一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法技术领域
本发明属于化工中间体合成技术领域，尤其涉及一种合成多取代4-羰基奎
宁类化合物的方法。
背景技术
奎宁类化合物是一类构建天然产物的重要中间体骨架结构，在农药及药物
中均有此类骨架结构。在最近的这些年，关于合成结构多样的奎宁类化合物的
方法已不断有人报道过，传统上通过构建芳环形成，以及环修饰来构建新的奎
宁环。然而在这些方法中，用于直接合成4-羰基奎宁类化合物的相关文献报道
很少。因此，寻找一种高效的、温和条件下合成4-羰基奎宁类化合物的方法是
成为科研工作者的重要任务。
鉴于上述缺陷，本设计人，积极加以研究创新，开发了一种合成多取代4-
羰基奎宁类化合物的方法，使其更具有产业上的利用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，该方法
成本低、产率高、底物适用性广、操作简单。
本发明提出的一种合成多取代4-羰基奎宁类化合物的方法，包括以下步骤：
(1)量取重氮化合物:铜催化剂＝1:0.01～1:0.5摩尔比，将铜催化剂加入反应
瓶中，用氮气保护，室温条件下加入有机溶剂，然后，将溶解在有机溶剂中的
重氮化合物0.5小时内滴加到反应体系中，滴加完毕后，向反应体系滴加饱和
NaHCO3水溶液淬灭反应，除去溶剂，得到粗产物；
(2)将粗产物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液进行柱层析，乙酸乙酯和石油
醚的体积比为1:5～1:2，得到纯产品。
所述重氮化合物具有如下结构通式，其中，R1是氢、卤素、烷基、芳香基
团、杂环基团中的任意一种，R2是氢、卤素、烷基、芳香基团、杂环基团中的
任意一种，X是CH2、NR、O、或者其它杂原子中的任意一种。
进一步的，所述用于溶解铜催化剂的有机溶剂的用量为5～20mL/mmol重氮
化合物，所述用于溶解重氮化合物的有机溶剂的用量为10～40mL/mmol重氮化
合物。
进一步的，所述铜催化剂为六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜、三氟醋酸铜、
三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷铜、氯化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺
酸亚铜、三氟醋酸亚铜中的任意一种。
进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，甲苯，卤代苯，乙腈
中的任意一种。
进一步的，所述饱和NaHCO3水溶液的用量为0.5mL/mmol重氮化合物。
本发明涉及的化学反应机理如下面的反应方程式所示：
其中的R1，R2，X与上述结构通式中的R1，R2，X相同。
金属催化下，重氮化合物分解形成金属卡宾，金属卡宾与炔发生复分解反
应，最后与叠氮基发生缩合一步形成多取代4-羰基奎宁类化合物。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：该反应是铜催化剂催化下的重
氮化合物的串联反应，该串联反应过程中只释放出两分子氮气，该反应具有效
率高、反应快、原子经济性和易操作等特点，在药物合成领域具有很广阔的应
用实际前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术
手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明
如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施
例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(2.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-
炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加到
反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)用
以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙
酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为97％。
实施例2
将催化剂Cu(hfacac)2(0.05mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂1,2-二氯乙烷(1.0mL)，搅拌条件下将8.0mL1,2-二氯乙烷的3-
对氟苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5
小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶
液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱
层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例3
将催化剂乙酰丙酮铜(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件
下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将4.0mL二氯甲烷的3-对氯苯
丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内
滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液
(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层
析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为94％。
实施例4
将催化剂Cu(hfacac)2(0.1mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(4.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对溴苯丙
基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴
加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为95％。
实施例5
将催化剂氯化亚铜(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂甲苯(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL甲苯的3-对三氟甲基苯丙基
-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加
到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例6
将催化剂Cu(hfacac)2(0.002mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件
下加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲酸
甲酯苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5
小时内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶
液(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱
层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为95％。
实施例7
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲氧基
苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时
内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液
(0.1mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层
析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例8
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-对甲氧基
苯丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时
内滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1
mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙
酸乙酯:石油醚＝1:4)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例9
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-间甲基苯
丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内
滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1
mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙
酸乙酯:石油醚＝1:5)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为87％。
实施例10
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻甲基苯
丙基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内
滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1
mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙
酸乙酯:石油醚＝1:4)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为90％。
实施例11
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻溴苯丙
基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴
加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为86％。
实施例12
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-邻氯苯丙
基-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴
加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为90％。
实施例13
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-1-萘丙基
-2-炔-2-(2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴加
到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为92％。
实施例14
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-
炔-2-(5-甲基-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内
滴加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1
mL)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙
酸乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为96％。
实施例15
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-
炔-2-(5-氟-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴
加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为86％。
实施例16
将催化剂Cu(hfacac)2(0.01mmol)加入反应瓶中，用氮气保护，室温条件下
加入有机溶剂二氯甲烷(1.0mL)，搅拌条件下将2.0mL二氯甲烷的3-苯丙基-2-
炔-2-(4-氯-2-叠氮苯基)重氮乙酸酯(0.2mmol)用自动进样泵在0.5小时内滴
加到反应体系中。进样结束，然后向反应体系滴加饱和NaHCO3水溶液(0.1mL)
用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸
乙酯:石油醚＝1:3)得到4-羰基奎宁类化合物。产率为77％。
综上所述，本发明引入高效的铜催化金属卡宾的串联反应，从简单的原料
一步反应构建4-羰基奎宁衍生物，具有高原子经济(反应除放出二分子氮气，
其余原子全部进入产物)，高收率，反应快，并且操作简单安全等优势。相对于
现有的文献和专利报道形成4-羰基奎宁类化合物反应具有更广泛的反应活性和
底物适用性，这一铜催化金属卡宾的串联反应设计使得反应产物结构更加丰富
多样，有利于满足不同中间体需求和新药研发的药物构效筛选，是重要的医药
化工中间体，具有重要的市场经济价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，
对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还
可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。