SYK抑制剂的多晶型相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年7月30日递交的美国临时专利申请61/860,197
的权益，将其公开的全部内容并入本文作为参考。
技术领域
本公开涉及抑制脾酪氨酸激酶(Syk)活性的化合物的多晶型以及多晶型
药物组合物。本公开还涉及制备所述多晶型和多晶型药物组合物的方法，以
及所述多晶型和药物组合物在治疗患有各种疾病的受试者中的用途，所述疾
病包括癌症和炎性病症。
背景技术
对脾酪氨酸激酶(Syk)活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症和自身免
疫性疾病。所发现的抑制Syk活性的化合物之一由式I表示，或其可药用盐：
已在美国专利8,450,321和8,455,493中描述了该化合物及其合成，将
8,450,321和8,455,493的全部内容并入本文作为参考，并具体合并到实施例
1和2中作为参考。
早期临床口服制剂涉及使用式I化合物的单甲磺酸盐。然而，当向人受
试者给药该口服制剂时，在早期临床研究中观察到不同的挑战。首先，观察
到较高的个体之间的差异性，这可造成在受试者中产生不同的药效学反应。
第二，在酸抑制剂的存在下观察到显著的药物间相互作用以及pH效应，并
且希望使该药物间相互作用最小。第三，观察到剂量依赖性食物效应，并且
也希望使该效应最小化。第四，希望改善口服生物利用度。
本领域中希望的是式I化合物或其可药用盐的物理稳定形式，其解决了
所有这些挑战并有利于制造方法。
发明内容
为了克服式I化合物的单甲磺酸盐的降低的口服生物利用度，研究了新
的化合物。选择式I化合物的二甲磺酸盐以用于进一步开发。该二甲磺酸盐
可以不同方式描述。例如，该二甲磺酸盐可被描述为具有以下分子结构的式
IA化合物：
本领域技术人员将理解，当将式I化合物的二甲磺酸盐描述为以上式IA
时，意指离子形式(如式I化合物的阳离子形式与甲磺酸的阴离子形式)。
在一些实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合
物。在某些实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水
合物。在一个实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其
水合物的一些多晶型。
在一方面，本申请提供了式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其
水合物的多晶型。在一些方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的
多晶型。具体地，在一方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合
物)的多晶型3和7。还提供了制造和使用这些多晶型的方法。还提供了通过
本申请描述的方法所获得的多晶型产物(如通过所描述的制备方法所获得)。
提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种或多
种多晶型以及药学可接受的载体的药物组合物。提供了包含式I化合物的二
甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种或多种多晶型的制品和单位剂
型。还提供了包式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种
或多种多晶型以及使用说明(如在SYK介导的障碍中的使用说明，所述障碍
为如癌症或自身免疫性疾病)的试剂盒。在制造和使用本申请提供的所述多
晶型、多晶型产物、药物组合物、制品以及单位剂型和试剂盒的前述方法的
一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐为其水合物。在一些实施方案中，
式I化合物的二甲磺酸盐为其一水合物。在一个实施方案中，式I化合物的
二甲磺酸盐或其水合物为多晶型3或多晶型7或它们的组合。
在一个方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物：
在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物。在一些
实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物。在一些变体中，
所述二甲磺酸盐或其水合物为晶体。
本申请还提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型。在一些
实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型。在一些实
施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物的多晶型。在本公开
中提供了多晶型3和7，还提供了制造和使用多晶型3和7的方法，以及包
含多晶型3或7或包含多晶型3和7的药物组合物、制品、单位剂型和试剂
盒。
在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型为多晶
型3，其特征在于，或者其具有包括在13.8、16.9、22.9和26.1处的2θ-反
射(±0.2度)的X射线衍射图谱。在进一步的实施方案中，式I化合物的二甲
磺酸盐一水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于，或者其具有包括在7.7、
12.9、17.7和18.1处的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱。在又一个实施
方案中，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型为多晶型3，其特征在
于，或者其具有包括在7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1处
的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱。当描述(如多晶型3，本申请也被称
为“型3”或“型III”的)X射线衍射图谱中的2θ-反射时，应理解±0.2度也
可被表达为“加或减0.2度2θ”。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺
酸盐一水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于，或者其具有基本如图1A
中所示的X射线衍射图谱。在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐一
水合物的多晶型为多晶型3，其特征在于，或其具有基本如图1B所示的X
射线衍射图谱。
在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型
7，其特征在于，或其具有包括在4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)和26.7(±0.4度)
的2θ-反射的X射线衍射图谱。在一个变体中，式I化合物的二甲磺酸盐水
合物的多晶型为多晶型7，其特征在于，或其具有包括在4.9(±0.2度)、9.8
(±0.2度)和26.7(±0.3度)处的2θ-反射的X射线衍射图谱。在一些实施方案
中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7，其特征在于，或
其具有包括在4.9、9.8和26.7处的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱。在
进一步的实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7，
其特征在于，或其具有包括在15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍
射图谱。
在一个变体中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7，
其特征在于，或其具有包括在4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)；
以及在26.7处的2θ-反射(±0.4度)的X射线衍射图谱。在一个变体中，式I
化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7，其特征在于，或其具有包
括在4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)；和在26.7处的2θ-反射(±0.3
度)的X射线衍射图谱。在另一个变体中，式I化合物的二甲磺酸盐水合物
的多晶型为多晶型7，其特征在于，或其具有包括在4.9、9.8、15.0、18.0
和26.7处的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，式I
化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7，其特征在于，或其具有基
本如图2A所示的X射线衍射图谱。在其它实施方案中，式I化合物的二甲
磺酸盐水合物的多晶型为多晶型7,其特征在于，或其具有基本如图2B所示
的X射线衍射图谱。当描述(如多晶型7，本申请也被称作“型7”或“型
VII”的)X射线衍射图谱中的2θ-反射时，应理解±0.2度、±0.3度和±0.4度
也可分别被表达为“加或减0.2度2θ”、“加或减0.3度2θ”和“加或减0.4
度2θ”。
在另一方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物。在一些方面，
式I化合物的二甲磺酸盐水合物为选自型3和型7的多晶型；其中型3的特
征在于，或其具有基本如图3A、3B或3C所示的差示扫描量热法曲线，和/
或基本如图3B或3C所示的热重分析曲线；且型7的特征在于，或其具有
基本如图4A、4B或4C所示的差示扫描量热法曲线，和/或基本如图4B或
4C所示的热重分析曲线。应理解，如在提到A和/或B时，“和/或”意指并
描述：(i)其中存在A的实施方案；(ii)其中存在B的实施方案；和(iii)其
中均存在A和B的实施方案。在可与前述涉及型3的任意实施方案结合的
进一步的实施方案中，多晶型3的特征在于，或其具有基本如图1A或1B
所示的X射线衍射图谱。在可与前述涉及型7的任意实施方案结合的进一步
的实施方案中，多晶型7的特征在于，或其具有基本如图2A或2B所示的X
射线衍射图谱。
在一个方面，提供了式IA化合物或其水合物：
在一些实施方案中，式IA化合物或其水合物为晶体。
在另一个方面，提供了式IA化合物的一水合物的多晶型：
其具有包括选自以下2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱：型3的13.8、
16.9、22.9和26.1；和型7的4.9、9.8和26.7。
在一些实施方案中，式IA化合物的一水合物的多晶型的X射线衍射图
谱包括型3的特征性2θ-反射(±0.2度)。在一些实施方案中，式IA化合物的
一水合物的多晶型的X射线衍射图谱包括型7的特征性2θ-反射(±0.2度)。
在一些实施方案中，多晶型3的X射线衍射图谱示于图1A或1B中。在一
些实施方案中，多晶型7的X射线衍射图谱示于图2A或2B中。
在一些实施方案中，式(IA)化合物的多晶型为选自型3和型7的多晶型；
其中型3具有图3A、3B或3C所示的差示扫描量热法曲线，且型7具有图
4A、4B或4C所示的差示扫描量热法曲线。在一些实施方案中，式(IA)化合
物的多晶型为具有图3A、3B或3C所示的差示扫描量热法曲线和/或图1A
或1B所示的X射线衍射图谱的多晶型3。在一些实施方案中，式(IA)化合
物的多晶型为为具有图4A、4B或4C所示的差示扫描量热法曲线和/或图2A
或2B所示的X射线衍射图谱的多晶型7。
在另一方面，提供了式IA化合物或其水合物的多晶型：
其中所述多晶型与前述任意实施方案的多晶型生物等价。
在另一方面，提供了制备多晶型3(其为式I化合物的二甲磺酸盐一水
合物的多晶型)的方法，包括向多晶型7(其为式I化合物的二甲磺酸盐的水
合物的多晶型)中加入一定量的多晶型3晶种和溶剂以形成混合物，其中该
方法能够产生多晶型3。在另一方面，提供了制备生产规模量的多晶型3(其
为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型)的方法，包括向多晶型7(其
为式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型)中加入多晶型3晶种和溶剂以
形成混合物；其中所述多晶型3具有包括选自A：13.8、16.9、22.9和26.1；
B：7.7、12.9、17.7和18.1；和C：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9
和26.1的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱；并且其中所述多晶型7具有
包括选自A：4.9、9.8和26.7；B：15.0和18.0；和C：4.9、9.8、15.0、18.0
和26.7的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱，并且其中该方法能够产生生
产规模量的多晶型3。在一个变体中，多晶型3具有包括选自A：13.8、16.9、
22.9和26.1；B：7.7、12.9、17.7和18.1；和C：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、
18.1、22.9和26.1的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱；并且多晶型7具
有包括在4.9、9.8和26.7处的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱。在另一
变体中，多晶型3具有包括选自A：13.8、16.9、22.9和26.1；B：7.7、12.9、
17.7和18.1；和C：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1的2θ-
反射(±0.2度)的X射线衍射图谱；并且多晶型7具有包括在4.9和9.8处的
2θ-反射(±0.2度)以及在26.7处的2θ-反射(±0.4度)的X射线衍射图谱。在又
一个变体中，多晶型3具有包括选自A：13.8、16.9、22.9和26.1；B：7.7、
12.9、17.7和18.1；和C：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1
的2θ-反射(±0.2度)的X射线衍射图谱；且多晶型7具有包括在4.9和9.8处
的2θ-反射(±0.2度)和在26.7处的2θ-反射(±0.3度)的X射线衍射图谱。在一
些实施方案中，该方法进一步包括分离多晶型3。在一些实施方案中，所述
溶剂包含丙酮。在一些实施方案中，所述溶剂包含丙酮和水。在一些实施方
案中，水和丙酮的比例为约1:15至约1:40；或约1:18至约1:22。在一些实
施方案中，该方法进一步包括搅拌所述混合物；加热所述混合物；和冷却所
述混合物以提供多晶型3。应理解，本申请详细描述的方法还可以非生产规
模进行，如制备小于生产规模量的多晶型3的方法。
在又一方面，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述多晶型3
为式IA化合物的一水合物的多晶型：
所述方法包括向多晶型7(其为式IA化合物的水合物的多晶型)中加入
多晶型3晶种和至少一种溶剂以形成混合物；以及分离所产生的多晶型3。
在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为丙酮。在一些实施方案中，所述至
少一种溶剂进一步包含水。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为丙酮且
进一步包含水。在一些实施方案中，水和丙酮的比例为约1:15至约1:40。
在其它实施方案中，水和丙酮的比例为约1:18至约1:22。在一些实施方案
中，该方法进一步包括搅拌所述混合物；加热所述混合物；和冷却所述混合
物以提供多晶型3。
在又一方面，提供了制备多晶型3的方法，所述多晶型3为式I化合物
的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，所述方法包括向式I化合物中加入溶剂以
形成混合物；向混合物中加入一定量的甲磺酸；加热所述混合物；向混合物
中加入一定量的多晶型3晶种；以及冷却所述混合物；其中所述方法能够产
生多晶型3。在又一方面，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述
多晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，所述方法包括：向
式I化合物中加入溶剂以形成混合物；向混合物中加入一定量的甲磺酸；加
热所述混合物；向混合物中加入一定量的多晶型3晶种；和冷却所述混合物；
其中多晶型3的X射线衍射图谱包括选自A：13.8、16.9、22.9和26.1；B：
7.7、12.9、17.7和18.1；和C：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和
26.1的2θ-反射(±0.2度)。在一些变体中，通过向式I化合物中加入溶剂而形
成的混合物可为非均质混合物。在一个实施方案中，该方法进一步包括分离
多晶型3。在另一个实施方案中，相对于1摩尔当量的式I化合物，甲磺酸
的量为1.8至3.2摩尔当量之间、1.8至3.0摩尔当量之间、1.95至3.0摩尔
当量之间或2.0至2.4摩尔当量之间。应理解本申请详细描述的方法也可以
非生产规模进行，例如制备低于生产规模量的多晶型3的方法。
在一方面，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述多晶型3
为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型：
所述方法包括向式I化合物中加入至少一种溶剂以形成混合物；向混合
物中加入一定量的甲磺酸；加热所述混合物；向混合物中加入一定量的多晶
型3晶种；冷却所述混合物；并回收所产生的多晶型3。在一些实施方案中，
相对于1摩尔当量的式I化合物，甲磺酸的量为2.0至2.4摩尔当量之间。
在又一方面，提供了多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多
晶型，由前述任意实施方案的方法制备。在又一方面，提供了生产规模量的
多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，由前述任意实
施方案的规模生产方法制备。
在一方面，提供了制备多晶型7的方法，所述多晶型7为式I化合物的
二甲磺酸盐水合物的多晶型：
所述方法包括向式I化合物中加入至少一种溶剂以形成混合物；向混合
物中加入一定量的甲磺酸；加热所述混合物；和冷却所述混合物以提供多晶
型7。在一些实施方案中，该方法进一步包括分离多晶型7。在又一方面，
提供了多晶型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型，由前述任
意实施方案的方法制备。
在另一方面，提供了由前述任意实施方案的方法制备的式I化合物的二
甲磺酸盐的水合物的多晶型。在另一方面，提供了由前述任意实施方案的方
法制备的式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型。
在一方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型，其中
所述多晶型与前述任意实施方案的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物生物
等价。
在另一方面，提供了由前述任何方法制备的多晶型3，其为式IA化合
物的一水合物的多晶型：
在另一方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐、其水合物或前述任
意实施方案的多晶型的药物组合物。
在又一方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；前述任
意实施方案的多晶型或药物组合物的制品。
在一方面，提供了有此需要的受试者中治疗病症的方法，包括向受试者
给药式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；或式I化合物的二甲磺酸盐或其
水合物的多晶型；包括前述任意实施方案的药物组合物，其中所述病症选自
癌症和自身免疫性疾病。在一些实施方案中，所述病症选自急性淋巴细胞性
白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、
小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病
(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤
(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白
血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、
淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一些实施方案中，该病
症为非霍奇金淋巴瘤。在一个变体中，NHL为非侵袭性非霍奇金淋巴瘤
(iNHL)。在另一变体中，iNHL为顽固性iNHL。在又一变体中，iNHL为非
-FLiNHL。在其它实施方案中，所述病症选自哮喘、类风湿性关节炎、多发
性硬化症和狼疮。在前述实施方案中的一些中，所述受试者为人。
附图说明
图1A和1B为多晶型3的示例性X射线粉末衍射图(XRPD)的图谱。
图2A和2B为多晶型7的示例性XRPD图谱。图2B中的XRPD图谱
在25℃和53％相对湿度(RH)下获得。
图3A为多晶型3的示例性差示扫描量热法(DSC)图。
图3B和3C为多晶型3的示例性DSC和热重分析(TGA)图。
图4A为多晶型7的示例性DSC图。
图4B和4C为多晶型7的示例性DSC和TGA图。
图5显示了多晶型3(图5A)和多晶型7(图5B)的动态蒸汽吸收(DVS)
图的结果。
图5C和5D分别显示了多晶型3和多晶型7的DVS图的结果。
图6为DVS测量之前和之后多晶型3的XRPD图谱。
图7显示了pH6.8时多晶型3和式I化合物的单甲磺酸盐(单-MSA)的
溶解速度之间的比较。
图8显示了总结在狗中单-MSA盐和二-MSA盐的PK研究结果的图，
该狗用五肽促胃酸激素或法莫替丁(酸抑制剂)预处理。
图9显示了多晶型3的模拟XRPD图谱。
图10A为多晶型3的晶体结构视图，显示的是所采用的编号方案。
图10B说明了多晶型3的氢键相互作用。
图11说明，沿α结晶轴向下看，多晶型3、甲磺酸盐和水分子的无限链
(infinitechain)。
图12说明多晶型3沿b结晶轴向下的堆积。
图13显示了多晶型3的示例性NMR质谱。
图14显示了多晶型7的示例性NMR质谱。
发明详述
包括以下实施例是为了说明本公开的实施方案，并不旨在限制本公开的
范围。本领域技术人员应认识到，本申请所公开的技术代表在本公开的实践
中所应用的技术。本领域技术人员应认识到，根据本公开，可在本申请的实
施例中进行变化，而不背离本公开的精神和范围。
如本说明书中所用的，除非它们所用的上下文中另有相反指示，否则以
下词语和短语通常旨在具有以下所述的意义。
以单数形式使用的术语也包括复数。例如，除非另外说明，否则“一种
(a)”表示一种或多种。
术语“约”的使用包括并描述了其本身的数值或参数本身。例如，“约
x”包括并描述“x”本身。在一些实施方案中，当与测量一起使用或用于修
饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”指±10％的变化。例如，在
一些实施方案中，“约2:8”包括1.8-2.2:7.2-8.8。
除非另外说明，否则术语“加入”的使用不限制顺序、方法或所加入的
材料如何结合。例如，“向B中加入A”也可描述“向A中加入B”。此外，
“向C中加入A和B”也可描述其他不同组合，如“向B和C中加入A”、
“向B中加入A和C”、“向A和C中加入B”、“向A中加入B和C”和“向
A和B中加入C”。
提供了式I化合物的可药用盐或其水合物：
在一些方面，式I化合物的可药用盐为甲磺酸盐或其水合物。在一个变
体中，式I化合物的可药用盐为二甲磺酸盐或其水合物。
在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物。应理
解，“二甲磺酸盐”本申请也可称作“二-MSA盐”。在一些实施方案中，提
供了式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在另一个实施方案中，提供了式I化
合物的二甲磺酸盐一水合物。在又一实施方案中，提供了前述任意多晶型。
在一个变体中，提供了型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶
型。在另一变体中，提供了型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多
晶型。
本申请中，可按不同方式描述式I化合物的二甲磺酸盐。例如，在一个
变体中，二甲磺酸盐可由式IA表示：
本领域技术人员将理解，当作为以上式IA描述式I化合物的二甲磺酸
盐时，意指离子形式(如式I化合物的阳离子形式与甲磺酸的阴离子形式)。
不希望受任何理论束缚，在另一变体中，二甲磺酸盐可由式IB表示：
在一些实施方案中，式IA或IB所描述的二甲磺酸盐可为其水合物。例
如，在一个实施方案中，式IA或IB所描述的二甲磺酸盐可为二甲磺酸盐一
水合物。不希望受任何理论束缚，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物也可由
式IC表示：
相对于式I化合物的单甲磺酸盐，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物在
更高的pH下具有增加的溶解度。应理解，本申请“单甲磺酸盐”也可指“单
-MSA盐”。与式I化合物的单甲磺酸盐相比，式I化合物的二甲磺酸盐提供
了增加的生物利用度以及抵消酸还原剂对式I化合物的药代动力学(PK)曲线
的影响的能力。
不希望受任何理论束缚，在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐
的水合物可由式ID表示：
其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至
少2.5、至少3或至少4，或0.5至5之间、0.5至4之间、0.5至2之间、0.5
至1.5之间，或约0.5、约1、约1.5、约2、约3或约4。在一些变体中，y
为整数。例如，当y为1时，式ID化合物为二甲磺酸盐一水合物。当y为
2时，式ID化合物为二甲磺酸盐二水合物。因而，式ID中的变量“y”表
示二甲磺酸盐的水合物中水含量的变化。
不希望受任何理论束缚，在另一变体中，二甲磺酸盐的水合物可由式IE
表示：
其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至
少2.5、至少3或至少4，或0.5至5之间、0.5至4之间、0.5至2之间、
0.5至1.5之间，或约0.5、约1、约1.5、约2、约3或约4。在一些变体中，
y为整数。例如，当y为2时，式IE化合物为二甲磺酸盐二水合物。在其它
变体中，y为非整数。
在其它实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐的水合物可具有不同量的
水。
本申请提供了式I化合物的甲磺酸盐或其水合物的多晶型。在一些方
面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型。在一些变体中，
提供了式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型。在一方面，提供了式IA
或IB化合物或其水合物的多晶型。在另一方面，提供了式IC、ID或IE化
合物的多晶型。本申请描述的多晶型可由多种固态分析数据表征，例如包括
X射线粉末衍射图(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
多晶型3
式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物(如式IA或IB化合物或其水合物；
或IC或ID的化合物)的治疗用途和商业化涉及开发生物可利用且稳定的化
合物。本领域技术人员将理解，药物物质晶体结构的变化可能影响药品的溶
解速度(其可影响生物利用度等)、可制造性(如处理的容易程度、一贯地制备
已知强度的剂量的能力)和稳定性(如热稳定性、保质期等)，尤其是当配制为
口服固体剂型时。
在一方面，提供了多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的
多晶型。在一些变体中，型3为晶体。因而，在一些方面，提供了多晶型3，
其为式IA化合物的一水合物的多晶型：
在一些实施方案中，多晶型3为式IA的二甲磺酸盐一水合物的结晶形
式。本领域技术人员将理解，当将二甲磺酸盐描述为以上式IA时，意指离
子形式(如式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。
在其它方面，提供了多晶型3，其为式IB化合物的一水合物的多晶型：
在一些实施方案中，多晶型3为式IB的二甲磺酸盐一水合物的结晶形
式。
在一些方面，提供了多晶型3，其为式IC化合物的多晶型：
在一些实施方案中，多晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的结
晶形式。
在其它方面，提供了多晶型3，其为式ID化合物的多晶型：
其中对于二甲磺酸盐的一水合物，y为1。在一些实施方案中，多晶型
3为式ID的二甲磺酸盐一水合物的结晶形式。
在其它方面，提供了多晶型3，其为式IE化合物的多晶型：
其中对于二甲磺酸盐的一水合物，y为1。在一些实施方案中，多晶型
3为式IE的二甲磺酸盐一水合物的结晶形式。在本公开全文中，应理解，当
提到“多晶型3”、“型3”、“型III”、“多晶型3的二-MSA盐”或“二-MSA
盐型3”时，指的是多晶型3，其为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多
晶型。如上所述，可以不同方式描述二甲磺酸盐，包括描述为式IA或IB化
合物。此外，可以用式IC、ID(其中y为1)或IE(其中y为1)描述二甲磺酸
盐一水合物。
在一些变体中，多晶型3的特征在于，或具有基本如图1A或1B所示
的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。然而应理解，这些图中所描述的多晶型峰
的相对强度和归属可根据一些因素而变化，这些因素包括样品制备、装载和
用于获得光谱的仪器和分析程序以及设定。由此，在这些图中所观察到的峰
以及本申请列举的归属(包括多晶型3的图1A和1B中)旨在涵盖加或减0.2
度2θ的变化。
在其它变体中，多晶型3的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍
射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2度)：13.8、16.9、22.9和26.1。
在一些实施方案中，多晶型3的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍射
(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2度)中的至少一个或多个；至少
两个或更多个；或至少三个或更多个：13.8、16.9、22.9和26.1。在一些实
施方案中，多晶型3的特征在于，或其具有这样X射线衍射，该图谱包括以
下2θ-反射(±0.2度)：7.7、12.9、17.7和18.1。在一些实施方案中，多晶型3
的特征在于，或其具有这样的X射线衍射图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2
度)：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1。在一些实施方案中，
多晶型3的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图
谱包括以下2θ-反射(±0.2度)中的至少三个或更多个；至少四个或更多个；
或至少五个或更多个：7.7、12.9、13.8、16.9、17.7、18.1、22.9和26.1。当
描述(如型3的)X射线衍射图谱中的2θ-反射时，应理解±0.2度也可被表达
为“加或减0.2度2θ”。
在一些实施方案中，多晶型3的特征在于，或具有基本如图3A、3B或
3C中所示的DSC图。
在一些实施方案中，当提到X射线粉末衍射图或差示扫描量热法曲线
时，术语“基本如…中所示”是指这样的图谱或曲线，其不必与本申请所描
述的那些完全相同，而是包括落入本领域普通技术人员所认为的实验误差限
或偏差限内的那些。
在一些变体中，多晶型3也可具有以下性质(i)-(vi)中的一种或多种、两
种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种或所有：
(i)由以下维度的晶体X射线晶体照相术所确定的晶胞：
α＝98.108(6)°；β＝100.955(6)°；
和γ＝98.861(6)°；
(ii)三斜晶系；
(iii)P-1空间群；
(iv)的体积；
(v)Z-值为2；和
(vi)1.458Mg/m3的密度。
多晶型7
在另一方面，提供了多晶型7，其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的
多晶型。在一些变体中，提供了多晶型7，其为式IA化合物的水合物的多
晶型：
本领域技术人员将理解，当二甲磺酸盐被描述为以上式IA时，意旨离
子形式(如式I化合物的阳离子形式和甲磺酸的阴离子形式)。
在其它变体中，提供了多晶型7，其为式IB化合物的多晶型：
在一些实施方案中，多晶型7为式I化合物的二甲磺酸盐的可变水合物。
可变水合物可具有不同的水含量。例如，在一个实施方案中，多晶型7为具
有1.8％至10％的水的二甲磺酸盐的多晶型。多种因素可影响多晶型7的水
含量，该因素例如包括表征多晶型7时的相对湿度条件。
在一些变体中，多晶型7为二甲磺酸盐水合物的多晶型，其包含至少两
分子的水。在一个变体中，多晶型7可如式ID所示：
其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至
少2.5、至少3或至少4，或在0.5至5之间、0.5至4之间、0.5至2之间、
0.5至1.5之间，或约0.5、约1、约1.5、约2、约3或约4。在一些变体中，
y为整数。例如，当y为2时，式ID化合物为二甲磺酸盐二水合物。在其
它变体中，y为非整数。
在一些变体中，多晶型7为二甲磺酸盐水合物的多晶型，其至少包含两
分子的水。在一个变体中，多晶型7可如式IE所示：
其中y为至少0.5。在一些变体中，y为至少1、至少1.5、至少2、至
少2.5、至少3或至少4，或在0.5至5之间、0.5至4之间0.5至2之间、0.5
至1.5之间，或约0.5、约1、约1.5、约2、约3或约4。在一些变体中，y
为整数。例如，当y为2时，式IE化合物为二甲磺酸盐二水合物。在其它
变体中，y为非整数。
在本申请全文中，应理解，当提到“多晶型7”、“型7”、“型VII”、“多
晶型7的二-MSA盐”或“二-MSA盐型7”时，指的是多晶型7，其为式I
化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型。如上所述，可以多种方式描述二甲磺
酸盐，包括以式IA或IB化合物形式描述。此外，可用式ID描述具有不同
水含量的二甲磺酸盐。
在一些变体中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍
射(XRPD)图谱，该图谱包括4.9和9.8处的2θ-反射(±0.2度)和26.7处的2θ-
反射(±0.4度)。在一些变体中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射
线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括4.9和9.8处的2θ-反射(±0.2度)和26.7
处的2θ-反射(±0.3度)。在一些变体中，多晶型7的特征在于，或其具有这
样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括4.9、9.8和26.7处的2θ-反
射(±0.2度)。
在一些变体中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍
射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射中的至少一个或多个；或至少两个
或更多个：4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)和26.7(±0.4度)。在一些变体中，多
晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱
包括以下2θ-反射中的至少一个或多个；或至少两个或更多个：4.9(±0.2度)、
9.8(±0.2度)和26.7(±0.3度)。在一些变体中，多晶型7的特征在于，或其具
有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2度)中
的至少一个或多个；或至少两个或更多个：4.9、9.8和26.7。
在其它实施方案中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线衍
射图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2度)：15.0和18.0。在一些实施方案
中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线衍射图谱，该图谱包括
4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)：和26.7处的2θ-反射(±0.4度)。
在一些实施方案中，多晶型7的特征在于，或具有这样的X射线衍射图谱，
该图谱包括4.9、9.8、15.0和18.0处的2θ-反射(±0.2度)和26.7处的2θ-反射
(±0.3度)。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于，或其具有这的X射线
衍射图谱，该图谱包括4.9、9.8、15.0、18.0和26.7处的2θ-反射(±0.2度)。
在其它实施方案中，多晶型7的特征在于，或其具有这样的X射线粉
末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射中的至少三个或更多个；至少
四个或更多个；或每一个：4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)、15.0(±0.2度)、18.0
(±0.2度)和26.7(±0.4度)。在一些实施方案中，多晶型7的特征在于，或其
具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射中的至少
三个或更多个；至少四个或更多个；或每一个：4.9(±0.2度)、9.8(±0.2度)、
15.0(±0.2度)、18.0(±0.2度)和26.7(±0.3度)。在一些实施方案中，多晶型7
的特征在于，或其具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括以
下2θ-反射(±0.2度)中的至少三个或更多个；至少四个或更多个；或每一个：
4.9、9.8、15.0、18.0和26.7。
当描述(如型7的)X射线衍射图谱中的2θ-反射时，应理解，±0.2度、
±0.3度和±0.4度也可分别被表达为“加或减0.2度2θ”,“加或减0.3度2θ”
和“加或减0.4度2θ”。
在一些变体中，多晶型7也被表征为或具有基本如图2A或2B所示的
XRPD图谱。然而应理解，这些图中所描述的多晶型峰的相对强度和归属可
根据一些因素而变化，这些因素包括样品制备、装载和用于获得光谱的仪器
和分析程序以及设定。由此，在这些图中所观察到的峰以及本申请列举的归
属(包括多晶型7的图2A和2B中)旨在涵盖加或减0.2度2θ的变化。此外，
在一些情况中，多晶型7的XRPD图谱可取决于湿度，或根据表征型7时的
相对湿度而变化。例如，图2B中的XRPD是在25℃和53％的相对湿度(RH)
下获得的。
在一些实施方案中，多晶型7作为制备多晶型3时的化合物中间体来提
供。在一些实施方案中，多晶型7在包含多晶型3的反应混合物中提供。在
由式I化合物(其也可指式I的游离碱)制备型3的一些方法中，型7为反应
路线中的中间体。
晶体
术语“晶体”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并给
出具有确定峰的特征性X射线衍射图谱的固相。当充分加热时，该材料也
可呈现出液体的性质，但由固体向液体的变化是以相变作为特征的，通常为
一级相变(熔点)。
例如，在一个实施方案中，多晶型3基本为晶体。在一些实施方案中，
基本为晶体的化合物(如多晶型3)具有超过50％；或超过55％；或超过60％；
或超过65％；或超过70％；或超过75％；或超过80％；或超过85％；或超
过90％；或超过95％；或超过99％的化合物以晶体形式存在于组合物中。
在其它实施方案中，基本为晶体的化合物(如多晶型3)具有不超过约20％、
或不超过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的无定形形式。在其它
实施方案中，基本为晶体的化合物(如多晶型3)具有不超过约20％、或不超
过约10％、或不超过约5％、或不超过约2％的非晶形式。
多晶型的生物等价物
本申请还提供了与多晶型3生物等价的多晶型。本申请还提供了与多晶
型7生物等价的多晶型。在一些实施方案中，两种多晶型之间生物等价是指
多晶型具有基本相似的生物利用度、基本相似的效力、基本相似的安全性或
它们的组合。在其它实施方案中，生物等价物是指呈现出基本相似的药代动
力学(PK)曲线或疗效的多晶型。可通过几种体内和体外方法证明生物等价。
这些方法例如包括：药代动力学研究、药效学研究、临床研究和体外研究。
在一些实施方案中，可使用任何合适的药代动力学手段或本领域已知的药代
动力学手段的组合来证明生物等价，包括药物的负荷剂量、稳态剂量、初始
或稳态浓度、生物半衰期、消除速度、曲线下面积(AUC)、清除率、血液或
血浆浓度峰值(Cmax)、到达峰浓度的时间(Tmax)、生物利用度和有效性。在一
些实施方案中，以相似的给药量获得生物等价。在其它实施方案中，以不同
的给药量获得生物等价。
制备多晶型3的方法
在一些实施方案中，通过将型7转变至型3来制备多晶型3。可通过向
型7中加入一定量的多晶型3“晶种”而促进将型7转变至型3。在一些实
施方案中，制备型3的方法要求将多晶型7作为化合物中间体来形成。
在一些实施方案中，提供了产生多晶型3的方法，该多晶型3为式I化
合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，所述方法包括：
向多晶型7(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型)中加入多晶
型3晶种和至少一种溶剂，以形成混合物；和
在混合物中产生多晶型3。
在一些实施方案中，该方法进一步包括从所述混合物中分离多晶型3。
在一些实施方案中，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，该多晶
型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，所述方法包括：向多晶
型7(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型)中加入一定量的多晶型
3晶种和至少一种溶剂以形成混合物；以及分离多晶型3。
在以上提供的方法的一些实施方案中，晶种的量为足以引发成核的量。
在一些实施方案中，相比于不存在晶种的转化，晶种的量为减少了由型7转
化到型3所需的时间的量。在一些实施方案中，相比于不加入型3晶种的转
化时间，加入一定量的型3晶种使型7至型3的转化时间减少了约10％至约
20％；约20％至约50％；约30％至约60％；约40％至约75％；或约50％至
约80％。在一些实施方案中，相比于不加入型3晶种的转化时间，加入一定
量的型3晶种使得型7至型3的转化时间减少了至少约10％；至少约25％；
至少约40％；至少约50％；至少约60％；至少约75％；或至少约80％。
在一些实施方案中，该方法提供了向型7中加入一定量的多晶型3晶种。
型3晶种的量比待转化的型7的量小的多，也比由本申请所述的方法获得的
型3的量小的多。在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种的量为
0.01摩尔％至5摩尔％之间。在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3
晶种的量为多晶型7的0.01摩尔％至3摩尔％之间。在一些实施方案中，向
多晶型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的0.01摩尔％至2摩尔％之间。
在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的0.01
摩尔％至1摩尔％之间。在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种
的量为多晶型7的0.1摩尔％至2摩尔％之间。在一些实施方案中，向多晶
型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的0.1摩尔％至1摩尔％之间。在一
些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的约1摩尔％。
在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的
0.001至0.1重量％之间。在一些实施方案中，向多晶型7中加入的型3晶种
的量为多晶型7的0.01至0.1重量％之间。在一些实施方案中，向多晶型7
中加入的型3晶种的量为多晶型7的0.01至0.08重量％之间。在一些实施
方案中，向多晶型7中加入的型3晶种的量为多晶型7的约0.015重量％。
然而，在一个实施方案中，可省略由型7制备多晶型3的方法中的一个
或多个步骤，或者步骤的顺序可变化。例如，在替代性的实施方案中，制造
型3的方法不需要向型7中加入型3的晶种。在一些实施方案中，该方法包
括加热和冷却混合物的步骤。在一些实施方案中，不从反应混合物中分离多
晶型7，而是原位生成并转化为型3。
在一些实施方案中，通过替代性的方法获得型3(包括其晶种)，例如实
施例11中所述的方法。在一些实施方案中，制备型3的方法不包括加入型3
的晶种。
在一些实施方案中，生产规模量的多晶型3超过1kg、5kg、10kg、20
kg、50kg、100kg、200kg或500kg。在一些实施方案中，生产规模量的多
晶型3为1kg至500kg之间。在一些实施方案中，生产规模量的多晶型3
为10kg至300kg之间。在一些实施方案中，生产规模量的多晶型3为50kg
至500kg之间。
在一些实施方案中，将混合物加热至回流。在一些实施方案中，混合物
被加热至约40℃和约65℃之间的温度。在一些实施方案中，混合物被加热
至约45℃和约65℃之间的温度。在一些实施方案中，混合物被加热至约
55℃的温度。
在一些实施方案中，可搅拌混合物。在一些实施方案中，搅拌混合物以
促进型3产物的形成。在一些实施方案中，搅拌增加了混合物中组分的分散。
混合物中良好分散的组分防止在反应混合物的一部分中聚集高浓度的某种
材料。例如，不搅拌时，为了沉淀固体材料，向溶液中加入溶剂，可在溶液
的一部分中聚集高浓度的丙酮，造成固体以不均匀的方式沉淀。可产生胶样
的固体或具有其它不期望的特性的固体。然而，在加入溶剂时搅拌溶液可有
助于防止所加入溶剂的不均匀分布，并防止产生不期望形式的沉淀固体。可
以每分钟转数(RPM)描述搅拌速度。在一些实施方案中，搅拌为超过约200
RPM、约150RPM、约100RPM或约50RPM。在一些实施方案中，搅拌为
约150至约250RPM之间、约100至200RPM之间、50至150RPM之间。
搅拌在非均质混合物(如浆料)中尤其重要。搅拌速度可根据反应体积的规模
而变化，较小的反应体积具有比更大的反应体积更高的RPM。例如，在生
产工厂中的最大搅拌速度可达到约100至约150RPM。实验室环境下的最大
搅拌速度可超过约200RPM。在一些方法中，搅拌为约30至约60RPM。
在该方法的一些实施方案中，形成了混合物。在一些实施方案中，混合
物为均质溶液。在其它实施方案中，该混合物为非均质，其中该混合物包含
超过一个相，例如固相和液相。在一些实施方案中，该混合物为浆料。在一
些实施方案中，混合物的一部分内容物可随时间经历相变。例如，均质溶液
混合物可随时间形成固体，并变成非均质混合物，其中该混合物包含固相和
液相。或者，非均质混合物可变成均质溶液混合物，例如当固体材料溶于溶
剂中时。在一些实施方案中，在反应事件中发生相变。例如，在反应事件中，
均质溶液混合物可变成非均质混合物，反之亦然。反应事件可以是反应混合
物的条件的改变，例如，冷却或加热、加入特定溶剂、加入固体或蒸发。
在一些实施方案中，提供了产生多晶型3的方法，所述多晶型3为式I
化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，该方法包括：
向甲磺酸中加入式I化合物以产生式I化合物的二甲磺酸盐；和
向该二甲磺酸盐中加入多晶型3晶种以使该二甲磺酸盐转化为多晶型
3。
在一些实施方案中，该方法进一步包括分离所产生的多晶型3。
在其它实施方案中，提供了通过向甲磺酸中加入式I化合物的游离碱而
形成二甲磺酸盐，从而制备多晶型3的方法。向一定量的多晶型3晶种中加
入二甲磺酸盐以使该二甲磺酸盐转化为型3。
在上述方法的一些实施方案中，二甲磺酸盐为多晶型7，其被分离，然
后进一步被用于制备型3。在其它实施方案中，所述二甲磺酸盐为型7，且
不从反应混合物中分离。型3晶种的量比在获得型3的方法中所用的游离碱
的量小的多，并且还比通过本申请所述的方法获得的型3的量小的多。在一
些实施方案中，向二甲磺酸盐中加入的型3晶种的量为游离碱的0.01摩尔％
至5摩尔％之间；0.01摩尔％至3摩尔％之间；0.01摩尔％至2摩尔％之间；
0.01摩尔％至1摩尔％之间；0.1摩尔％至2摩尔％之间；或0.1摩尔％至1
摩尔％之间；约1摩尔％。
在一些实施方案中，向二甲磺酸盐中加入的型3晶种的量为游离碱的
0.001至0.1重量％之间；0.01至0.1重量％之间；或0.01至0.08重量％之间；
或约0.015重量％。
在一些实施方案中，相对于1摩尔当量的式I化合物，甲磺酸的量为约
2.0至约2.5摩尔当量之间；约2.0至约2.4摩尔当量之间；约2.0至约2.2
摩尔当量之间；约2.0至约2.1摩尔当量之间；约2.0至约2.05摩尔当量之
间；或约2.05摩尔当量。
在实施本申请公开的任何方法时，在一些实施方案中，向混合物中加入
至少一种溶剂。溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、
乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、庚烷、己烷、
水、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在优选的实
施方案中，溶剂为丙酮。在其它实施方案中，溶剂为丙酮和水。在一些实施
方案中，至少一种溶剂为有机溶剂。在一些实施方案中，至少一种溶剂为有
机溶剂，进一步包含水。有机溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、
乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、庚
烷、己烷、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在一
些实施方案中，至少一种溶剂进一步包含质子溶剂。质子溶剂的非限制性实
例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和丁醇。在一些实施方案中，所述至
少一种溶剂为丙酮，进一步包含水。
在一些实施方案中，至少一种溶剂为有机溶剂和水。在一些实施方案中，
水/有机溶剂混合物中水的浓度为约1％至约7.5％；约2％至约5％；约4％至
约6％；或为约5％。
在一些实施方案中，至少一种溶剂为丙酮和水，其中丙酮/水溶剂混合
物中的水浓度为约1％至约7.0％；约2％至约5％；约4％至约6％；或约5％。
在一些实施方案中，水与丙酮的比例为约1:15至约1:40；约1:18至约
1:22；约1:19；或约1:38。
在一些前述实施方案中，该方法包括加热混合物。在一些实施方案中，
更低的温度需要更少的水。例如，将所述混合物加热至55℃可能需要水浓
度为约5％，而将所述混合物加热至35℃可能需要水浓度为约4％。
在一些实施方案中，提供了生产多晶型3(其为式I化合物的二甲磺酸
盐一水合物的多晶型)的方法，该方法包括:
向多晶型7(其为式I化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型)中加入多
晶型3晶种、丙酮和水，以形成混合物；和
在混合物中产生多晶型3。
在一些实施方案中，该方法进一步包括从混合物中分离产生的多晶型
3。
在一些实施方案中，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述多
晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，如式IA化合物的一
水合物：
该方法包括向多晶型7中加入一定量的多晶型3晶种、丙酮和水以形成
混合物；以及分离所产生的多晶型3，其中水与丙酮的比例为约1:18至约
1:22；任选地进一步包括搅拌该混合物和任选地进一步包括在分离所产生的
多晶型3之前加热并冷却所述混合物。在一些实施方案中，将混合物加热至
回流并搅拌。在一些实施方案中，相比于不加热所述混合物，加热所述混合
物导致更快地由型7转化至型3。在一些实施方案中，分离多晶型3包括过
滤混合物以获得固体。在一些实施方案中，用溶剂冲洗固体，然后干燥。
在一些实施方案中，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述多
晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型，如式IA化合物的一
水合物：
该方法包括向多晶型7中加入一定量的多晶型3晶种和至少一种溶剂以
形成混合物；以及分离所产生的多晶型3，其中多晶型3具有这样的X射线
粉末衍射(XRPD)图谱，该图谱包括以下2θ-反射(±0.2度)中的至少两个或更
多个：13.8、16.9、22.9和26.1；且多晶型7具有X射线粉末衍射(XRPD)
图谱，其包括以下2θ-反射(±0.2度)中的至少两个或更多个：4.9、9.8和26.7。
在一些实施方案中，提供了制备生产规模量的多晶型3的方法，所述多
晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型：
该方法包括向式I化合物中加入丙酮和水以形成混合物，向混合物中加
入一定量的甲磺酸，加热所述混合物，向混合物中加入一定量的多晶型3晶
种；冷却所述混合物；并回收多晶型3形式的式I化合物，其中相对于1摩
尔当量的式I化合物，甲磺酸的量为约2.05摩尔当量。在一些实施方案中，
搅拌式I化合物、丙酮和水的混合物，并向搅拌的混合物中加入甲磺酸。在
一些实施方案中，将混合物加热至回流并搅拌。
制备多晶型7的方法
在一些实施方案中，提供了生产多晶型7的方法，所述多晶型7为式I
化合物的二甲磺酸盐水合物的多晶型，该方法包括:
向式I化合物中加入溶剂，以形成混合物；
向混合物中加入一定量的甲磺酸；
加热所述混合物；和
冷却所加热的混合物以产生多晶型7。
在一些实施方案中，该方法进一步包括分离所产生的多晶型7。
在一些变体中，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、
丙酮、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、庚烷、己烷、水、甲基乙基
酮、二氯甲烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在一个变体中，溶剂包含
丙酮。在其它实施方案中，溶剂包含丙酮和水。在一些实施方案中，溶剂为
有机溶剂。在一些实施方案中，溶剂为有机溶剂，进一步包含水。有机溶剂
的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、
四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈、庚烷、己烷、甲基乙基酮、二氯甲
烷、2-甲基-四氢呋喃和甲基异丁基酮。在一些实施方案中，溶剂进一步包含
质子溶剂。质子溶剂的非限制性实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇和
丁醇。在一些实施方案中，所述至少一种溶剂为丙酮，进一步包含水。
在一些实施方案中，混合物被加热至回流。在一些实施方案中，混合物
被加热至约40℃至约65℃之间的温度。在一些实施方案中，混合物被加热
至约45℃至约65℃之间的温度。在一些实施方案中，混合物被加热至约
55℃的温度。
在一些实施方案中，将所加热的混合物冷却至室温。在一些实施方案
中，所加热的混合物被冷却至约0℃至约30℃之间或约10℃至约30℃之
间或约10℃至约25℃之间或约5℃至约30℃之间或约10℃至约30℃之
间或约10℃至约20℃之间的温度。
氘代的化合物
任何本申请给出的通式或结构，包括式I化合物及其可药用盐(例如包
括单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物，也被认为涉及该化合物或其盐或
其水合物的同位素标记形式。因而，尽管提供的是化合物的未标记形式，应
理解本公开也考虑到了同位素标记的化合物，即使该同位素并没有被明确描
述。同位素标记的化合物或其盐或其水合物具有本申请给出的通式所示的结
构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所替代。
可被加入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟
和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、
31P、32P、35S、36Cl和125I。例如，氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素、
例如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N和35S可被加入到式
I化合物中，包括加入到式I化合物的盐(如甲磺酸盐)或其水合物中。各种同
位素标记的本公开的化合物或其盐或其水合物，例如被加入放射性同位素的
那些，如3H、13C和14C。该同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、
反应动力学研究、检测或成像技术中，如正电子发射成像术(PET)或单光子
发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布分析或对受试者的
放射性治疗中。
本公开还包括式I化合物及其可药用盐(例如包括单甲磺酸盐和二甲磺
酸盐)或其水合物，其中连接到碳原子上的1至n个氢被氘替代，其中n为
分子中氢的数目。该化合物可呈现出对代谢作用增加的抗性，并因而在给药
至哺乳动物时有效增加式I化合物或其可药用盐或其水合物(包括式IA或IB
的二甲磺酸盐或其水合物；或式IC或ID的二甲磺酸盐水合物)的半衰期。
例如参见：Foster,“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”,
TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。该化合物通过本领域已知方法合
成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘替代的起始材料。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物(包括其盐或水合物)可具有改
善的DMPK(药物代谢与药代动力学)性质，涉及吸收、分布、代谢和排泄
(ADME)。由于更高的代谢稳定性，被更重的同位素(如氘)取代可带来一些
治疗优势，例如增加的体内半衰期、减少的剂量需求和/或治疗指数方面的
改善。18F标记的化合物可有效用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标
记的化合物及其前药通常可通过将未被同位素标记的试剂替代为易得的同
位素标记试剂、并且实施在方案或在实施例以及以下所述的制备中公开的方
法而获得。应理解，在该情况下，氘被认为是式I化合物及其可药用盐(例如
包括单甲磺酸盐和二甲磺酸盐)或其水合物的取代基。
所述重同位素，尤其是氘的浓度可通过同位素富集系数来限定。在本公
开的化合物中，任何未被具体指定为特定同位素的原子意在代表该原子的任
何稳定的同位素。除非另外说明，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”
时，该位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合
物或其盐中，任何被具体指定为氘(D)的原子意在代表氘。
药物组合物
本申请所述的甲磺酸盐(包括式I化合物的单甲磺酸盐和二甲磺酸盐或
其水合物)和任何本申请所述的其多晶型(如型3和/或型7)可作为纯化学品给
药，但通常且优选以药物组合物或制剂的形式给药该化合物或其盐或其水合
物。提供了药物组合物，其包含：(i)式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物或
前述物质的多晶型和(ii)药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。本申请的药物
载体、赋形剂、助剂或媒介物也可指药学可接受的载体、赋形剂、助剂或载
体或指生物相容的药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。相应地，提供了药物
组合物包含多晶型3和/或型7以及生物相容的药物载体、赋形剂、助剂或
媒介物。该组合物可包含本申请所述的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物
或多晶型，其作为唯一的活性剂或与其它试剂组合，如与寡核苷酸或多核苷
酸、寡肽或多肽、药物或激素组合，并与一种或多种药学可接受的载体或赋
形剂混合。载体、赋形剂和其它成分可被认为是药学可接受的，只要它们与
制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
在一方面，提供了药物组合物，其包含：式I化合物的二甲磺酸盐或其
水合物；以及药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在一些方面，提供了药物
组合物，其包含：式I化合物的二甲磺酸盐水合物和药物载体、赋形剂、助
剂或媒介物。在一方面，提供了药物组合物，其包含：式I化合物的二甲磺
酸盐一水合物和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在一些方面，提供了药
物组合物，其包含：式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物；以及药物载体、赋
形剂、助剂或媒介物。在其它方面，提供了药物组合物，其包含：式IA或
IB的甲磺酸盐水合物；以及药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。
例如，在一些实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含多晶型3
和药学可接受的载体或其它赋形剂。在药物组合物的一个实施方案中，组合
物中的多晶型3以超过其它多晶型的量存在。例如，多晶型3与药物组合物
中其它多晶型的重量比可为85比15、90比10、95比5或99比1。在一个
实施方案中，多晶型3与其它多晶型形式的重量比为90:1至99:1之间。
术语“载体”指的是稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流
剂、粘合剂、润滑剂和其它赋形剂以及媒介物，它们与化合物一起给药。本
申请大致描述了载体，其也在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceutical
Sciences”中描述。
可配制药物组合物以含有合适的药学可接受的载体且任选可包含赋形
剂和有利于本申请所述的多晶型被加工成可药用制剂的辅助剂。给药模式通
常决定了载体的性质。例如，用于胃肠外给药的制剂可包括可溶于水形式的
活性化合物的水溶液。适合胃肠外给药的载体可选自盐水、缓冲盐水、右旋
糖、水和其它生理可相容溶液。胃肠外给药的优选载体为生理可相容缓冲液，
如‘汉克斯溶液、林格溶液或生理缓冲盐水。对于组织或细胞给药，在制剂
中使用适于将被渗透的具体屏障的渗透剂。该渗透剂通常为本领域已知。对
于包含蛋白质的制剂，该制剂可包含稳定化材料，如多元醇(如蔗糖)和/或表
面活性剂(如非离子型表面活性剂)等。
或者，胃肠外使用的制剂可包括作为合适的油性注射悬浮液制备的本申
请所述的多晶型的分散液或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油
(如芝麻油)和合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射
悬浮液可含有增加悬浮液粘性的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、葡聚糖
及它们的混合物。任选地，该悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的
溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。提供活性剂的pH敏感增溶作用和/
或持续释放的水性聚合物也可被用作包衣或基质结构，如甲基丙烯酸聚合
物，如可购自RohmAmericaInc.(Piscataway,N.J.)的EUDRAGITTM系列。也
可使用乳剂，如水包油型和油包水型分散液，其任选地被乳化剂或分散剂(表
面活性材料；表面活性剂)稳定化。悬浮液可含有助悬剂，如乙氧基异硬脂
醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物
(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及它们的混合物。
含有本申请所述的多晶型的脂质体也可用于胃肠外给药。脂质体通常衍
生自磷脂或其它脂质物质。脂质体形式的组合物也可含有其它成分，如稳定
剂、防腐剂和赋形剂等。优选地脂质包括天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵
磷脂)。形成脂质体的方法为本领域已知。参见，如Prescott(Ed.),Methodsin
CellBiology,Vol.XIV,p.33,AcademicPress,NewYork(1976)。
在一些实施方案中，本申请公开的多晶型或它们的组合物被配制为使用
本领域已知的药学可接受的载体进行口服给药。被配制为用于口服给药的制
剂可为片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、液体、凝胶、糖浆、浆
液剂(slurry)、酏剂、悬浮液或粉剂形式。为了说明的目的，用于口服使用的
药物制剂可通过以下步骤而获得：将活性化合物与固体赋形剂结合、任选地
研磨所得混合物并视需要加入合适的辅助剂之后加工该颗粒混合物以获得
片剂或糖衣丸的核心。口服制剂可使用与针对胃肠外用途(如缓冲水溶液、
悬浮液等)所描述的那些类型类似的液体载体。
优选的口服制剂包括片剂、糖衣丸和明胶胶囊。这些制剂可含有一种或
多种赋形剂，其包括但不限于：a)稀释剂，如微晶纤维素和糖，包括乳糖、
右旋糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；b)粘合剂，如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲
纤维素钠、硅酸镁铝、来自玉米、小麦、稻、马铃薯等的淀粉；c)纤维素
材料，如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，
胶质，如阿拉伯胶和黄蓍胶，以及蛋白质，如明胶和胶原；d)崩解剂或增
溶剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、褐藻酸或其盐(如褐藻酸钠)
或泡腾组合物；e)润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、
以及聚乙二醇；f)矫味剂和甜味剂；g)着色剂或色素，如为了识别产品或
为了表征活性化合物的量(剂量)；和h)其它成分，如防腐剂、稳定剂、溶
胀剂、乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和缓冲液。
优选的载体的实例包括但不限于：单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维
素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙
基纤维素、羟甲基纤维素、羟二十八醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙
甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛
沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊
洛沙姆407、聚乙烯吡咯酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘合剂
4102和硅酮乳剂。然而应理解，针对本公开所提供的药物组合物所选择的
载体以及该载体在组合物中的量可根据配制方法而变化(如干燥颗粒制剂、
固体分散体制剂)。
在一些变体中，药物组合物包含型3和至少一种药学可接受的载体，其
选自羟丙甲基纤维素、甘露醇、交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶
纤维素、硬脂酸镁及它们的任意混合物。在另一变体中，药物组合物包含多
晶型3、羟丙甲基纤维素和至少一种其它药学可接受的载体，其选自甘露醇、
交聚维酮、泊洛沙姆、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸镁及它们的任意
混合物。
还应理解，上述药学可接受的载体在给定的制剂中可执行一种或多种不
同功能，并可落入载体的一种或多种功能类型中(如崩解剂、润滑剂、稀释
剂)。
还应进一步理解，在其它实施方案中，药物组合物可包含一种或多种其
它载体以改善流动、压制、硬度、口味和片剂外观。
在一些实施方案中，药物组合物包含：a)约34％w/w的式I化合物的
甲磺酸盐(例如包括单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；
c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至
约3％w/w的泊洛沙姆。在一个变体中，药物组合物包含：a)约34％的w/w
的式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约
22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w
的泊洛沙姆。在另一变体中，药物组合物包含：a)约34％w/w的式I化合
物的二甲磺酸盐一水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘
露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙
姆。在又一变体中，药物组合物包含：a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7
或它们的组合；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约
10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
使用方法
还提供了本公开所述的药物组合物在治疗或预防方面选择性或特异性
抑制Syk活性的用途。该方法包括以足以抑制Syk活性的量向有需要的个体
给药该药物组合物。该方法可用于治疗患有或经受病症的受试者(如人)，所
述病症的症状或病理由Syk表达或活性介导。
在一方面，提供了治疗有此需要的人的方法，其包括向人给药式I化合
物的二甲磺酸盐或其水合物。在一些方面，提供了治疗有此需要的人的方法，
其包括向人给药式I化合物的二甲磺酸盐水合物。在一方面，提供了治疗有
此需要的人的方法，其包括向人给药式I化合物的二甲磺酸盐一水合物。在
一些方面，提供了治疗有此需要的人的方法，其包括向人给药式IA或IB的
甲磺酸盐或其水合物。在其它方面，提供了治疗有此需要的人的方法，其包
括向人给药式IA或IB的甲磺酸盐水合物。在一方面，提供了治疗有此需要
的人的方法，其包括向人给药多晶型3。在一方面，提供了治疗有此需要的
人的方法，其包括向人给药多晶型7。
“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”为获得有益结果或所需结果(包
括临床结果)的途径。有益或所需的临床结果可包括以下的一种或多种：
a)抑制疾病或病症(如减少由疾病或病症产生的一种或多种症状，和
/或减少所述疾病或病症的程度)；
b)减慢或阻止与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(如
稳定所述疾病或病症、防止或拖延疾病或病症的恶化或发展、和/或防止或
拖延疾病或病症的扩散(如转移))；和/或
c)缓解疾病，即，使临床症状消退(如改善疾病状态、提供疾病或病
症的部分或全部缓解、增加其它药物的效果、拖延疾病的发展、提高生活质
量和/或延长存活)。
“防止(Prevention)”或“预防(preventing)”是指使得疾病或病症的临床
症状不再发展的任何疾病或病症的治疗。在一些实施方案中，化合物可以被
给药至具有该疾病或病症的危险或家族病史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，如哺乳动物(包括人)，其已经是或将要成为治疗、
观察或实验的对象。本申请所述的方法可有效用于人治疗和/或兽医应用中。
在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人。
术语药物组合物的“治疗有效量”是指当给药至受试者时足以使治疗有
效、提供治疗益处(如缓解症状或减慢疾病发展)的量。例如，治疗有效量可
为足以减少对抑制Syk活性有响应的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可
根据受试者和所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严
重性以及给药方式而变化，本领域技术人员能够容易地确定。
术语“抑制”是指降低生物活性或过程的基线活性。“抑制Syk活性的
活性”是指由于对药物组合物的存在的直接或间接的响应，与不存在该药物
组合物时相比，Syk活性的降低。在一些实施方案中，Syk活性的抑制可与
相同受试者在治疗之前或与未接受治疗的其它受试者相比较。
在一些方面，本申请所述式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐
的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物和其组合物被用于治疗患有癌症、
变应性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病、和/或急性炎症反应的受试
者。
在一方面，本公开中提供的药物组合物可用于治疗癌症。在一些实施方
案中，本申请所述的多晶型及其组合物可用于抑制造血起源的癌细胞(如癌
细胞)的生长或增殖的方法中。在一些实施方案中，所述癌细胞为淋巴起源，
且在具体实施方案中，所述癌细胞与B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞相关
或衍生自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞。
能通过使用本公开所公开的方法治疗的癌症包括但不限于：淋巴瘤(如
淋巴和网内皮组织的恶性肿瘤，如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金
淋巴瘤、淋巴细胞淋巴瘤)；多发性骨髓瘤；白血病(如淋巴细胞白血病,慢
性髓细胞样(髓细胞性)白血病)。造血来源或表达脾酪氨酸激酶(Syk)的其它
癌细胞也可通过给药本申请所述的多晶型及其组合物治疗。
在本申请所提供的方法的具体实施方案中，癌症为白血病或淋巴瘤。在
一些实施方案中，癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血
病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓
增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病
(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、
非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登
斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细
胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。在一
些变体中，癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病
(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓增
生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样白血病(CML)、
多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、非霍
奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦尔登斯特
伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋
巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，癌症为T细胞急性淋巴细胞性白血病
(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤包括非侵
袭性B细胞疾病，其例如包括滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登
斯特伦巨球蛋白血和边缘区淋巴瘤以及侵袭性淋巴瘤，该侵袭性淋巴瘤例如
包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
在一个实施方案中，癌症为非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。在又一实施方
案中，癌症为非滤泡淋巴瘤型的iNHL(non-FLiNHL)。
在本申请所提供的方法的具体实施方案中，癌症为恶性血液病。在一些
实施方案中，恶性血液病为白血病(如慢性淋巴细胞性白血病)或淋巴瘤(如非
霍奇金淋巴瘤)。在一些变体中，癌症为MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、
LPL、SLL或WM。在其它变体中，癌症为CLL、MCL、DLBCL、iNHL(例
如包括非滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。
在其它实施方案中，癌症为实体瘤癌症(或实体癌症肿瘤)。在一些实施
方案中，癌症为实体瘤且表达脾酪氨酸激酶(Syk)活性。在其它实施方案中，
实体瘤癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食管癌、腺
癌、肝细胞癌。在一个实施方案中，实体瘤癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠直
肠癌、卵巢癌和肝细胞癌。
本申请所提供的任何诊疗方法可被用于治疗晚期癌症。本申请所提供的
任何治疗方法可被用于治疗局部晚期癌症。本申请所提供的任何方法可被用
于治疗早期癌症。本申请所提供的任何方法可被用于治疗缓解中的癌症。在
本申请所提供的任何治疗方法的一些实施方案中，癌症可在缓解后复发。在
本申请所提供的任何治疗方法的一些实施方案中，癌症为进展性癌症。
在一些实施方案中，可通过使用本申请描述的化合物和组合物而受到影
响的病症和疾病包括但不限于：变应性障碍，包括但不限于湿疹、过敏性鼻
炎(allergicrhinitis)或鼻炎(coryza)、花粉热、支气管哮喘、风疹(寻麻疹)和食
物过敏和其它特应性病症；自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于银屑
病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠应激综合征、舍格伦病(Sjogren’sdisease)、
组织移植排斥反应和移植器官的超急性排斥反应、哮喘、系统性红斑狼疮(以
及相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎(ANCA相
关血管炎以及其它血管炎)、自身免疫性溶血状态和血小板减少状态、古德
帕斯丘综合征(Goodpasturesyndrome)(以及相关的血管球性肾炎和肺出血)、
动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫
综合征(ARDS)、慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)、艾迪生氏病、帕金森
病、阿兹海默病、糖尿病、败血症性休克和重症肌无力；急性炎性反应、包
括但不限于皮肤晒伤、炎症性盆腔疾病、炎性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻
窦炎、肺炎、脑炎、髓膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、
肠炎、皮肤炎、龈炎、阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎(cholocystitis)；多囊性肾病。
在一些实施方案中，还提供了本申请所述的化合物和组合物在治疗自身
免疫性疾病中的用途。自身免疫性疾病的一些实施方案包括哮喘、类风湿性
关节炎、多发性硬化症和狼疮。
在又一方面，提供了通过向个体给药在本发明中提供的任何药物组合物
来治疗患有Syk介导的障碍的个体的方法。还提供了通过向个体给药在本发
明中提供的任何药物组合物而在个体中调节Syk的方法。
在一些前述方法中，本公开中提供的药物组合物可以单位剂量(例如以
片剂的形式)向个体给药。在一些变体中，以片剂的形式给药甲磺酸盐(例如
包括单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)或其水合物。在另一变体中，多晶型3，其为
式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型(如式IA的二甲磺酸盐一水合物
的多晶型)被用于单位剂量的喷雾干燥制剂中，其中最终的单位剂量基本不
含多晶型3。
受试者
本申请所提供的任意治疗方法可被用于治疗被诊断或疑似患有癌症、变
应性障碍和/或自身免疫性和/或炎性疾病、和/或急性炎性反应的受试者。
在本申请提供的方法的一些实施方案中，受试者为人，其具有发展成癌
症的危险(如从遗传上看或易于发展出癌症的人)并且被诊断出患有癌症或还
未被诊断出患有癌症。如本申请所用，“有危险的”受试者为具有发展出癌
症(如恶性血液病)危险的受试者。该受试者可能患有或可能不患有可检测出
的疾病，并且在实施本申请所述的治疗方法之间已显示出或者还未显示出可
检测的疾病。有危险的受试者可具有一种或多种所谓的危险因素，其为与癌
症的发展有关的可测量的参数，如本申请所述的那些。相对于不具有这些危
险因素的受试者，具有一种或多种这些危险因素的受试者更有可能发展出癌
症。
这些危险因素可例如包括：年龄、性别、种族、饮食、既往病史、存在
前体病、遗传(如遗传(hereditary))原因和环境暴露。在一些实施方案中，具
有患癌症危险的受试者例如包括：亲属经历过该疾病的受试者以及通过遗传
或生化标记物的分析确定具有危险的那些受试者。患过癌症的病史也可为例
如癌症复发的危险因素。
本申请还提供了治疗那些呈现出一种或多种与癌症(如恶性血液病)相
关的症状的受试者(如人)。在一些实施方案中，受试者处于癌症早期。在其
它实施方案中，受试者处于癌症晚期。
在一些实施方案中，受试者(如人)患有对Syk活性有响应的癌症。在另
一个实施方案中，该人患有表达Syk的实体癌症肿瘤。在一些实施方案中，
该人具有17p缺失、TP53突变、NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或它们的
任意组合。在一个实施方案中，该人具有17p缺失、TP53突变或它们的组
合。在另一个实施方案中，该人具有NOTCH1、SF3B1突变、11q缺失或它
们的任意组合。
本申请还提供了治疗正在接受一种或多种用于治疗癌症(如恶性血液病)
的标准疗法的受试者(如人)的方法，所述标准疗法为如化学疗法、放射疗法、
免疫疗法和/或手术。因而，在一些前述实施方案中，在施用化学疗法、放
射疗法、免疫疗法和/或手术之前、期间或之后给药式I化合物的二甲磺酸盐
(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物和本申请所述的
组合物。
在另一方面，本申请提供了治疗对癌症治疗“不显疗效”或在治疗癌症
(如恶性血液病)后“复发”的受试者(如人)的方法。对抗癌疗法“不显疗效”
的受试者是指他们对具体治疗不产生响应，也被称为有抗性。癌症可在治疗
开始时就对治疗具有抗性，或者可在治疗过程中变得具有抗性，例如在治疗
已经对癌症显示出一些效果但还不足以被认为是缓解或部分缓解。“复发”
的患者是指在一段时期的改善后，如在治疗已显示出癌症的有效减轻后，如
在受试者得到缓解或部分缓解后，癌症又复原或者癌症的迹象和症状又复
原。
在一些实施方案中，受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法不显疗
效，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或者同时具有(i)和(ii)。在一
些实施方案中，受试者对至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法不显疗效
(例如包括标准或试验性化学疗法)。
在一些实施方案中，受试者为人，其(i)对至少一种针对以下疾病的疗
法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗以下疾病的疗法治疗后复发：慢性
淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤
(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(例如包括淋
巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋
巴瘤(SLL)和边缘区淋巴瘤(MZL))。
在一些变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗非FL非侵袭性非
霍奇金淋巴瘤的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗非FL非侵袭性
非霍奇金淋巴瘤的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗
非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的疗法。在一些实施方案中，所述非FL非
侵袭性非霍奇金淋巴瘤为淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)或边缘区淋巴瘤(MZL))。在另一变体
中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法不显疗效，
和/或(ii)在用至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)
此前被暴露于至少一种治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的疗法。在另一变体中，受试
者为人，其(i)对至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法不显
疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗法治
疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤
(DLBCL)的疗法。在另一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗套细
胞淋巴瘤(MCL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗套细胞淋巴瘤
(MCL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一种治疗套细胞淋巴
瘤(MCL)的疗法。在又一变体中，受试者为人，其(i)对至少一种治疗慢性
淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法不显疗效，和/或(ii)在用至少一种治疗慢性
淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法治疗后复发，和/或(iii)此前被暴露于至少一
种治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗法。在又一变体中，受试者为人，
其(i)对以下疗法不显疗效，和/或(ii)在用以下疗法治疗后复发，和/或(iii)
此前被暴露于以下疗法：用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的磷脂酰肌醇3-
激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)治
疗。
在一些实施方案中，受试者对选自以下的抗癌疗法(例如包括标准的或
试验性化学疗法)中的至少一种、至少两种、至少三种或至少四种不显疗效：
氟达拉滨、利妥昔单抗、obinutuzumab、烷化剂、阿仑单抗以及其它化学疗
法的治疗，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利
妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地
塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；
FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、
环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司(temsirolimus)和利
妥昔单抗；坦西莫司和碘-131托西莫单抗和CHOP；CVP
(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰
胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰
胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、
沙利度胺、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷)。
化学疗法治疗(包括标准的或试验性化学疗法)的其它实例如下所述。此
外，在Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“MonoclonalAntibodyTherapyforB-Cell
Non-Hodgkin’sLymphoma”TheNewEnglandJournalofMedicine2008,359(6),
p.613-626；和Wierda,W.G.,“CurrentandInvestigationalTherapiesforPatients
withCLL”Hematology2006,p.285-294中对一些淋巴瘤的治疗进行了综述。
在Morton,L.M.等“LymplomaIncidencePatternsbyWHOSubtypeinthe
UnitedStates,1992-2001”Blood2006,107(1),p.265-276中概述了美国的淋巴
瘤发病模式。
例如，治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是B细胞起源的那些，包括使
用单克隆抗体、标准化学疗法途径(如CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射
免疫疗法及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。用于非霍奇金
淋巴瘤/B细胞癌症的未结合的单克隆抗体包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或
人源化抗CD20抗体、鲁昔单抗(lumiliximab)、抗TRAIL、贝伐单抗、加利
昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗CD74。用于治疗非霍奇金淋
巴瘤/B细胞癌症的试验性抗体试剂的实例包括奥法木单抗、ha20、
PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、
鲁昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、milatuzumab和贝伐单抗。用于治疗非
霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的实例包括CHOP(环磷酰
胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、
CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼
松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗+CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗+FCM)、R-CVP
(利妥昔单抗+CVP)和R-MCP(R-MCP)。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌
证的放射免疫疗法的实例包括钇90标记的替伊莫单抗和碘131标记的托西
莫单抗。
在其它实例中，用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性疗法包括联合化学疗
法，如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、hyperCVAD(超
分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、阿糖胞苷)和
FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外，这些方案中可补充单克隆抗
体利妥昔单抗(Rituxan)以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。
其它途径包括将任何上述疗法与干细胞移植或ICE治疗(异环磷酰胺、碳铂
和依托泊苷)组合。其它治疗套细胞淋巴瘤的途径包括免疫疗法，如使用例
如利妥昔单抗(Rituxan)单克隆抗体。利妥昔单抗可被用于治疗非侵袭性B细
胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤。一种修饰
的途径为放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射型同位素颗粒结合，如碘
-131托西莫单抗和钇90替伊莫单抗在其它实例中，在
序贯治疗(sequentialtreatment)中使用与CHOP。其它免疫疗法的实
例包括使用癌肿疫苗，其基于个体受试者肿瘤的基因构造。淋巴瘤疫苗的实
例为GTOP-99治疗套细胞淋巴瘤的其它途径包括结合高剂量的
化学疗法的自体干细胞移植，或者治疗套细胞淋巴瘤包括给药蛋白酶体抑制
剂，如(硼替佐米或PS-341)或血管生成抑制剂(如沙利度胺)，尤其
是与Rituxan组合。另一治疗途径为给药那些导致Bcl-2蛋白降解并增加癌
细胞对化学疗法的敏感性的药物，如奥利默森(Genasense)与其它化疗剂的组
合。另一治疗途径包括给药mTOR抑制剂，其可造成对细胞生长的抑制，
甚至可造成细胞死亡；非限制性实例为坦西莫司(CCI-779)和与
或其它化疗剂组合的坦西莫司。
已公开了用于MCL的其它最新的疗法(NatureReviews；Jares,P.2007)。
该实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine(Selicilib、
CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL的DR4
和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄、
伏立诺他(SAHA)、沙利度胺、来那度胺(CC-5013)和格尔德霉素
(17-AAG)。
其它用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血(WM)的治疗剂的实例包括哌立
福辛、硼替佐米利妥昔单抗、柠檬酸西地那非
CC-5103、沙利度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、辛伐他汀、
恩扎妥林(enzastaurin)、坎帕斯-1H、地塞米松、DTPACE、奥利默森、抗瘤
酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑单抗、β-alethine、环磷酰胺、盐酸多柔比星、
泼尼松、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素α、卡
莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、美法仑、多拉司他汀10、
铟In111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白、
白消安、环孢霉素、甲氨喋呤、麦考酚酸莫酯、治疗性同种异体淋巴细胞、
钇Y90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、碳铂、塞替派、紫杉醇、阿地
白介素、重组干扰素α、多西紫杉醇、异磷酰胺、美司钠、重组白介素-12、
重组白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白介素-毒素连接物、
坦螺旋霉素、依维莫司、聚乙二醇化非格司亭、伏立诺他、阿伏西地
(alvocidib)、重组flt3配体、重组人血小板生成素、淋巴素激活的杀伤细胞、
三水合阿米斯丁、氨基喜树碱、盐酸依立替康、乙酸卡泊芬净、氯苯吩嗪、
红细胞生成素α、奈拉滨、喷司他丁、沙莫司亭、二酒石酸长春瑞滨、WT-1
模拟肽疫苗、WT1126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆、奥沙利铂、单克
隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪酸、盐酸米托蒽醌、乙酸奥曲
肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法
尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗、苔藓抑素1和
PEG化的脂质体盐酸多柔比星及它们的任意组合。
用于治疗WM的治疗方法包括外周血液干细胞移植、自体造血干细胞
移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干
细胞输注、干细胞支持下的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带
血移植、免疫酶技术、药理研究、低LET钴60γ射线疗法、博来霉素、常
规手术、放射疗法和非髓性同种异体造血干细胞移植。
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物疗法(Blood2005
Abramson,J.)的其它治疗剂的实例包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼
尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、在用于治疗瓦尔登斯特
伦巨球蛋白血症中列出的多种试剂及它们的任意组合，如ICE和R-ICE。
用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(Spectrum,2006,Fernandes,D.)
的其它治疗剂的实例包括苯丁酸氮芥(Leukeran)、环磷酰胺(Cyloxan、安道生、
癌得星、癌得散)、氟达拉滨(Fludara)、喷司他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、
多柔比星(Adriblastine)、长春新碱(Oncovin)、泼尼松、泼尼松
龙、阿仑单抗(Campath、MabCampath)、用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血
症中所列的多种试剂，以及化学疗法和化学免疫疗法的联用，包括常见的组
合方案：CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；
ICE(异环磷酰胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达
拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)。
在另一方面，提供了使受试者(如人)敏化的方法，所述受试者(i)对至
少一种化学疗法治疗不显疗效，或(ii)在用化学疗法治疗后复发，或为(i)和
(ii)，其中该方法包括向受试者给药式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺
酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物、或其药物组合物。被敏化的
受试者为对涉及给药本申请所述的式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺
酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物及其组合物进行治疗有响应的
受试者，或没有对该治疗产生抗性的受试者。
在另一方面，本申请提供了治疗具有并发症的受试者(如人)的癌症的方
法，其中该治疗在治疗并发症方面也有效果。癌症的“并发症”为与癌症同
时发生的疾病。
在一些实施方案中，本申请提供了治疗具有并发症的受试者(如人)的慢
性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法，其中该治疗在治疗并发症方面也有效果。
很多患有CLL的患者将患有一种或多种其它疾病，例如影响血压系统、心
血管系统、内分泌和代谢系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼系统、呼吸系统、
神经系统、上和下消化道系统、精神系统、耳鼻喉系统、肾脏系统或肝脏系
统。CLL的具体发病包括但不限于：一种或多种其它癌症(如乳腺癌、头颈
癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、
妇科癌和尿路癌)、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、外周血管病、心肌
症、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管疾病(例如，短暂性缺血发作、中风)、
慢性阻塞性肺病、关节疾病、消化性溃疡、炎性肠病、精神疾病、甲状腺疾
病、良性前列腺增生、糖尿病和骨关节炎(Satram-Hoangetal.、Journalof
CancerTherapy、2013；4:1321-1329；Thurmesetal.、Leukemia&Lymphoma、
2008；49(1):49-56)。
在一些实施方案中，描述了治疗受试者(如人)的CLL并发症的方法，其
中该方法包括向受试者给药式I化合物或其可药用盐或其药物组合物。在一
些实施方案中，所述并发症选自一种或多种其它癌症(如乳腺癌、头颈癌、
肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、妇科
癌和尿路癌)、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、外周血管病、心肌症、
心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管疾病(如短暂性缺血发作、中风)、慢性阻塞
性肺病、关节疾病、消化性溃疡、炎性肠病、精神疾病、甲状腺疾病、良性
前列腺增生、糖尿病和骨关节炎。
单一疗法和组合疗法
提供了治疗方法，其中向受试者(如人)给药本公开中提供的药物组合
物，以使式I化合物的甲磺酸盐(例如包括二甲磺酸盐)或其水合物为给药至
受试者的唯一治疗剂。还提供了治疗方法，其中被给药至受试者(如人)的本
公开中提供的药物组合物与一种或多种其它治疗剂或其它疗法组合向受试
者施用。单一疗法与组合疗法都旨在并被描述用于本申请详细描述的方法
中，如治疗任何本申请详细描述的疾病的方法中，并用于本申请详细描述的
任何受试者中。
单一疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、变应性障碍和/或自身免疫性和/或炎性
疾病、和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的式I
化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水
合物,其中受试者并未接受用其它试剂或方法进行的对同一疾病或病症的
疗法。
在一些实施方案中，其中式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐
的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物作为单一疗法被给药至受试者，该
受试者被诊断患有或疑似患有癌症，该受试者可为人，其(i)对至少一种抗
癌疗法不显疗效，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或者为(i)和(ii)。
在一些实施方案中，受试者对至少两种、至少三种或至少四种抗癌疗法(例
如包括标准的或试验性的化学疗法)不显疗效。例如，在一些实施方案中，
受试者可为人，其(i)对使用抗CD20抗体、烷化剂(如苯达莫司汀)、嘌呤类
似物(如氟达拉滨)、蒽环类抗生素或它们的任意组合的疗法不显疗效；(ii)
在用抗CD20抗体、烷化剂(如苯达莫司汀)、嘌呤类似物(如氟达拉滨)、蒽环
类抗生素或它们的任意组合治疗后复发；或具有(i)和(ii)。
如上所述的对至少一种抗癌疗法不显疗效和/或在用至少一种抗癌疗法
治疗后复发的人患者可经历了一种或多种在先治疗。在一些实施方案中，在
使用本申请所述的方法进行治疗之前(如在作为单一疗法给药式I化合物或
其可药用盐之前)，该受试者接受了一种、两种、三种或四种、或者至少一
种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种、或一至十种、一至九种、
一至八种、一至七种、一至六种、一至五种或一至四种抗癌疗法。
应理解，当作为单一疗法使用式I化合物或其可药用盐治疗受试者(如
人)时，该受试者也可接受了一种或多种非抗癌疗法的其它疗法。
在一些实施方案中，描述了在被诊断患有癌症(如CLL)的受试者(如人)
中治疗癌症(包括但不限于CLL)的并发症的方法，其中该方法包括将治疗并
发症的疗法与式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3
和/或型7)或其水合物或其药物组合物向受试者组合施用。在一些实施方案
中，所述并发症选自一种或多种其它癌症(如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素
瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌、小肠癌、妇科癌和尿路癌)、
高血压、高脂血症、冠状动脉疾病、外周血管病、心肌症、心脏瓣膜病、心
房颤动、脑血管疾病(如短暂性缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节疾
病、消化性溃疡、炎性肠病、精神疾病、甲状腺疾病、良性前列腺增生、糖
尿病和骨关节炎。
组合疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、变应性障碍和/或自身免疫性和/或炎性
疾病、和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者(如人)给药有效量
的本申请所述的药物组合物以及一种或多种在治疗癌症、变应性障碍和/或
自身免疫性和/或炎性疾病、和/或急性炎性反应中有效的其它疗法(如一种或
多种其它治疗剂)。
在一些实施方案中，治疗癌症、变应性障碍和/或自身免疫性和/或炎性
疾病、和/或急性炎性反应的方法包括：向有此需要的受试者给药有效量的
式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或
其水合物以及第二活性剂，所述第二活性剂能够有效治疗癌症、变应性障碍
和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。例如，该第二试剂可为
抗炎剂。可在用式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型
3和/或型7)或其水合物进行治疗之前、同时或之后进行第二活性剂的治疗。
在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，
如型3和/或型7)或其水合物以单一剂型与另一活性剂组合。
本申请还提供了治疗方法，其中，与一种或多种其它疗法组合，向被诊
断或疑似患有癌症的受试者(如人)给药式I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲
磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物，所述其它疗法包括一种或
多种上述抗癌疗法。因而，在一些实施方案中，在有此需要的受试者(如人)
中治疗癌症的方法包括向受试者给药治疗有效量的式I化合物的二甲磺酸盐
(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其水合物或其药物组合物，
以及一种或多种可有效治疗癌症的其它疗法。所述一种或多种其它疗法可包
括给药一种或多种治疗剂。
在一方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式
I化合物的二甲磺酸盐(包括该二甲磺酸盐的多晶型，如型3和/或型7)或其
水合物以及其它治疗剂。在一些方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的
方法，包括向人给药式I化合物的二甲磺酸盐的水合物并向人给药其它治疗
剂。在一方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式
I化合物的二甲磺酸盐一水合物和其它治疗剂。在一些方面，提供了在有此
需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式IA或IB的甲磺酸盐或其水合
物并向人给药其它治疗剂。在其它方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症
的方法，包括向人给药式IA或IB的甲磺酸盐的水合物并向人给药其它治疗
剂。在一方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药多
晶型3并向人给药其它治疗剂。在另一方面，提供了提供了在有此需要的人
中治疗癌症的方法，包括向人给药多晶型7并向人给药其它治疗剂。在前述
任意实施方案中，所治疗的癌症可例如包括白血病、淋巴瘤和实体细胞瘤。
所述其它治疗剂可为一种或多种试剂。在一些实施方案中，所述一种或
多种其它治疗剂可为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，例如包括化合物A、
B、C和D，其结构如下。
在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为赖氨酰氧化酶样蛋
白2(LOXL2)的抑制剂或与LOXL2结合的物质，该物质例如包括人源化单
克隆抗体(mAb)，其具有直接抗人LOXL2的免疫球蛋白IgG4同工型。在其
它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为凋亡信号调节激酶(ASK-1)
的抑制剂或与ASK-1结合的物质。在其它实施方案中，所述一种或多种其
它治疗剂可为Janus激酶(如JAK1或JAK2)的抑制剂或与Janus激酶(如JAK1
或JAK2)结合的物质。在一个实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为
momelotinib。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为布鲁顿酪
氨酸激酶(BTK)抑制剂。在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可
为B细胞淋巴瘤(BCL)抑制剂。在一些变体中，所述BCL抑制剂为BCL-2
抑制剂。在一个变体中，所述BCL抑制剂为ABT-199。
在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为氟达拉滨、利妥昔
单抗、obinutuzumab、烷化剂、阿仑单抗和其它化学疗法治疗，如CHOP(环
磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)；R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；
hyperCVAD(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨喋呤、
阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗-hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷
酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；
硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司和利妥昔单抗；坦西莫司和碘
131托西莫单抗和CHOP；CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)；
R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环磷酰胺、碳铂、依托泊苷)；R-ICE(利
妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、
利妥昔单抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、环
磷酰胺、依托泊苷)。
在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为长春花生物碱。在
一个变体中，长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、
desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长春内日啶及其可药
用盐。在一些变体中，至少一种长春花生物碱选自长春新碱、长春碱、长春
地辛、长春瑞滨、desoxyvincaminol、vincaminol、长春布宁、长春蔓晶和长
春内日啶及其可药用盐。在一些变体中，长春花生物碱选自长春新碱、长春
碱、长春地辛和长春瑞滨及它们的可药用盐。在其它变体中，长春花生物碱
选自长春新碱和长春碱及其可药用盐。在一个变体中，长春花生物碱为长春
新碱及其可药用盐。在另一变体中，长春花生物碱为长春碱及其可药用盐。
因而，在一方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药
式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物；以及长春花生物碱或其可药用盐。在
一些方面，提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式I化
合物的二甲磺酸盐的水合物；以及长春花生物碱或其可药用盐。在一方面，
提供了在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式I化合物的二甲
磺酸盐一水合物；以及长春花生物碱或其可药用盐。在一些方面，提供了在
有此需要的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式IA或IB的甲磺酸盐或其
水合物；以及长春花生物碱或其可药用盐。在其它方面，提供了在有此需要
的人中治疗癌症的方法，包括向人给药式IA或IB的甲磺酸盐水合物；以及
长春花生物碱或其可药用盐。
在其它实施方案中，该一种或多种其它疗法可为任何适合治疗白血病的
单一疗法或组合疗法，所述白血病例如包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、
急性淋巴细胞性白血病(ALL)和/或急性髓细胞样白血病(AML)。
在其它实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可为抗炎剂。可在使用
本申请所述的药物组合物治疗之前、同时或之后使用一种或多种其它治疗剂
治疗。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物以单一剂型与其它治疗
剂组合。可与本申请所述的至少一种化学实体组合使用的合适的抗肿瘤疗法
包括但不限于：化疗剂，例如丝裂霉素C、碳铂、泰素(taxol)、顺铂、紫杉
醇、依托泊苷、多柔比星或包含至少一种前述化疗剂的组合。也可单独使用
放疗抗肿瘤剂，或将其与化疗剂组合使用。
本申请所述的药物组合物可有效用作化学增敏剂，并因而可与其它化疗
剂，尤其是诱导凋亡的药物组合使用。
本申请还提供了增加癌细胞对化学疗法敏感性的方法，包括以足以增加
癌细胞对化疗剂敏感性的量向接受化疗的受试者(如人)给药化疗剂以及本申
请所述的药物组合物。可与本申请所述的化学实体组合的其它化疗药物的实
例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(如道
诺霉素和依托泊苷)、烷化剂(如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白定向
剂(如泰素和长春碱)和生物试剂(如抗体，如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒
素和细胞因子)。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物与(利妥昔单抗)
或其它通过选择性消灭CD20+B细胞而起作用的试剂组合使用。
本申请包括了治疗方法，其中本申请所述的药物组合物与抗炎剂组合给
药。抗炎剂包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧合酶抑制
剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)的受体拮
抗剂、免疫抑制剂和甲氨喋呤。NSAID的实例包括但不限于：布洛芬、氟
吡洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、
舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬
钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美汀钠和羟氯喹。NSAID的实
例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50
低至少50倍的化合物)，如塞来考昔、伐地考昔、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、
艾托考昔和/或罗非考昔。
在进一步的实施方案中，抗炎剂为水杨酸类。水杨酸类包括但不限于乙
酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和水杨酸胆碱以及水杨酸镁。抗炎剂也可
为皮质类固醇。例如，皮质类固醇可选自考的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、
泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金
化合物，如硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑
制剂，如二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨喋呤或双氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂，
如来氟米特。
在一些实施方案中，使用其中至少一种抗炎化合物为抗C5单克隆抗体
(如依库单抗(eculizumab)或培克单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)
或英夫利昔单抗(其为抗TNFα单克隆抗体)的组合。
在一些实施方案中，使用其中至少一种治疗剂为免疫抑制化合物(如甲
氨喋呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸莫酯)的组
合。
应理解，可使用上述其它治疗剂的任何组合，如同单独列出每种组合和
所有组合一样。例如，在一些实施方案中，其它治疗剂包括PI3K抑制剂和
LOXL2抑制剂。
试剂盒
还提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物含有式I化合物的
甲磺酸盐(例如包括二甲磺酸盐)或其水合物和至少一种药物载体、赋形剂、
助剂或媒介物(如至少一种可药用聚合物)。
在一方面，提供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含式I化
合物的二甲磺酸盐或其水合物；以及药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在
一些方面，提供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含：式I化合
物的二甲磺酸盐水合物和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在一方面，提
供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含：式I化合物的二甲磺酸
盐一水合物和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在一些方面，提供了包含
药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含：式IA或IB的甲磺酸盐或其水合
物；和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在其它方面，提供了包含药物组
合物的试剂盒，该药物组合物包含：式IA或IB的甲磺酸盐水合物；和药物
载体、赋形剂、助剂或媒介物。在一方面，提供了包含药物组合物的试剂盒，
该药物组合物包含：多晶型3；和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。在另
一方面，提供了包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含：多晶型7；
和药物载体、赋形剂、助剂或媒介物。
在一个变体中，甲磺酸盐为式IA的二甲磺酸盐。在具体的变体中，甲
磺酸盐为式IA二甲磺酸盐的型3、式IA二甲磺酸盐的型7或它们的混合物。
如本申请所述，型3和型7为式I化合物的二甲磺酸盐的多晶型。例如，型
3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型。
在一方面，该试剂盒包含治疗癌症或炎性病症的使用说明书。在具体的
变体中，该说明书涉及使用该药物组合物治疗癌症，例如包括白血病或淋巴
瘤。在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓
细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤
(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细胞样
白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽
固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤
(FL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥
漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)和边缘区淋巴瘤
(MZL)。在一些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急
性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋
巴瘤(SLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓细
胞样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非侵袭性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、
顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性
大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施方案中，所述癌症为T细胞急性淋巴
细胞性白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL)。在一些实施
方案中，所述癌症为MCL、DLBCL、iNHL、FL、MZL、LPL、SLL或WM。
在其它实施方案中，所述癌症为CLL、MCL、DLBCL、iNHL(例如包括非
滤泡淋巴瘤型的iNHL)或FL。
非霍奇金淋巴瘤包括非侵袭性B细胞疾病，其例如包括：滤泡性淋巴
瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤、以
及侵袭性淋巴瘤(例如包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
和套细胞淋巴瘤(MCL))。在一个实施方案中，癌症为非侵袭性非霍奇金淋巴
瘤(iNHL)。在另一个实施方案中，癌症为非滤泡淋巴瘤型的iNHL。
在具体的变体中，说明书涉及使用该药物组合物治疗自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病的具体实施方案包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症
和狼疮。
本公开中所提供的任何药物组合物都可用于试剂盒中，如同各种组合物
以及所有组合物均被具体且单独列出以用于试剂盒一样。例如，在一个实施
方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(例如包括
单甲磺酸盐或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘
露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙
姆。在另一个实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的
二甲磺酸盐或其水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露
醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
在又一实施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺
酸盐一水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约
10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在又一实
施方案中，试剂盒可包含：a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7或它们的
组合；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w
的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
制品
提供了包含容器的制品，在该容器中含有药物组合物，该药物组合物包
含式I化合物的甲磺酸盐(包括例如二甲磺酸盐)和至少一种药学可接受的聚
合物。制品可为装有本公开提供的药物组合物的瓶、小瓶、安瓿或单次使用
的一次性施用器等。该容器可由多种材料形成，如玻璃或塑料，并且在一个
方面中还可在容器上带有标签，或带有与容器相连的标签，其提供关于治疗
癌症或炎性疾病方面的用途的指导。
在一方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的制品。在
一些方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐水合物的制品。在一方面，
提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的制品。在一些方面，提供了
包含式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物。在其它方面，提供了包含式IA或
IB的甲磺酸盐水合物的制品。在一方面，提供了包含多晶型3的制品。在
一方面，提供了包含多晶型7制品。在任何前述实施方案中，该制品可进一
步包含标签，该标签带有使用甲磺酸盐的说明书。
还提供了包含式I化合物的甲磺酸盐(例如包括单甲磺酸盐或二甲磺酸
盐)和至少一种药学可接受的聚合物的的药物组合物的单位剂型。
在一方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的单位剂
型。在一些方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐水合物的单位剂型。
在一方面，提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的单位剂型。在一
些方面，提供了包含式IA或IB的甲磺酸盐或其水合物的单位剂型。在其它
方面，提供了包含式IA或IB的甲磺酸盐水合物的单位剂型。在一方面，提
供了包含多晶型3的单位剂型。在一方面，提供了包含多晶型7的单位剂型。
在任何前述实施方案中，单位剂型为片剂。
在一些实施方案中，所述单位剂型包含约10mg至约1800mg、或约10
mg至约1500mg、或约10mg至约1300mg、或约10mg至约1000mg、或
约10mg至约800mg、或约10mg至约600mg、或约10mg至约300mg、
或约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg、或约100mg至约800mg、
或约100mg至约600mg、或约100mg至约300mg、或约100mg至约200
mg、或约200mg至约350mg、或约250mg至约300mg、或约200mg至
约400mg、或约400mg至约600mg、或约400mg至约800mg、或约600mg、
或约800mg、或约800mg至约1200mg、或约1200mg至约1600的式I化
合物的甲磺酸盐或其水合物；或者在一些实施方案中，包含上述含量的式I
化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、其水合物；或者在一个实施方案中，包
含上述含量的式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；或在另一实施方案中，包
含上述含量的多晶型3、多晶型7或它们的组合。在一些实施方案中，单位
剂型包含约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约250mg、
约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约
600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约
1200mg或约1300mg的式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或在一些实施
方案中包含上述含量的式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、其水合物；
或者在一个实施方案中，包含上述含量的式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；
或者在另一实施方案中，包含上述含量的多晶型3、多晶型7或它们的组合。
在前述一些实施方案中，单位剂型进一步包含至少一种药学可接受的载
体。
上述用于口服给药的剂型可每天给药一次(QD)或每天两次(BID)。在一
些实施方案中，以以下单位剂量口服给药式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；
或者在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、其水合物；
或者在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；或者在其它实
施方案中，多晶型3、多晶型7或它们的组合或前述任何药物组合物：约1mg
QD、约2mgQD、约5mgQD、约10mgQD、约15mgQD、约20mgQD、
约25mgQD、约30mgQD、约35mgQD、约40mgQD、约45mgQD、
约50mgQD、约75mgQD、约100mgQD、约125mgQD、约150mgQD、
约175mgQD、约200mgQD、约225mgQD、约250mgQD、约300mgQD、
约350mgQD、约400mgQD、约450mgQD、约500mgQD、约550mgQD、
约600mgQD、约650mgQD、约700mgQD、约750mgQD、约800mgQD、
约850mgQD、约900mgQD、约950mgQD或约1000mgQD。在一些实
施方案中，以以下单位剂量口服给药式I化合物的甲磺酸盐或其水合物；或
者在一些实施方案中，式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸盐、其水合物；
或者在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；或者在其它实
施方案中，多晶型3、多晶型7或它们的组合或前述任何药物组合物：约1mg
BID、约2mgBID、约5mgBID、约10mgBID、约15mgBID、约20mgBID、
约25mgBID、约30mgBID、约35mgBID、约40mgBID、约45mgBID、
约50mgBID、约75mgBID、约100mgBID、约125mgBID、约150mgBID、
约175mgBID、约200mgBID、约225mgBID、约250mgBID、约300mg
BID、约350mgBID、约400mgBID、约450mgBID、约500mgBID、约
550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约700mgBID、约750mgBID、
约800mgBID、约850mgBID、约900mgBID、约950mgBID或约1000mg
BID。
例如，在一些变体中，提供了包含式I化合物的甲磺酸盐或其水合物的
片剂；或者在一些变体中，提供了包含式I化合物的单甲磺酸盐或二甲磺酸
盐、其水合物的片剂；或者在一个实施方案中，提供了包含式I化合物的二
甲磺酸盐一水合物的片剂；或者在另一实施方案中，提供了包含多晶型3、
多晶型7或它们的组合的片剂,其中以以下单位剂量向有此需要的人口服给
药片剂：约1mgBID、约2mgBID、约5mgBID、约10mgBID、约15mg
BID、约20mgBID、约25mgBID、约30mgBID、约35mgBID、约40mg
BID、约45mgBID、约50mgBID、约75mgBID、约100mgBID、约125
mgBID、约150mgBID、约175mgBID、约200mgBID、约225mgBID、
约250mgBID、约300mgBID、约350mgBID、约400mgBID、约450mg
BID、约500mgBID、约550mgBID、约600mgBID、约650mgBID、约
700mgBID、约750mgBID、约800mgBID、约850mgBID、约900mgBID、
约950mgBID或约1000mgBID。在前述的一个变体中，该人患有选自以下
的病症：淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋
巴细胞性淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大
B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)
或它们的任意组合。在前述任一实施方案的另一变体中，该人对用于非FL
非侵袭性非霍奇金淋巴瘤的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后
复发。在一些实施方案中，该非FL非侵袭性非霍奇金淋巴瘤为淋巴浆细胞
性淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(LPL/WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)
或边缘区淋巴瘤(MZL))。在另一变体中，该人对用于滤泡性淋巴瘤(FL)的至
少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在另一变体中，该人对
用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)
在治疗后复发。在另一变体中，该人对用于套细胞淋巴瘤(MCL)的至少一种
疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。在又一变体中，该人对用于慢
性淋巴细胞性白血病(CLL)的至少一种疗法(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后
复发。在又一变体中，该人对用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的磷脂酰肌
醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或B细胞受体(BCR)
治疗(i)不显疗效，和/或(ii)在治疗后复发。
本发明所提供的任何药物组合物都可用于制品中，如同各种组合物以及
所有组合物均被具体且单独列出以用于制品一样。例如，在一个实施方案中，
制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的甲磺酸盐(例如包括单甲磺酸盐
或二甲磺酸盐)；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约
10％w/w的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在另一个
实施方案中，制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐或其
水合物；b)约15％w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w
的交聚维酮；和e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在又一实施方案中，
制品可包含：a)约34％w/w的式I化合物的二甲磺酸盐一水合物；b)约15％
w/w的HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和
e)约1％w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。在又一实施方案中，制品可包含：
a)约34％w/w的多晶型3、多晶型7或它们的组合；b)约15％w/w的
HPMC；c)约22％w/w的甘露醇；d)约10％w/w的交聚维酮；和e)约1％
w/w至约3％w/w的泊洛沙姆。
实施例
包括以下实施例以说明本公开的优选实施方案。本领域技术人员应理
解，本申请公开的技术代表在本公开的实施中所应用的技术。根据本发明，
本领域技术人员应理解，可在不背离本公开的精神和范围的前提下作出变化
而仍然获得类似或相似的结果。
本申请所述的多晶型可通过本领域已知的各种方法表征，如X射线粉
末衍射图(XRPD),差示扫描量热法(DSC),热重分析(TGA),动态蒸汽吸收
(DVS),单晶X射线衍射,核磁共振(NMR，如1HNMR)，其例如包括,实施
例4A,4B,4C,5A,5B,6A,6B和11中所述的方法。对于多晶型3，在图1A
和1B中提供了示例性XRPD图谱；在图3A、3B和3C中提供了示例性DSC
和TGA曲线；在图5A和5C中提供了示例性DVS图；并且在图13中提供
了示例性1HNMR谱。对于多晶型7，在图2A和2B中提供了代表性的XRPD
图谱；在图4A、4B和4C中提供了示例性DSC和TGA数据；在图5B和
5D中提供了示例性DVS图；并在图14中提供了示例性1HNMR谱。
在以下实施例中，术语“X”是指重量当量，且“V”是指体积当量。
“RH”是指相对湿度。
实施例1：多晶型3的合成
可在美国专利8,450,321和8,455,493中找到制备式I化合物的不同形式
的常用方法。以下为制备多晶型3的方法，其为式I化合物的二甲磺酸盐一
水合物的多晶型(并也可被描述为以下实施方案中所显示的式IA化合物的一
水合物的多晶型)。
向反应器A中加入式I化合物(1.0X)。向反应器B中加入甲磺酸(0.56X，
2.40eq)、水(4X，4V)和丙酮(3.2X，4V)。将反应器B的内容物加入反应
器A中，同时保持反应器A中的温度低于35℃。在固体溶解后，将反应器
A的内容物转移至反应器B。用水(1X，1V)和丙酮(0.8X，1V)冲洗反应器
A，并转移至反应器B。将反应器B的温度调节为19-25℃。在高速搅拌下，
将丙酮(11.9X，15V)加入反应器B。将反应器B的温度调节至0-6℃，并使
反应器B的内容物混合5h，然后过滤并用丙酮(4.0X，5V)以提供多晶型7。
在60℃在真空中干燥型7，直至达到恒重。分别在图2A和4A中显示了多
晶型7的XRPD和DSC的代表性图谱。
将分离的多晶型7加至反应器B中的式IA化合物的多晶型3晶种(0.01
X，1mol％)。向反应器B中加入丙酮(15.4X，19.5V)和水(0.5X，0.5V)，
并在19-25℃混合，直至多晶型7被转化为型3。通过XRPD或DSC监测
该转化。将反应器B的内容物进行过滤、用丙酮(2.4X，3V)冲洗并在60℃
在真空中干燥直至达到恒重。在图1A和3A中分别显示了式IA化合物的多
晶型3的XRPD和DSC的代表性图谱。在图1B和3C中分别显示了式IA
化合物的多晶型3的XRPD和DSC的其它代表性图谱。
实施例2：多晶型3的另一合成方法
以下为制备式I化合物的二甲磺酸盐一水合物多晶型3(其也可被描述
为以下反应方案中所示的式IA化合物的一水合物的多晶型)的方法。
如实施例1所述获得多晶型7。
将分离的多晶型7加至反应器B中的式IA化合物的多晶型3晶种(0.01
X，1mol％)。向反应器B中加入丙酮(15.0X，19.0V)和水(1.0X，1.0V)。
将反应器B中的内容物加热至回流(约55℃)，直到多晶型7转化为型3。通
过XRPD或DSC监测该转化。反应器B的内容物为浆料，并被冷却至
19-25℃，然后过滤、用丙酮(2.4X，3V)冲洗并在60℃在真空中干燥直至
达到恒重，以提供多晶型3。在图1A和3A中分别显示式IA化合物的多晶
型3的XRPD和DSC代表性图谱。在图1B和3C中分别显示了式IA化合
物的多晶型3的XRPD和DSC的其它代表性图谱。
实施例3：多晶型3的一锅法合成
以下为从式I化合物(作为游离碱)制备式I化合物的二甲磺酸盐一水合
物的多晶型3(其也可被描述为以下反应方案中所示的式IA化合物的一水合
物的多晶型)的方法。所述方法在将式I化合物转化为多晶型3时使用单一反
应器，并不要求分离化合物中间体。
将式I化合物(1.0X)加入反应器A中的丙酮(14.2X，18V)中，并混合。
将水(0.8X，0.8V)加入反应器A中，随后加入甲磺酸(0.48X，2.05eq)。泵入
丙酮(0.9X，1.2V)，从而用丙酮冲洗通往反应器A的管道。将反应器A的
内容物加热至回流(约55℃)，保持约2小时。向反应器A中加入多晶型3
晶种(0.015X，1mol％)，并将内容物回流混合，以使式IA化合物转化为多
晶型3。通过XRPD监测该转化。将反应器的内容物冷却至19-25℃，过滤，
用丙酮(4.0X，5V)冲洗，并在60℃在真空中干燥。在图1A和3A中分别
显示了式IA化合物的多晶型3的XRPD和DSC的代表性图谱。在图1B和
3C中分别显示了式IA化合物的多晶型3的XRPD和DSC的其它代表性图
谱。
实施例4A：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
该实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
多晶型3
XRPD图是通过使用Cu辐射的入射束的PANalyticalX'PertPROMPD
衍射仪收集的，所述Cu辐射的入射束是使用Optix长，细聚焦源产生的。
使用椭圆梯度多层面镜(ellipticallygradedmultilayermirror)来聚焦通过标本
并到达检测器的CuKαX射线。在分析之前，分析硅样本(NISTSRM640d)
以验证Si111峰的观测位置与NIST认证的位置一致。样品的标本被夹在
3-μm厚的膜中并在透射几何(transmissiongeometry)中分析。使用光束截捕器
(beam-stop)、短的防散射范围(shortantiscatterextension)和防散射刀口
(antiscatterknifeedge)以最小化由空气产生的背景。使用入射且分散的光束的
索勒狭缝(Sollerslit)以最小化轴发散(axialdivergence)的扩展。使用位于该标
本240mm处的扫描位置灵敏的探测器(X'Celerator)和数据收集软件v.2.2b
来收集衍射图。各图的数据获取参数均显示于这个报告的数据部分的图像上
方，包括镜前发散狭缝(divergenceslit，DS)。通过优先检测具有高强度的非
重叠、低角度峰，从所观测的峰中选出主峰。
多晶型3的示例性XRPD图示于图1A。对于图1A，3型的特征性的
XRPD2θ-反射(±0.2度)是13.75、16.90、22.88和26.06。
多晶型7
使用配置有旋转反射台(reflectancestagewithspinning)的PANalytical
X’PertMPDPro粉末X射线衍射仪收集XRPD图，数据获取范围：2-402θ
度，铜(Cu)阳极；Kα1/Kα2辐射；管电流40mA；管张力45kV；自动发散
和防散射狭缝。通过将固体材料作为薄层分散于硅座(holder)来制备用于分
析的样品。将各座安装在反射/透射台并在数据获取过程中旋转。
在图2A中显示了多晶型7的示例性XRPD图谱。参照图2A，型7的
特征XRPD2θ-反射(±0.2度)为4.94、9.82和26.68。
实施例4B：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
本实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
X射线粉末衍射(XRPD)图在BrukerAXSC2GADDS衍射仪上收集，其
使用CuKα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ台、用于自动样品定位的激光
视频显微镜和HiStar二维平面检测器。X射线光学器件由单个多层反
光镜加上0.3mm的针孔型准直器组成。使用经过认证的标准NIST1976刚
玉(平板)进行每周性能检查。
所述光束发散，即样品上的X射线束的有效尺寸大约4mm。θ-θ连续
扫描模式采用20cm的样品-检测器距离，其提供3.2°–29.7°的有效2θ范
围。通常，该样品将暴露于所述X射线束120秒。用于数据收集的软件是针
对XP/20004.1.43的GADDS且使用DiffracPlusEVAv15.0.0.0分析并呈现该
数据。
环境条件：使用如所收到且未研磨的粉末，将在环境条件下运行的样品
制备成平板标本。将大约1–2mg的所述样品轻压在载玻片上，得到平坦的
表面。
非环境条件：将在非环境条件下运行的样品与热传导化合物装载在硅晶
片(siliconwafer)上。然后在开始收集数据前，将该样品在20℃/min加热至
合适的温度，并随后等温保持1分钟。
实施例4C：多晶型3和多晶型7的XRPD测量
本实施例描述了多晶型3和多晶型7的XRPD测量的实验条件和数据。
将X射线粉末衍射(XRPD)图在BrukerD8衍射仪上收集，其使用CuK
α辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪、和V4和接收狭缝的发散、Ge单色镜
和Lynxeye探测器。该仪器使用经认证的刚玉标准品(NIST1976)进行性能检
查。用于数据收集的软件是DiffracPlusXRDCommanderv2.6.1且使用
DiffracPlusEVAv15.0.0.0分析并呈现该数据。
使用如所收到的粉末，以平板标本在环境条件下运行样品。将样品轻轻
地装入切成抛光的、零背景的(510)硅晶片的空腔中。在分析过程中，将该样
品以其自身平面旋转。数据收集的详细情况为：
角度范围：2至42°2θ
步长：0.05°2θ
收集时间：0.5s/步幅
在非环境条件下运行的样品：在环境条件下，将大约40mg的样品置于
Ni涂布的样品座。在25℃装入样品。然后将该样品加热至适当的温度。数
据收集的详细情况为：
角度范围：3至30°2θ
步长：0.05°2θ
收集时间：0.5s/步幅
实施例5A：多晶型3和多晶型7的DSC测量
该实施例描述了多晶型3和多晶型7的调制式差示扫描量热(mDSC)和
热重分析(TGA)测量的实验条件和数据。
在干燥的氮气流下，使用TA仪器(NewCastle,DE,USA)1000型，对置
于具有小孔的铝盘中的约2至5mg的固体进行DSC，以2℃/分钟加热，每
60秒有±0.8℃的调制。
多晶型3
在图3A和3B中分别显示了多晶型3的DSC热解曲线以及DSC和TGA
热解曲线的重叠。观察到型3的特征DSC图形具有在109℃、206℃和255℃
处开始的三个吸热峰。DSC热解曲线中所观察到的主要事件为在260℃处
熔融，同时发生分解。观察到在～170℃处的轻微吸热和在～210℃处的轻微
放热，原因未知。在该实施例中，型3的TGA热解曲线在75℃至100℃的
温度之间显示～3％的阶跃变化(stepchange)，这可能是由于损失了残留溶剂。
观察到在200℃左右的另一个阶跃变化，这与DSC热解曲线上的小放热峰
一致。观察到在230℃附近开始发生主要分解。
多晶型7
分别在图4A和4B中显示了型7的DSC热解曲线以及DSC和TGA的
热解曲线的重叠。在～280℃处开始分解前，在～110℃和170℃处观察到两
个小吸热峰。反向热流(reversingheatflow)显示出典型的在170℃处的Tg，
这可表明在相同温度下总热流上显示的吸热峰并非熔融事件。这些热性质可
能与液晶状态一致。型7的TGA热解曲线显示两个～1％的阶跃变化，其均
在80℃以下，这可能是由于残留溶剂的损失。与DSC热解曲线相似，观察
到在～220℃处开始发生分解。
实施例5B：多晶型3和多晶型7的DSC测量
该实施例描述了多晶型3和多晶型7的差示扫描量热(DSC)和热重分析
(TGA)测量的实验条件和数据。
在装有34位置自动取样器的MettlerDSC823E上收集DSC数据。使用
标准铟对仪器进行能量和温度校正。通常，将置于带有小孔的铝盘中的0.5-3
mg的每个样品以10℃/分钟的速度从25℃加热到300℃。在样品上保持
50ml/分钟的氮气流。仪器控制和数据分析软件为STARev12.1。在装有34
位置自动取样器的MettlerTGA/SDTA851e上采集TGA数据。用标准铟对仪
器进行温度校正。通常将5-30mg的每个样品置于预称重的铝坩埚上，并以
10℃/分钟的速度从室温加热到350℃。在样品上保持50ml/分钟的氮气流。
仪器控制和数据分析软件为STARev12.1。
多晶型3和多晶型7的示例性DSC和TGA热解曲线分别示于图3C和
4C。
实施例6A：多晶型3和多晶型7的吸湿性研究
该实施例证明了多晶型3比多晶型7优异的物理稳定性。
通过动态蒸汽吸收(DVS)使用自动蒸汽吸收平衡(Q5000SA；TA仪器，
NewCastle,DE)确定在25℃多晶型3和多晶型7的吸湿性。对吸湿性进行
研究，其为在0至90％范围内的相对湿度(RH)的函数。将约10mg的固体样
品直接置于13mm石英DVS样品杯中并在0％相对湿度(RH)下平衡直至达
到恒重。平衡后，以10％的增量增加RH直至达到90％，并监测吸水量。对
于解吸，以类似方式降低相对湿度以完成一个完整的吸收/解吸循环。
对于所有实验，以dm/dt模式(质量随时间变化)操作仪器以确定何时达
到平衡。对所有RH部分，选择0.0010％min-1的固定dm/dt值。对这些实
验选择360分钟的最长时段和60分钟的最短时段。
并未观察到多晶型3在70％RH及以下为吸湿性的。超过70％RH时，
观察到吸收了大量的水分。在90％处，观察到水吸收达到～28％。观察到水
吸收不可逆，较大滞后效应的存在也表明了这一点。在DVS实验结束时，
收集样品并通过XRPD分析，其显示样品转化为型7。参见图6。
观察到多晶型7为高度吸湿性的。观察到其在所有测试的RH下连续吸
水。在40％RH处，观察到重量增加了将近10％。然而，在90％RH处观察
到的重量增加为～22％，低于型3。随着RH降低，样品损失重量，并且在
0％RH处，观察到重量增加回归到接近0。
总结来说，在高达70％RH时，并未观察到多晶型3为吸湿性的，与在
低于70％RH下吸水的型7相比，多晶型3呈现出增加的稳定性。
实施例6B：多晶型3和多晶型7的吸湿性研究
该实施例证明了多晶型3和多晶型7的物理稳定性。
使用由CFRSorp软件控制的HidenIGASorp吸湿分析仪获得吸收等温
线。通过Huber再循环水浴将样品温度保持在25℃。通过总流速为250ml/
分钟的干氮气和湿氮气的混合气流控制湿度。通过位于样品附近的校正的
VaisalaRH探针(0–95％RH的动态范围)测量相对湿度(RH)。通过微量天平(精
确度±0.001mg)持续监测样品重量的变化(质量减轻(massrelaxation))，其为
％RH的函数。
将10–20mg样品在环境条件下置于已去掉皮重(tared)的不锈钢网篮中。
在40％RH和25℃(通常的室内条件)下对样品进行吸附和解吸。
根据下表1所述(两次扫描得到1个完整循环)进行吸湿等温线测量。在
25℃，以10％RH的间隔在0–90％RH范围内进行标准等温线测量。
表1.HidenIGASorp实验的方法参数
参数
数值
吸收-扫描1
40-90
解吸/吸收-扫描2
85–干燥,干燥-40
间隔(％RH)
10
扫描数
2
流速(ml/分钟)
250
温度(℃)
25
稳定性(℃/温度)
0.05
最短吸收时间(小时)
1
最长吸收时间(小时)
4
模式
AF2
精确度(％)
98
该软件使用最小二乘最小化程序与质量减轻模型预测渐近值。在选择下
一个％RH值之前，所测量的质量减轻数值与软件所预测的值之间的偏差必
须在5％以内。将最短平衡时间设定为1小时，最长为4小时。使用IGASorp
Systems软件v6.50.55进行数据分析。在完成等温线后回收样品，并用XRPD
再分析。
在其它情况中，还使用由DVSIntrinsicControl软件v1.0.1.2(或v1.0.1.3)
控制的SMSDVSIntrinsic吸湿分析仪获得吸收等温线。通过仪器控制将样
品温度保持在25℃。通过总流速为200ml/分钟的干氮气和湿氮气的混合气
流控制湿度。通过位于样品附近的校正的Rotronic探针(1.0–100％RH的动态
范围)测量相对湿度(RH)。通过微量天平(精确度±0.005mg)持续监测样品的
重量变化(质量减轻)，其为％RH的函数。
将5–20mg样品在环境条件下置于已去掉皮重(tared)的不锈钢网篮中。
在40％RH和25℃(通常的室内条件)下对样品进行吸附和解吸。根据下表2
所述(两次扫描得到1个完整循环)进行吸湿等温线测量。在25℃，以10％RH
的间隔在0–90％RH范围内进行标准等温线测量。使用MicrosoftExcel通过
DVSAnalysisSuitev6.2(或6.1或6.0)进行数据分析。在完成等温线后回收样
品，并用XRPD再分析。
表2.SMSDVSIntrinsic实验的方法参数
参数
数值
吸收-扫描1
40-90
解吸/吸收–扫描2
90-0,0-40
间隔(％RH)
10
扫描数
2
流速(ml/分钟)
200
温度(℃)
25
稳定性(℃/分钟)
0.2
吸收时间(小时)
6小时的时间
并未观察到多晶型3在70％RH及以下为吸湿性的(图5C)。然而，在
25℃高达90％RH时，型3的吸水量达到～20wt.％。DVS分析后对样品进
行的XRPD分析显示所述物质转化为型7。
观察到多晶型7为高度吸湿性的(图5D)，其在25℃高达90％RH时
吸收～21wt.％的水。发现该多晶型7在室温在30-60％RH之间时稳定。然而，
低于该区间时该物质变成无定形。总的来说，直至70％RH，多晶型3都不
是吸湿性的，并且相比于型7呈现出更好的稳定性。
1H核磁共振(NMR)
在装有自动取样器并通过DRX400控制台控制的Bruker400MHz仪器
上采集NMR谱。使用由Topspinv1.3运行的ICON-NMRv4.0.7，使用标准
的Bruker装载的实验获得自动化的实验结果。对于非常规谱，通过仅使用
Topsin来获得数据。
除非另外说明，否则均在DMSO-d6中制备样品。使用ACDSpectrus
Processor2012进行线下分析。图13和14分别为多晶型3和多晶型7的示
例性NMR氢谱。
实施例7：式I化合物的多晶型3和单MSA盐的特性溶出研究
该实施例证明，相比于式I化合物的单甲磺酸盐，多晶型3(即式I化合
物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型)具有改善的溶出速度。
使用旋转盘装置进行特性溶解速度实验。使用水压机(CarverPress,Fred
Carver,NJ,USA)以2500psi的压力直接压制模具中的100mg多晶型3粉末，
持续2分钟，从而制备药物盘。所得药物盘的暴露表面积为0.5cm2。将保
持在37±0.5℃的常规USP溶出设备用于溶出研究。每个溶出容器含有500
mL的0.05NHCl水性溶出介质或具有1％的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)
的pH6.8的20mM磷酸盐缓冲液。将药物盘的支架(模具)半浸入溶出介质
中并以100rpm旋转。以特定的时间间隔取出样品并用HPLC分析。
可通过扩散模型描述单位表面积固体的溶出速度(J)：
J = D A h ( C s - C b ) ]]>(方程2)
其中D为溶质的扩散系数，h为在固体表面溶出期间扩散层的厚度，
Cs为固体在溶出介质中的饱和溶解度，且Cb为其在总介质中的浓度。在漏
槽条件下(Cs>>Cb)，方程2被简化为：
J = D A h ( C s ) ]]>(方程3)
其中溶出速度与饱和溶解度成正比。
以下表3总结了游离碱式I化合物、式I化合物的单MSA盐和多晶型3
(式I化合物的二-MSA盐一水合物)的特性溶出速度(IDR)。
表3.
式I游离碱的无水晶型的IDR在pH1.3时为0.00046mg/min/cm2。在
pH6.8时无法确定特性溶出速度，因为无法在溶出介质中检测到游离碱。
式I化合物单-MSA的晶型的IDR显示出高度pH依赖性。从pH1.3到
6.8，IDR降低了约1000倍，从2.5到0.003mg/min/cm2。相反，多晶型3
的晶型的IDR在pH6.8时比单-MSA盐显示出高得多的IDR。在1.2
mg/min/cm2时，多晶型3的IDR为单MSA盐的400倍。此外，图7显示了
在pH6.8时两种化合物溶出速度的图示比较。
多晶型3在pH升高的条件下比单-MSA化合物表现好得多，具有意想
不到且令人惊讶的结果。
实施例8：在狗模型中的PK研究
该实施例表明，向预先用五肽胃泌素或法莫替丁治疗过的狗给药式I化
合物的单-MSA盐或二-MSA盐(多晶型3，其为二MSA盐一水合物的多晶
型)的药代动力学效果。
使用在空腹的狗中用五肽胃泌素预先治疗(在给药测试制剂之前30分
钟肌内注射6μg/kg)来模拟人空腹时的胃内pH。在空腹的狗中用法莫替丁预
先治疗(在给药测试制剂之前1小时口服20mg)来模拟当共同给药测试制剂
与酸抑制剂时人的胃内pH。口服给药式I化合物的单-MSA盐或二-MSA盐
的片剂(常规片剂和喷雾干燥的制剂)，然后用30mL水冲服。
在服用了含有单MSA盐形式的片剂的狗中，式I化合物的暴露高度取
决于胃内pH。如表2所示，相比于用五肽胃泌素预治疗的狗的曲线下面积
(AUC0-24)，用法莫替丁预治疗的狗的给药后24小时的AUC0-24降低了超过
100倍。这些结果与式I化合物的单-MSA盐的动态溶解度曲线一致，其中
当pH由2增加到3时溶解度急剧下降。
当向用法莫替丁预治疗的狗给药含有型3的类似的片剂制剂时，相对于
单MSA盐制剂，AUC0-24意料不到地增加了超过10倍。相对于常规片剂，
喷雾干燥的制剂甚至进一步增加了口服生物利用度。这些令人惊讶且意想不
到的结果表明了生物利用度的改善，并暗示相对于单甲磺酸盐，型3的使用
减少了与酸抑制剂的药物间相互作用。图8中显示了该结果的图示。
表4.
实施例9：获得多晶型3的另一方法
该实施例描述了获得多晶型3的另一方法，其中该方法不包括加入型3
的晶种。多晶型3为式I化合物的二甲磺酸盐一水合物的多晶型(并且也可被
描述为以下反应方案中所示的式IA化合物的一水合物的多晶型)。
向反应器A中加入甲酸(3V，3.6X)和乙酸乙酯(2V，1.8X)并调节至
19-25℃。向反应器A中加入式I化合物(1.0X)，同时将反应器的温度保持在
19-25℃并混合直至固体溶解。将反应器A中的溶液转移到反应器B。将甲
酸(0.08V，0.1X)、乙酸乙酯(2V，1.8X)和甲磺酸(2.0mol当量，0.47X)加入
反应器A中。将反应器A中的溶液转移到反应器B，同时保持反应器B中
的温度为19-25℃。历时最短1小时的时间，将乙酸乙酯(5V,4.5X)加入反应
器A中，然后加入反应器B中。在19-25℃搅拌反应器B的内容物约16h，
然后过滤，用乙酸乙酯(4V，3.6X)冲洗并在60℃在真空中干燥。
将固体与丙酮(18.9V，15.0X)和水(0.5V，0.5X)一起转移到反应器A。
用丙酮(0.9V，0.7X)冲洗连于反应器A的泵和管道。在19-25℃混合反应器
A的内容物。通过XRPD分析监测转化。过滤反应混合物，用丙酮(3V,2.4X)
冲洗，并在60℃在真空中干燥以获得多晶型3。
实施例10：多晶型3的合成
该实施例描述了如以下反应方案所示获得多晶型3(其为式I化合物的
二甲磺酸盐一水合物的多晶型)的方法。
向式I化合物(1.0X)、丙酮(3.6X)和水(4.0X)的混合物中加入甲磺酸
(0.56X)和水(0.5X)的混合物，同时保持内容物的温度低于约35℃，直至固
体溶解。搅拌溶液约10分钟，并将内容物温度调节至约19至25℃。在高
速搅拌下，历时约2小时的时间加入丙酮(11.9X)。此后，将内容物温度调
节至约0至6℃。将混合物搅拌至少约5h，过滤，并用丙酮(4.0X)冲洗滤
饼。在最高约60℃在真空中干燥湿滤饼。
将干燥的固体放回反应容器，并依次加入丙酮(15.0X)、水(0.5X)和丙
酮(0.4X)。加入多晶型3晶种(0.0147X,1mol％)，并将内容物调节至约32
至38℃，并搅拌，直到通过XRD确认型7向型3的转化完成(约24至60h)。
将浆料冷却至约19至25℃并过滤。用丙酮(2.4X)冲洗滤饼。在最高约60℃
在真空中干燥湿滤饼。
实施例11：多晶型3的单晶X射线结构
本实施例描述了式I化合物的二甲磺酸盐单水合物的多晶型3的单晶X
射线结构。
在室温，所述多晶型3的单晶X射线结构确定为三斜晶系，空间群P-1。
在不对称单位中存在一个式I化合物的阳离子、两个甲磺酸根阴离子和一个
水分子，且最终R1[I>2σ(I)]＝4.53％。从该晶体结构计算出XRPD图，作
为该形式的参照(图9)。
结构特征
尺寸和质量足以进行单晶X射线衍射分析的晶体是通过以下获得的：在
乙酸异丙酯中以8小时周期，在50℃到室温之间成熟。该晶体是块形态(block
morphology)，尺寸约0.50x0.22x0.15mm。
如图10A、10B、11和12所示确定多晶型3的结构。以下表5总结了
多晶型3的样品和晶体数据。
表5
实施例12：通过单-MSA中间体获得多晶型3的另一合成途径
该实施例描述了从式I化合物的单-MSA盐合成多晶型3(其为式I化合
物的二MSA盐一水合物的多晶型)的说明。
将甲酸(3.7X)加入反应容器中，并与乙酸乙酯(9.7X)结合。搅拌内容物，
并调整至约19至25℃。分批加入式I化合物的单-MSA化合物(1.0X)，同
时将内容物温度保持在约19至25℃。在约19至25℃搅拌内容物直至所有
固体溶解。
向上述内容物中加入在单独的反应容器中制备的乙酸乙酯(0.6X)和甲
磺酸(0.169X，校正了在单-MSA化合物中存在的MSA含量以及水)溶液。
将所得混合物在约19至25℃搅拌约24h。对反应混合物进行取样，并通过
离子色谱测试MSA含量。继续搅拌直至达到所期望的MSA含量范围。反
应完成后过滤反应容器的内容物，用乙酸乙酯(3.6X)冲洗，并在约60℃在
真空中干燥湿的滤饼。将干燥的固体放回反应容器。
向干燥的固体中加入丙酮(15.0X)，并以最快速度对所得混合物进行搅
拌。加入水(0.50X)，之后加入丙酮(0.70X)。在约19至25℃搅拌混合物直
到向多晶型3的形式转化完全(通过XRPD分析确认)。过滤固体，用丙酮(2.4
X)冲洗，并在约60℃在真空中干燥湿滤饼。
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