。CN102133201A公开了一种法罗培南钠冻干粉针剂，由法罗培南钠作为唯一成分组成。说明书CN104208028A2/8页40009CN1029206。
8、82A公开了一种法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法，其中防水气囊为普通胃溶型硬胶囊壳外包由硬脂酸、乙基纤维素组成的防水层制得，隔离衣层由羟丙甲纤维素、乳糖和甘露醇组成，含药层由法罗培南钠和羟丙纤维素SL组成，缓释衣层由乙基纤维素N100和羟丙纤维素SL组成，此发明制备过程繁琐，不适合工业化生产。0010CN101756924A公开了一种法罗培南钠的缓释片，包含了缓释材料和其他辅料。此发明制备的缓释片规格较大，并且需整片给药，不适合有吞咽困难的患者。0011CN102964357A公开了一种法罗培南钠及其片剂，由甘露醇、羧甲淀粉钠、十八醇和羟丙甲纤维素组成。经实验，此发明制备的片剂有关物质和聚合。
9、物较大。0012CN101744782A公开了一种含有法罗培南钠的片剂，由崩解剂、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、填充剂和润滑剂组成。此发明制备的片剂随着存放时间的延长，崩解时间延长，影响在体内的溶出。发明内容0013本发明的目的在于提供一种稳定的含有法罗培南钠的颗粒剂，相较于片剂，更加方便吞咽困难的老人和儿童使用；相对于注射剂，降低了无菌污染的风险，减少了产品的水解，提升了产品稳定性及患者的顺应性。0014本发明提供了一种含有法罗培南钠的颗粒剂，它由如下重量份的组分组成0015法罗培南钠以法罗培南计10200016乳糖788950017甜菊素05200018其中，乳糖优选为无水乳糖。0019本发明还。
10、提供一种制备所述的法罗培南钠颗粒剂的方法，包括如下步骤00201、粉碎0021取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，备用；00222、混合0023将步骤1得到的法罗培南钠原料及与法罗培南钠原料等量的乳糖混合510MIN，然后0024加入多向运动混合机中，加剩余乳糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合1020MIN，0025然后加入甜菊素混合510MIN；00263、干法制粒0027将步骤2得到的物料投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为310KPA，经震荡破碎为颗粒，取1080目之间颗粒既得。0028本发明与现有技术相比，具有如下显著的进步0029按本发明制备方法获得的法罗培南钠颗粒剂，选择的。
11、填充剂和矫味剂，口感良好，非常适合儿童和老年患者用药。同时，能够有效抑制制剂在生产和存储过程中的降解产物和聚合物的增大，最大程度地保证了产品的质量。0030本发明提供的制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产的需要。说明书CN104208028A3/8页5具体实施方式0031为更好的说明本发明，现进行实施例说明并列出实施效果，但本发明并不仅限于此。0032实施例10033按如下处方配制法罗培南钠颗粒00340035取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的无水乳糖混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余无水乳糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15MIN，然后加入甜。
12、菊素混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0036实施例20037按如下处方配制法罗培南钠颗粒00380039取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的乳糖一水合物混合10MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余乳糖一水合物，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合10MIN，然后加入甜菊素混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0040实施例30041按如下处方配制法罗培南钠颗粒。
13、00420043取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的乳糖一水合物混合10MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余乳糖一水合物，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合20MIN，然后加入甜菊素混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。说明书CN104208028A4/8页60044实施例40045按如下处方配制法罗培南钠颗粒00460047取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的乳糖一水合物混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余乳糖一水合物，设定搅拌档。
14、3速，剪切档低速，混合20MIN，然后加入甜菊素混合10MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为10KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0048对比实施例10049按如下处方配制法罗培南钠颗粒00500051取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的蔗糖混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余蔗糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15MIN，然后加入甜菊素混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0052对比实施例。
15、20053按如下处方配制法罗培南钠颗粒00540055取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的甘露醇混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余甘露醇，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15MIN，然后加入甜菊素混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0056对比实施例30057按如下处方配制法罗培南钠颗粒说明书CN104208028A5/8页700580059取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的乳糖一水合物混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加。
16、剩余乳糖一水合物，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15MIN，然后加入阿斯巴甜混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的颗粒即得。0060对比实施例40061按如下处方配制法罗培南钠颗粒00620063取法罗培南钠原料粉碎过100目筛，称取与法罗培南钠原料等量的蔗糖混合5MIN，然后加入多向运动混合机中，加剩余蔗糖，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15MIN，然后加入阿斯巴甜混合5MIN，投入干法制粒机中进行干法制粒，设定挤压压力为6KPA，经震荡破碎为颗粒，分别过10目和80目筛筛分，取1080目之间的。
17、颗粒即得。0064验证实施例0065将实施例和对比实施例制得的样品进行加速试验402、RH7550066【有关物质】照高效液相色谱法中国药典2010年版二部附录D测定。0067色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液称取磷酸二氢钾612G、十二水合磷酸氢二钠179G与四丁基溴化铵161G，溶于1000ML水中为流动相A，以流动相A乙腈11为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为15ML/MIN；柱温为40；检测波长为240NM。称取本品适量相当于法罗培南25MG，置50ML量瓶中，加入10ML内标溶液称取05G间羟基苯乙酮置于200ML量瓶中，加20ML乙腈溶解，加。
18、水稀释至刻度，摇匀，用水稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为系统适用性溶液，精密量取20L注入液相色谱仪，法罗培南峰与间羟基苯乙酮峰之间的分离度应大于11。取含量测定项下的系统适用性溶液作为系统适用性溶液，精密量取20L注入液相色谱仪，法罗培南峰与差向异构体峰之间的分离度应符合要求。精密量取对照溶液20ML，加水稀释至20ML，作为系统适用性溶液。精密量取系统适用性溶液和对照溶液各20L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，系统适用性溶液中的主峰面积应为对照溶液中主峰面积的713。精密量取对照溶液20L注入液相色谱仪，重复进样6次，所得法罗培南峰面积的RSD应小于30。说明书CN104208028A6/。
19、8页800680069测定法取本品适量约相当于法罗培南25MG，精密称定，置50ML量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取10ML，置100ML量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20L，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的1020。再精密量取对照溶液和供试品溶液各20L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰扣除辅料峰，杂质A相对主峰保留时间约07倍的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的15倍15，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍20。0070【法罗培南聚合物】照分子排阻色谱。
20、法中国药典2010年版二部附录H测定。0071色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G1040120M为填充剂，柱内径为1015CM，柱长3040CM；流动相A为PH70的0015MOL/L磷酸盐缓冲液0015MOL/L磷酸氢二钠溶液0015MOL/L磷酸二氢钠溶液6139，流动相B为水；流速为15ML/MIN；检测波长为254NM。取05MG/ML蓝色葡聚糖2000溶液100L注入液相色谱仪，分别以流动相A、B为流动相测定，记录色谱图。理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700，拖尾因子均应小于20。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在093107之间。对照溶液主峰和。
21、供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在093107之间。称取法罗培南钠02G，置10ML量瓶中，用05MG/ML的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取100L注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于20。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100L，连续进样5次，峰面积值的相对标准偏差应不大于50。0072对照溶液的制备取法罗培南钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ML中约含法罗培南01MG的溶液。0073测定法取本品适量约相当于法罗培南02G，精密称定，置10ML量瓶中，加。
22、水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，立即精密量取续滤液100L，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100L注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含法罗培南聚合物以法罗培南计，不得过15。0074【溶出度】取本品，照溶出测定法中国药典2010年版二部附录C第二法，以水1000ML为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ML，置25ML量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法中国药典2010年版二部附录A，在306NM的波长处测定吸光度；另取法罗培南钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量。
23、稀释制成每1ML中约含法罗培南20G的溶液，同法测定，计算每袋的溶出量。限度为标示量的85，应符合规定。0075【含量测定】照高效液相色谱法中国药典2010年版二部附录D测定。0076色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液取磷酸二氢钾48G、十二水合磷酸氢二钠54G与四丁基溴化铵10G溶于1000ML水说明书CN104208028A7/8页9中乙腈8713为流动相，柱温40，检测波长为305NM；调整流速使法罗培南的保留时间约为11分钟；称取法罗培南钠对照品适量约相当于法罗培南25MG，置50ML容量瓶中，加入差向异构体溶液3ML称取法罗培南钠差向异构体适量，加。
24、水溶解并稀释制成每1ML中约含25G的溶液，作为差向异构体溶液，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，精密量取20L注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按法罗培南峰计算不低于3500，法罗培南峰与差向异构体峰的分离度应符合要求。0077测定法取本品10袋的内容物，精密称定，混合均匀，研细，精密称取适量约相当于法罗培南50MG，置100ML量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20L，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取法罗培南钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ML中约含法罗培南05MG的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C12H15NO5S的含量，即得。0078表1实施例和对比实施例加速试验考察结果00790080说明书CN104208028A8/8页100081由上表实施例和对比实施例结果可以看出，本发明实施例14溶出完全，有关物质和聚合物明显较对比实施例小，加速试验6个月后，溶出度、有关物质和聚合物变化很小。0082实施例结果，进一步验证了本发明的优越性。说明书CN104208028A10。