管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法及其装置.pdf

本发明提供了一种管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的专用装置，包括：两个带有夹套的管式反应器、两个混合器、三个贮存器、三个计量泵、一个反应釜；其中，第一混合器、第一管式反应器、第二混合器、第二管式反应器、反应釜依次通过导管连接，第一贮存器、第二贮存器各自通过设有截止阀的导管分别设置第一计量泵、第二计量泵与第一混合器连接，第三贮存器通过设有截止阀的导管设置第三计量泵与第二混合器连接，所述的反应釜入口与第二管式反应器的出口连通，所述的反应釜出口设有与后处理系统连通的设有截止阀的管路；本发明还提供了一种用所述装置制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，本发明方法操作方便，后处理简单，产品收率好、纯度高，适合工业化。

权利要求书
1.  一种管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的专用装置，其特征在于，所述装置包括：两个带有夹套的管式反应器、两个混合器、三个贮存器、三个计量泵、一个反应釜；其中，第一混合器、第一管式反应器、第二混合器、第二管式反应器、反应釜依次通过导管连接，第一贮存器、第二贮存器各自通过设有截止阀的导管分别设置第一计量泵、第二计量泵与第一混合器连接，第三贮存器通过设有截止阀的导管设置第三计量泵与第二混合器连接，所述的反应釜入口与第二管式反应器的出口连通，所述的反应釜出口设有与后处理系统连通的设有截止阀的管路。

2.  如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述的第一管式反应器或第二管式反应器各自为单管或者由两组或两组以上管道并联组成。

3.  如权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述的第一管式反应器或第二管式反应器管长为1～30m，管道直径为1～30mm。

4.  一种用权利要求1所述的装置制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，其特征在于，所述的制备方法为：
将原料邻乙基苯胺与HCl的混合水溶液、亚硝酸钠的水溶液分别贮存于第一贮存器、第二贮存器中，并分别通过第一计量泵、第二计量泵连续输入第一混合器中，在第一混合器内混合后进入第一管式反应器，在第一管式反应器内于15～80℃进行重氮化反应，经过1～60s的停留时间，然后贮存于第三贮存器的还原剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液通过第三计量泵与第一管式反应器内的重氮化反应液同时输入第二混合器中，在第二混合器内混合后进入第二管式反应器，在第二管式反应器内于15～80℃停留0.5～5min后直接进入反应釜中，在反应釜内于70～95℃保温反应1.5～3h，再加入浓盐酸水解，水解完成后反应液经后处理，得到邻乙基苯肼盐酸盐；
其中，所述原料邻乙基苯胺与HCl、亚硝酸钠在重氮化反应中的摩尔流量之比为1：2.5～3.5：1～1.15；所述原料邻乙基苯胺与还原剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的摩尔流量之比为1：2.5～5。

5.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，物料由计量泵输送至混合器中时，通过控制流速来达到反应所需的投料比。

6.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述在第一管式反应器内 进行重氮化反应的温度为30～60℃。

7.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，用于水解的浓盐酸中HCl的物质的量为邻乙基苯胺物质的量的4.5～8.0倍。

8.  如权利要求4或7所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸水溶液水解的反应时间为25～35min，反应温度为90～95℃。

9.  如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：水解完成后反应液趁热用有机溶剂萃取，分液，移除有机相，水相冷却至20℃以下，过滤，滤饼干燥即得邻乙基苯肼盐酸盐；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯。

说明书管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法及其装置
(一)技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法及其专用装置，具体涉及用管道化技术制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法及其专用装置。
(二)背景技术
邻乙基苯肼盐酸盐是合成非甾体抗炎药依托度酸的中间体，其合成方法通常是以邻乙基苯胺为起始原料，经重氮化反应生成重氮盐，再经还原剂还原后，加入盐酸水解得到。重氮化反应为间歇釜式的操作方式，这种方法存在许多缺陷：重氮盐不稳定，受热易分解，因此，重氮化反应必须严格控制反应温度(一般为0℃左右)；重氮化反应为强放热反应，反应过程中必须严格控制亚硝酸钠的滴加速度；传统重氮化为间歇生产方式，重氮盐在反应器内停留时间长，增加偶合、分解等副反应发生几率；传统重氮化为低温反应，铵盐多呈固体析出状态，此时为固液反应体系，其传质效果较差，亚硝酸钠溶液滴入铵盐混合物中无法迅速达到分子尺度的混合均匀，增加副反应，且容易引起安全事故。
目前已报道的重氮盐还原制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法有：(1)以SnCl2盐酸溶液为还原剂进行还原(US4585877)，此方法反应时间长，成本高；(2)以亚硫酸钠为还原剂，将预制好的低温重氮盐溶液加入85～90℃的亚硫酸钠溶液中进行还原(中国医药工业杂志，1998，29(2)：89)，此方法收率低；(3)以亚硫酸钠为还原剂，将预制好的低温重氮盐溶液加入预先冷却至0℃的亚硫酸钠溶液中，再逐步升温反应(化工学报，2005，56(8)：1536～1540)，此方法收率较高，但是变温过程多，操作较繁琐。
(三)发明内容
本发明的目的之一在于提供一种管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，以克服现有技术的不足；
本发明的目的之二在于提供一种实现上述制备方法的专用装置。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的专用装置，所述装置包括：两个带有夹套的管式反应器、两个混合器、三个贮存器、三个计量泵、一个反应釜；其中，第一混合器、第一管式反应器、第二混合器、第二管式反应器、反应釜依次通过导管连接，第一贮存器、第二贮存器各自通过设有截止阀的导管分别设置第一计量泵、第二计量泵与第一混合器连接，第三贮存器通过设有截止阀的导管设置第三计量泵与第二混合器连接，所述的反应釜入口与第二管式反应器的出口连通，所述的反应釜出口设有与后处理系统连通的设有截止阀的管路。
本发明所述的装置，其中，所述的第一管式反应器或第二管式反应器各自为单管或者由两组或两组以上管道并联组成；所述的第一管式反应器或第二管式反应器管长为1～30m，管道直径为1～30mm。并且，所述的第一管式反应器或第二管式反应器可以是直形、U形、N形、螺旋形等各种形状。
一种用本发明所述的装置制备邻乙基苯肼盐酸盐的方法，所述的制备方法为：
将原料邻乙基苯胺与HCl的混合水溶液、亚硝酸钠的水溶液分别贮存于第一贮存器、第二贮存器中，并分别通过第一计量泵、第二计量泵连续输入第一混合器中，在第一混合器内混合后进入第一管式反应器，在第一管式反应器内于15～80℃进行重氮化反应，经过1～60s的停留时间，然后贮存于第三贮存器的还原剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的水溶液通过第三计量泵与第一管式反应器内的重氮化反应液同时输入第二混合器中，在第二混合器内混合后进入第二管式反应器，在第二管式反应器内于15～80℃停留0.5～5min后直接进入反应釜中，在反应釜内于70～95℃保温反应1.5～3h，再加入浓盐酸水解，水解完成后反应液经后处理，得到邻乙基苯肼盐酸盐；
其中，所述原料邻乙基苯胺与HCl、亚硝酸钠在重氮化反应中的摩尔流量之比为1：2.5～3.5：1～1.15；所述原料邻乙基苯胺与还原剂亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的摩尔流量之比为1：2.5～5。
本发明所述的制备方法，其中，物料由计量泵输送至混合器中时，可以通过控制流速来达到反应所需的投料比。
所述在第一管式反应器内进行重氮化反应之前，通常预先通过夹套加热并保持在15～80℃的反应温度，优选所述在第一管式反应器内进行重氮化反应的温度 为30～60℃。
通常，所述用于水解浓盐酸中HCl的物质的量为邻乙基苯胺物质的量的4.5～8.0倍；所述水解的反应时间为25～35min，反应温度为90～95℃。
具体的，所述后处理的方法为：水解完成后反应液趁热用有机溶剂萃取，分液，移除有机相，水相冷却至20℃以下，过滤，滤饼干燥即得邻乙基苯肼盐酸盐；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯。
本发明的有益效果在于：所述重氮化反应为连续化过程，反应物料经混合器快速混合后进入管式反应器，通过严格控制原料邻乙基苯胺、HCl、亚硝酸钠的进料比例，实现了管道内每一个截面的反应物料比例保持恒定，反应器内轴向无返混，克服了现有技术存在的局部浓度不均匀等问题；将第一管式反应器(重氮化)与第二管式反应器(形成稳定的重氮磺酸盐)串联，使重氮盐生成后立即原位转化为稳定形态，减少重氮盐在反应器内的停留时间，达到减少副反应的目的。
本发明所述的邻乙基苯肼盐酸盐制备方法操作方便，后处理简单，产品收率好、纯度高，适合工业化生产。
(四)附图说明
图1是本发明邻乙基苯肼盐酸盐制备方法的流程图；
图中，1-第一贮存器，2-第二贮存器，3-第三贮存器，4-第一计量泵，5-第二计量泵，6-第三计量泵，7-第一混合器，8-第二混合器，9-第一管式反应器，10-第二管式反应器，11-夹套a，12-夹套b，13-反应釜，14-截止阀a，15-截止阀b，16-截止阀c，17-截止阀d，18-搅拌桨。
(五)具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明的管道化制备邻乙基苯肼盐酸盐的专用装置(图1)结构包括：两个带有夹套11、12的管式反应器9、10、两个混合器7、8、三个贮存器1、2、3、三个计量泵4、5、6、一个反应釜13；其中，第一混合器7、第一管式反应器9、第二混合器8、第二管式反应器10、反应釜13依次通过导管连接，第一贮存器1、第二贮存器2各自通过设有截止阀14、15的导管分别设置第一计量泵4、第 二计量泵5与第一混合器7连接，第三贮存器3通过设有截止阀16的导管设置第三计量泵6与第二混合器8连接，所述的反应釜13入口与第二管式反应器10的出口连通，所述的反应釜13出口设有与后处理系统连通的设有截止阀17的管路。
以下实施例的反应装置结构如上，不同的是第一管式反应器、第二管式反应器管长为1～30m，管道直径为1～30mm，具体见实施例。
实施例1
反应装置结构如图1，第一管式反应器：单管，管长1m，管道直径为1mm；第二管式反应器：单管，管长30m，管道直径为1mm。
操作步骤如下：
配制邻乙基苯胺盐酸水溶液：邻乙基苯胺(1212g，10mol)、37wt％浓盐酸(2470g，其中含HCl 25mol)、水1725g；
配制亚硝酸钠水溶液：亚硝酸钠(690g，10mol)、水1380g；
配制亚硫酸钠水溶液：亚硫酸钠(3150g，25mol)、水12600g；
利用夹套a 11将第一管式反应器9预热并保温在80℃，将邻乙基苯胺盐酸水溶液、亚硝酸钠水溶液分别贮存于第一贮存器1、第二贮存器2中，并分别通过第一计量泵4、第二计量泵5连续输入第一混合器7中，控制流速使邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1，在第一混合器7内混合后进入第一管式反应器9，在第一管式反应器9内于80℃进行重氮化反应，经过3s的停留时间，然后贮存于第三贮存器3的亚硫酸钠水溶液通过第三计量泵6与第一管式反应器9内的重氮化反应液同时输入第二混合器8中，控制流速使进入第二混合器8的亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的2.5倍，在第二混合器8内混合后进入第二管式反应器10，在第二管式反应器10内于80℃停留0.5min生成稳定的重氮磺酸盐后直接进入反应釜13中，在反应釜13内于80℃保温反应2h，再加入37wt％浓盐酸(4434g，其中含有HCl 45mol)，升温至90～95℃搅拌30min进行水解反应，然后加入甲苯(1000mL)，趁热萃取，分液，弃去有机相，取水相冷却至0℃，析出大量白色片状固体，过滤，滤饼干燥，得到邻乙基苯肼盐酸盐831g，收率48％，熔点180.0～181.2℃。
实施例2
反应装置结构如图1，第二管式反应器：管长10m，管道直径为4mm。
邻乙基苯胺盐酸水溶液中37wt％浓盐酸用量为3450g(其中含HCl 35mol)；亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为794g(11.5mol)；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.15；在第一管式反应器9内的停留时间为1s；在反应釜13内于70℃保温反应3h；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐950g，收率55％，熔点180.3～181.5℃。
实施例3
反应装置结构如图1，第二管式反应器：管长1m，管道直径为10mm。
邻乙基苯胺盐酸水溶液中37wt％浓盐酸用量为3450g(其中含HCl 35mol)；亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为794g(11.5mol)；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.15；在第一管式反应器9内的停留时间为1s；在反应釜13内于95℃保温反应1.5h；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐967g，收率56％，熔点179.8～181.5℃。
实施例4
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管长30m；第二管式反应器：管长1m，管道直径为30mm。
邻乙基苯胺盐酸水溶液中37wt％浓盐酸用量为3450g(其中含HCl 35mol)；亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为794g(11.5mol)；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.15；在第一管式反应器9内反应温度为15℃，停留时间为30s；第二管式反应器10内反应温度为15℃，停留时间为5min；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1157g，收率67％，熔点180.4～181.6℃。
实施例5
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管长30m；第二管式反应器：管长2m，管道直径为30mm。
邻乙基苯胺盐酸水溶液中37wt％浓盐酸用量为3450g(其中含HCl 35mol)；亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为794g(11.5mol)；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩 尔流量比为1：1.15；在第一管式反应器9内反应温度为15℃，停留时间为60s；第二管式反应器10内反应温度为15℃，停留时间为5min；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1140g，收率66％，熔点180.1～181.7℃。
实施例6
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径10mm；第二管式反应器：管道直径为10mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为30mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的3倍；在第一管式反应器9内反应温度为30℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为30℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸5420g(其中含HCl 55mol)；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1519g，收率88％，熔点179.2～181.6℃。
实施例7
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径30mm；第二管式反应器：管道直径为30mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为30mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的3倍；在第一管式反应器9内反应温度为30℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为30℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸5420g(其中含HCl 55mol)；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1319g，收率76％，熔点180.4～182.7℃。
实施例8
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径10mm；第二管式反应器：管道直径为10mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为50mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩 尔流量为邻乙基苯胺的5倍；在第一管式反应器9内反应温度为60℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为60℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸7880g(含HCl 80mol)；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1642g，收率95％，熔点181.3～182.9℃。
实施例9
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径10mm；第二管式反应器：管道直径为10mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为30mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的3倍；在第一管式反应器9内反应温度为60℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为60℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸5420g(含HCl 55mol)；萃取溶剂为二甲苯；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1624g，收率94％，熔点180.5～182.2℃。
实施例10
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径10mm；第二管式反应器：管道直径为30mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为30mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的3倍；在第一管式反应器9内反应温度为60℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为60℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸5420g(含HCl 55mol)；萃取溶剂为氯苯；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1537g，收率89％，熔点180.4～182.3℃。
实施例11
反应装置结构如图1，第一管式反应器：管道直径10mm；第二管式反应器：管道直径为10mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；
配制亚硫酸氢钠水溶液：亚硫酸氢钠(5203g，50mol)、水12600g；
邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸氢钠摩尔流量为邻乙基苯胺的5倍；在第一管式反应器9内反应温度为60℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为60℃，停留时间为0.5min；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1607g，收率93％，熔点180.2～182.5℃。
实施例12
反应装置结构如图1，第一管式反应器：两管并联，管道直径10mm；第二管式反应器：两管并联，管道直径为10mm。
亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠用量为759g(11mol)；亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠用量为30mol；邻乙基苯胺与亚硝酸钠的摩尔流量比为1：1.1；亚硫酸钠摩尔流量为邻乙基苯胺的3倍；在第一管式反应器9内反应温度为60℃，停留时间为3s；第二管式反应器10内反应温度为60℃，停留时间为0.5min；水解用37wt％浓盐酸5420g(含HCl 55mol)；
其他操作同实施例1，最终得到邻乙基苯肼盐酸盐1624g，收率94％，熔点179.9～181.0℃。