一种恩扎鲁胺的合成方法.pdf

本发明涉及化学合成领域，具体涉及男性晚期去势抵抗性前列腺癌治疗药物恩扎鲁胺的合成，其特征是包含下列步骤：以2-氟-4-硝基甲苯为原料，依次经氧化、酰化、还原得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯通过亲核反应，生成的2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯与4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈在缩合剂存在的条件下，缩合得到恩扎鲁胺。本发明操作简单，稳定可靠，条件温和，减少了毒性试剂的应用，反应总收率大于20％，合成的产品纯度高，大于99.0％。

权利要求书
1.  一种恩扎鲁胺的合成方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)将2-氟-4-硝基甲苯溶于极性溶剂A中，与强氧化剂反应生成2-氟-4-硝基苯甲酸，2-氟-4-硝基甲苯与强氧化剂的摩尔比为1∶1.5-1∶2.5，于50-100℃反应5-8h；
(2)将2-氟-4-硝基苯甲酸溶于DMF中，先与氯化亚砜反应，再向反应液中通入甲胺气体，反应生成N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺；
(3)将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺溶于溶剂B中，按N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺与还原剂1∶3-1∶4.5的比例分批加入还原剂，在质子酸或无机碱催化的条件下，加热至80-150℃回流反应1-2h，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；
(4)将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺溶于溶剂C中，在缚酸剂存在下与溴代异丁酸乙酯发生亲核取代反应，于25-110℃反应2-4h，生成2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯，其中N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯的摩尔比1∶1-1∶2；
(5)将3-三氟甲基-4-腈基苯胺溶于有机溶剂D中，在碱催化下与二硫化碳反应生成4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈；3-三氟甲基-4-腈基苯胺与二硫化碳的摩尔比为1∶5-1∶10，3-三氟甲基-4-腈基苯胺与碱的摩尔比为1∶2-1∶5；
(6)将4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈溶于有机溶剂E中，在缚酸剂存在的条件下，按照摩尔比1∶0.6-1∶1的比例加入2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯)与其缩合，80℃-100℃反应3-4h，得到恩扎鲁胺。

2.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂A为水、冰醋酸、醋酐或者他们各种比例的混合物。

3.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述强氧化剂为高锰酸钾、三氧化铬-乙酸酐、重铬酸钾。

4.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述极性溶剂B为乙醇、乙酸乙酯、水或者他们各种比例的混合物；所述质子酸为盐酸、醋酸；所述无机碱为氢氧化钾。

5.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂C为乙二醇、苯酚、甘醇二甲醚或不加溶剂。

6.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂D为四氢呋喃、甲苯。

7.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢、丁基锂和碳酸铯中的一种或多种；反应体系中通入保护性气体氮气或者氩气。

8.  根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中所述极性溶剂E为乙腈与DMA的混合溶剂，乙腈与DMA体积比为5∶1-1∶1；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、4-二甲基吡啶。

说明书一种恩扎鲁胺的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种恩扎鲁胺的合成。
背景技术
前列腺癌是男性生殖系肿瘤中非常重要的一种，在欧美常见恶性肿瘤中居第二位，而在美国前列腺发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位。我国前列腺癌患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来随老龄化增加呈显著增长趋势。由于雄激素在前列腺和前列腺癌的发展中起到举足轻重的作用，因此雄激素受体成为系统性治疗前列腺癌的基本靶标。
恩扎鲁胺是一种新型结构非甾体类雄激素受体拮抗剂，具有式(I)的结构。

恩扎鲁胺是Medivation公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，于2012年和2013年分别被美国FDA和欧洲药品管理局批准上市，用于治疗既往接受过多西他赛(docetaxel)化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者。其与雄激素受体的结合能力增强，不会引发激动作用，并且临床研究显示，其能延长转移性前列腺癌患者的总存活期达4.8个月，且无严重不良反应。
目前有文献报道的恩扎鲁胺合成路线主要有两条
(1)以2-氟-4-硝基甲苯为原料的合成方法(Jung，M.E.；Ouk，S.；Yoo，D.；Sawyers，C.L.；Chen，C.；Tran，C.；Wongvipat，J.Journal of Medicinal Chemistry2010，53，2779)首先2-氟-4-硝基甲苯在高碘酸与三氧化铬存在下被氧化成2-氟-4-硝基苯甲酸，随后与二氯亚砜、甲胺反应生成2-氟-4-硝基苯甲酰胺。2-氟-4-
硝基苯甲酰胺经铁粉还原生成2-氟-4-氨基苯甲酰胺，随后与丙酮合氢氰酸反应得到2-氟-4-(1，1-二甲基氰基)甲氨基苯甲酰甲胺。2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈与硫光气反应生成2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈，然后与2-氟-4-(1，1-二甲基氰 基)甲氨基苯甲酰甲胺在微波条件下进行环合反应生成产物恩扎鲁胺。
该条路线所用试剂含有毒性较大的丙酮合氢氰酸和硫光气，对环境和人体有较大危害，最后一步的微波反应对仪器要求高，并且收率较低，总体反应条件苛刻。
(2)以2-氟-4-溴苯甲酸为原料的合成方法(WO2011106570 Al)首先2-氟-4-溴苯甲酸与二氯亚砜、甲胺反应生成2-氟-4-溴苯甲酰甲胺，后者与2-氨基异丁酸在氯化亚铜的催化下经过Ullmann缩合反应生成2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸。2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸随后与碘甲烷反应得到2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯。2-三氟甲基-4-氨基-苯甲腈与硫光气反应生成2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈，然后与2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯进行环合反应最终得到产物恩扎鲁胺。
该条路线同样用到硫光气，毒性较大，总体收率较低。
发明内容
本发明公开了一种恩扎鲁胺的合成方法，本发明以2-氟-4-硝基甲苯为原料，简化了某些步骤反应条件及后处理，减少了毒性试剂的使用，同时降低了原料成本，提高了关键步骤反应产率。
本发明的合成方法，包括下列步骤：
(1)将2-氟-4-硝基甲苯溶于极性溶剂A中，与强氧化剂氧化生成2-氟-4-硝基苯甲酸，2-氟-4-硝基甲苯与氧化剂的摩尔比为1∶1.5-1∶2.5，于50-100℃反应5-8h；
(2)将2-氟-4-硝基苯甲酸溶于DMF中，先与氯化亚砜反应，再向反应液中通入甲胺气体，酰化反应生成N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺；
(3)将N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺溶于溶剂B中，按酰化产物与还原剂1∶3-1∶4.5的比例分批加入还原剂，在质子酸或无机碱催化的条件下，加热至80-150℃回流反应1-2h，得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；
(4)将还原产物溶于溶剂C中，在缚酸剂存在下与溴代异丁酸乙酯发生亲核取代反应，于25-110℃反应2-4h，生成2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯，N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯的摩尔比1∶1-1∶2；
(5)将3-三氟甲基-4-腈基苯胺溶于有机溶剂D中，在碱催化下与二硫化碳反 应生成4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈；3-三氟甲基-4-腈基苯胺与二硫化碳的摩尔比为1∶5-1∶10，前者与碱的摩尔比为1∶2-1∶5；
(6)将4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈溶于有机溶剂E中，在缚酸剂存在的条件下，按照摩尔比1∶0.6-1∶1的比例加入将步骤(4)生成的产物与其缩合，80℃-100℃反应3-4h，得到恩扎鲁胺。

上述合成恩扎鲁胺的方法，极性溶剂A为水、冰醋酸、醋酐或者他们各种比例的混合物；
上述合成恩扎鲁胺的方法，步骤(1)中强氧化剂为高锰酸钾、三氧化铬-乙酸酐、重铬酸钾。
上述合成恩扎鲁胺的方法，极性溶剂B为乙醇、乙酸乙酯、水、DMF或者他们各种比例的混合物；质子酸为盐酸、醋酸；无机碱为氢氧化钾。
上述合成恩扎鲁胺的方法，极性溶剂C为乙二醇、苯酚、甘醇二甲醚或不加溶剂；
上述合成恩扎鲁胺的方法，极性溶剂D为四氢呋喃、甲苯；
上述合成恩扎鲁胺的方法，步骤(5)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢、丁基锂和碳酸铯；反应体系中通入保护性气体氮气或者氩气。
上述合成恩扎鲁胺的方法，极性溶剂E为乙腈与DMA的混合溶剂，乙腈与DMA体积比为5∶1-1∶1。缚酸剂为三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、4-二甲基吡啶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、减少了毒性试剂的应用，对环境和人的危害降低。2、提高了整体路线收率。3、操作简单，降低了原料成本。
具体实施方式
化合物2的合成
实施例1：
将化合物1(15.5g，0.10mol)，200mL水加入到500mL三颈烧瓶，分批加入高锰酸钾(36.4g，0.23mol)，然后回流反应8h。TLC检测反应完全，待反应液紫色退去，趁热抽滤。若反应液紫色未退，加入适量饱和亚硫酸氢钠溶液，使反应液完全退色。滤液用冰水浴冷却，浓盐酸调pH＝1。减压蒸除溶剂。用水重结晶得到白色针状晶体化合物2(10.2g，55％)。
实施例2
将化合物1(15.5g，0.10mol)，100ml醋酸，50ml硫酸加入到500mL三颈烧瓶，分批加入三氧化铬-乙酐(30.3g，0.15mol)，然后升温至50℃反应5h。TLC检测反应完全，向反应液中加入300ml水，用150ml二氯甲烷萃取三次，150ml饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。柱层析到白色针状晶体化合物2(10.2g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.59(s，1H)，8.28-8.05(m，3H)；EI-MS m/Z：83，131，185[M]+。
化合物3的合成
实施例3
将化合物2(3.7g，0.02mol)，50mL DMF加入到250mL三颈烧瓶，在氮气保护下向反应液中缓慢滴加氯化亚砜(9.5g，0.08mol)，室温反应12h，然，40℃下减压蒸出多余的氯化亚砜，向反应液中通入甲胺气体，控制温度在30℃以下，检测反应液为中性时停止。用300ml乙酸乙酯萃取三次，150ml饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶得到黄色固体化合物3(3.6g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.33-8.31(m，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.09(s，3H)；EI-MS m/Z：94，122，168，198[M]+。
化合物4的合成
实施例4
将化合物3(3.9g，0.02mol)，铁粉(3.3g，0.06mol)，40ml乙酸乙酯，40ml乙醇加入到250mL三颈烧瓶，向反应液中滴加1ml浓盐酸，回流反应2h，TLC检测 反应完全，趁热用硅藻土抽滤，减压蒸除溶剂，残渣用100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸钠溶解，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用150ml饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用甲醇重结晶得到灰白色固体化合物4(3.2g，97％)。
实施例5
将化合物3(3.9g，0.02mol)，铁粉(5.0g，0.09mol)，40ml乙酸乙酯，40ml醋酸加入到250mL三颈烧瓶，回流反应2h，TLC检测反应完全，趁热抽滤，减压蒸除溶剂，残渣用100ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸钠溶解，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用150ml饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用甲醇重结晶得到灰白色固体化合物4(3.0g，94％)。
实施例6
将化合物3(3.9g，0.02mol)，水合肼(6.0g，0.12mol)，100ml DMF加入到250mL三颈烧瓶，140℃反应1h，TLC检测反应完全，趁热抽滤，反应液中加入300ml水，用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用150ml饱和氯化钠洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用甲醇重结晶得到灰白色固体化合物4(3.0g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.93-7.90(m，1H)，6.59(s，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，6.34(s，2H)，4.07(s，1H)，3.00(d，J＝12.3Hz，3H)；EI-MS m/Z：83，110，138，168[M]+。
化合物5的合成
实施例7
将化合物4(1.0g，0.06mol)，2-溴异丁酸乙酯(2.2g，0.12mol)，二异丙基乙胺(1.3g，0.07mol)依次加入到100mL圆底瓶中，加热至110℃，在氮气保护下反应2h，TLC检测反应完全，在反应液中加入50ml四氢呋喃，滤除不溶物，滤液减压蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色固体化合物5(1.3g，75％)。
实施例9
将化合物4(1.0g，0.06mol)，2-溴异丁酸乙酯(1.3g，0.07mol)，DMAP(1.2g，0.01mol)，30ml乙二醇依次加入到100mL圆底瓶中，室温下在氮气保护下反应4h，TLC检测反应完全，滤除不溶物，滤液减压蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色 固体化合物5(1.4g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92-7.89(m，1H)，6.59(s，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，6.20(d，J＝15.1Hz，1H)，4.24-4.20(m，2H)，2.99(d，J＝4.2Hz，3H)，1.59(s，6H)1.18-1.21(m，3H)；EI-MS m/Z：58，209，282[M]+。
化合物6的合成
实施例9
将化合物6(11.1g，0.06mol)，150ml无水四氢呋喃加入到250mL圆底瓶中，降温至-10℃，在氮气保护下加入氢化钠(10.8g，0.27mol)，反应0.5h后，向反应液中逐滴加入二硫化碳(28.9g，0.48mol)，升温至室温，加热回流20h，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残渣用100ml水溶解，滤除不溶物，向滤液中缓慢加入硝酸铅水溶液(90ml，1.48mol/L)，搅拌产生沉淀，向悬浊液中加入200ml氯仿，滤除硫化铅，滤液分层，收集有机层，蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色油状物化合物7(9.8g，65％)。
实施例10
将化合物6(11.1g，0.06mol)，150ml无水四氢呋喃加入到250mL圆底瓶中，降温至-10℃，在氮气保护下加入丁基锂(8.7g，0.12mol)，反应0.5h后，向反应液中逐滴加入二硫化碳(28.9g，0.48mol)，升温至室温，加热回流20h，TLC检测反应完全。减压蒸出溶剂，残渣用100ml水溶解，滤除不溶物，向滤液中缓慢加入硝酸铅水溶液(90ml，1.48mol/L)，搅拌产生沉淀，向悬浊液中加入200ml氯仿，滤除硫化铅，滤液分层，收集有机层，蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色油状物化合物7(8.2g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)；EI-MS m/Z：69，186，228[M]+。
化合物恩扎鲁胺的合成
实施例11
将化合物5(3.2g，11.3mmol)，10ml乙腈，2ml DMA，三乙胺(2ml，13.8mmol)，依次加入到100mL圆底瓶中，溶液澄清后加入化合物6(1.7g，7.4mmol)，升温至100℃，在氮气保护下反应3h，反应液冷却至室温，加入100ml甲醇，然后用5mol/L的盐酸调节pH＝3，回流搅拌3h，冷却至室温后加入200ml水，300ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色固体化合物I(1.9g，55％)。
实施例12
将化合物6(2.6g，11.4mmol)，10ml乙腈，10ml无水DMA加入到100mL圆底瓶中，溶解后加入吡啶(0.7g，0.03mol)，化合物5(3.2g，11.4mmol)，升高至80℃反应1h，反应液冷却至室温，加入100ml甲醇，然后用5mol/L的盐酸调节pH＝3，回流搅拌3h，冷却至室温后加入200ml水，300ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，蒸除溶剂，柱色谱纯化得白色固体化合物I(2.1g，59％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.28-8.30(m，1H)，7.96-7.99(m，2H)，7.82-7.84(m，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝12.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.05-3.08(m，3H)，1.62(s，6H)；EI-MS m/Z：69，178，193，252，464[M]+ 。