用于修复组织缺损的植入体和方法.pdf

本发明涉及包括多个嵌合板（17）的嵌合植入体（15），该嵌合植入体（15）是通过丝线或网孔固定设置（9）连接的。描述了用于形成这样的植入体的方法以及使用所述植入体用于修复骨和软组织缺损的方法。

权利要求书一种嵌合植入体，其特征在于，所述嵌合植入体包括多个通过固定设置（29）连接的厚度为d的生物相容性嵌合板（17；37；57）。
根据权利要求1所述的嵌合植入体，其特征在于，至少两个相邻的嵌合板（17；37）被宽度为t的间隙（10；30）隔开。
根据权利要求1或权利要求2所述的嵌合植入体，其特征在于，至少两个相邻的嵌合板（57）通过表层（61）结合在一起，所述表层（61）具有小于厚度d的厚度s。
根据前述权利要求中任一项所述的嵌合植入体，其特征在于，每一个嵌合板（17；37；57）具有w的最大宽度，所述w优选在2至20mm之间，更优选在3至15mm之间，并且甚至更优选在4至10mm之间。
根据前述权利要求中任一项所述的嵌合植入体，其特征在于厚度d优选为w的10%至150%之间，更优选为w的20%至130%之间，而最优选为w的50%至130%之间。
一种形成根据前述权利要求中任一项所述的嵌合植入体的类型的方法，其特征在于，所述方法包括在丝线或网孔周围模制粘合剂组合物，随后允许所述粘合剂组合物固化的步骤。
根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤：
a）提供具有多个深度为d的空腔（3；23；53）的模具（1；21；41），其中的每一个具有嵌合板的形状，其中每一个空腔具有可封闭的底端（3'，23'，53'），并且在相对的开口端是开放的，以允许填充所述空腔，其中相邻的空腔之间的每一个壁（5；25；45）是由至少一个宽度为ww的窄的、丝线（或网孔）保留通道贯穿的；
b）将丝线或网孔置于每一个丝线保留通道中，
c）用粘合剂组合物（13；33；53）填充所述模具，以及
d）允许所述粘合剂硬化。
根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤：
i）向第一模具半体（105）提供深度为d1的多个空腔（107），其中的每一个具有嵌合板的形状，其中每一个空腔具有可封闭的底端，并在相对的开口端是开放的以允许填充所述空腔，
ii）用过量的粘合剂组合物填充所述第一模具半体；
iii）将丝线或网孔（101）置于所述空腔的所述开口端上方；
iv）放置具有深度为d2的空腔（108）的第二模具半体（115），
以所述第一模具半体的镜像排列在所述丝线或网孔顶部上方并朝向所述第一模具半体按压所述第二模具半体；以及，
v）允许所述粘合剂硬化。
根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述粘合剂组合物是非水的水硬性粘合剂组合物。
根据权利要求6‑9中任一项所述的方法，其中允许所述粘合剂硬化的所述步骤发生在湿的环境中。
根据权利要求6‑10中任一项所述的方法，其中允许所述粘合剂硬化的步骤发生在潮湿的环境中。
向病人植入前述权利要求中任一项所述的嵌合植入体的方法，包括以下步骤：
i）暴露所述病人将要放置所述植入体的区域周围的至少一些组织，
ii）使所述植入体形成期望的形状，
iii）将所述植入体附着在组织上，以及
iv）封闭所述暴露。
根据权利要求12所述的方法，其特征在于，将所述植入体附着在所述组织上的所述步骤是通过使用缝合和/或夹具和/或螺钉和/或带有螺钉的板实现的。

说明书用于修复组织缺损的植入体和方法
技术领域
本发明涉及嵌合植入体、用于制备这样的植入体的方法以及用于修复组织缺损的方法。
背景技术
不能经过组织再生愈合的骨组织缺损可以使用自体移植（autograph）、异体移植（allograph）或合成骨架材料填充。对于大的缺损，例如，在头颅或长骨中的缺损，骨缺损的愈合是特别困难的。骨架方法包括提供金属网孔或多孔陶瓷材料，新组织可以在其上和/或其中生长。由于低的新骨生成或感染，目前使用金属网孔的方法可以产生未愈合的缺损的问题。目前使用的陶瓷是机械脆弱的并且易碎，其由于低的机械强度导致高风险的骨架失败。金属网孔可以在操作室中成形以紧密适应缺损，然而陶瓷不能在生产后成形，因此必须提前定制。为了克服Ti‑网孔低的骨向内生长问题，已经提出用羟磷灰石粉末涂覆Ti‑网孔以用于关节置换中的修复手术。该方法增加骨向内生长，但是由于弯曲丝线可以引起粉末脱落，限制了网孔在操作室中成形的能力，并且除了Ti，该方法没有在其他金属上测试。仍然有对促进骨向内生长、具有高的机械强度、并且具有在操作室中成形的能力的植入体系统未满足的需求。
发明内容
本发明描述了嵌合植入体，其可用作生物医学植入体，并且其与丝线或网孔固定系统结合（丝线固定系统包括多个丝线，优选交叉丝线，其中没有一条丝线与彼此连接，而网孔包括至少两条交叉丝线在一些或全部交叉点连接）以及生物材料嵌合元件，其可以在该操作室中成形，并且与现有技术的系统相比，其也增加了骨向内生长和较好的机械性能。植入体包括嵌合元件，该嵌合元件将至少一条弹性的高强度丝线或网孔与至少两个模制的固体嵌合板结合。可以采用本发明用于修复软组织缺损和硬组织缺损。生物材料系统可以包括可再吸收的生物材料和/或诸如聚合物、陶瓷和金属的稳定生物材料。优选植入体是骨传导性的（即可以充当骨细胞可以在其上附着、转移和生长以及分离的骨架）或骨诱导性的（即可以用来诱导新骨形成），其可以在操作室（OR）中成形并且具有高的机械强度。这可以通过使用嵌合结构的植入体系统满足，该嵌合结构的植入体系统将生物材料固定系统（例如丝线网）与固体生物材料系统结合入嵌合体。该系统具有以下有益效果：机械强度强的丝线网以及骨传导性的和/或骨诱导性的固体部分，其意味着通过将网孔切割成期望的几何形状和尺寸，植入体系统可以在操作室中容易地成形。在植入体的生产期间，在丝线的交叉点模制的固体板由促进骨在植入体系统上向内生长的骨传导性的和/或骨诱导性的材料组成。
优选网孔是由相交丝线形成的，以形成平面或中凹形。在本发明的一个实施方式中，生物材料嵌合板附着在丝线或网孔的交叉点，在相邻的板的表面边缘之间有间隙。以这种方式，形成了包括由间隙隔开的线支撑板（wire‑supported plates）的嵌合结构。在本发明的另一个实施方式中，在一些或全部嵌合板之间形成具有小于生物材料嵌合板的厚度的表层。优选表层是脆性的，并且可以提供脆弱线以允许其选择性断裂，以便使嵌合植入体成形。丝线的非限制性实例包括聚合物、型材记忆合金、Ti、Ti合金（例如Ti6A14V）和不锈钢。在本申请中，词语“丝线”用来包括由任何的材料制成的细丝。优选生物材料可由化学键合的陶瓷类材料或生物聚合物模制而成，非限制性实例包括钙盐，如：硫酸钙、磷酸钙、硅酸钙、碳酸钙或其组合。优选使用非水的与水混溶的液体或使用水和非水的与水混溶的液体的混合物将材料模制至丝线或网孔上，使得变硬以在含水浴中形成嵌合植入体，随后从模具中释放出嵌合植入体。在包装和消毒后，嵌合植入体准备好使用。选择相交的丝线的强度以及板之间的间隙存在的位置，以便外科医生能够在手术期间使嵌合植入体成形，以使其形状适应正在修复的组织缺损。板之间的间隙越宽，外科医生越能使植入体变形，从而产生具有复杂曲线的三维形状。然而，较宽的间隙需要较长时间填充骨组织，并且为了克服这个问题，同时仍然允许复杂三维形状的形成，提供板之间具有不同间隙宽度的植入体是可能的—较小的间隙处，植入体是基本上平的位置，以及较宽的间隙处，植入体是弯曲的位置。
附图说明
图1a）示意性地显示了根据本发明用于生产嵌合植入体的模具的第一个实施方式；
图1b）示意性地显示了通过图1a）的模具的截面A‑A的剖视图；
图2a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中的第一步之后的图1a）中显示的模具；
图2b）示意性地显示了通过图2a）的模具的截面B‑B的剖视图；
图3a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中的第二步之后的图1a）和图2a）中显示的模具；
图3b）示意性地显示了通过图2a）的模具的截面C‑C的剖视图；
图4a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中，当使用图1‑3中显示的模具时形成的嵌合植入体；
图4b）示意性地显示了通过图4a）的嵌合植入体的截面D‑D的剖视图；
图5a）示意性地显示了根据本发明用于生产嵌合植入体的模具的第二个实施方式；
图5b）示意性地显示了图5a）的模具通过截面V‑V的剖视图；
图6a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中的第一步之后在图5a）中显示的模具；
图6b）示意性地显示了通过图6a）的模具的截面VI‑VI的剖视图；
图7a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中的第二步之后在图5a）和5b）中显示的模具；
图7b）示意性地显示了通过图6a）的模具的截面VII‑VII的剖视图；
图8a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中当使用在图5‑7中显示的模具时形成的嵌合植入体；
图8b）示意性地显示了通过图8a）的嵌合植入体的截面VIII‑VIII的剖视图；
图9a）示意性地显示了根据本发明，用于生产嵌合植入体的模具的第三个实施方式；
图9b）示意性地显示了通过图9a）的模具的截面IX‑IX的剖视图；
图10a）示意性地显示了根据本发明，在生产嵌合植入体的方法中，当使用在图9a）‑9b）中显示的模具时形成的嵌合植入体；
图10b）示意性地显示了图10a）的嵌合植入体通过截面X‑X的剖视图；
图11）示意性地显示了根据本发明，通过用于生产嵌合植入体的进一步的模具的剖视图；
图12a）‑12d）显示了轴向CT扫描（图12a）和12c））以及3D格式的CT扫描（图12b）和12d）），其显示了在术后立即（图12a）和12b））和3个月之后（图12c）和12d））的覆盖1号病人的颅骨缺损的嵌合植入体；以及，
图13a）‑13d）显示了轴向CT扫描（图13a）和13c））和3D格式化CT扫描（图13b）和13d）），其显示了在术后立即（图13a）和13b））和3个月之后（图13c）和13d））的覆盖2号病人的颅骨缺损的嵌合植入体。
具体实施方式
根据本发明，在生产嵌合植入体的方法的一个实施方式中，使用如图1a）和1b）所示的深度为D的模具1，包括深度为d的多个空腔3，其中的每一个具有嵌合板的形状。空腔的深度d和得到的嵌合板的厚度小于模具的深度D。每一个空腔3具有封闭的底端3'，其是由模具1的底板4封闭的，并且在相对的开口端3″是开放的，以允许填充空腔3。底板4不必永久地附着在模具上，而可以，例如，是表面，在生产植入体期间模具与该表面接触，并且该表面可以在模制后取出，以促进植入体从模具中释放。优选每一个空腔以及从而随后在其中形成的每一个嵌合板具有直边的规则形状，如三角形、正方形、矩形、五边形、六边形（如图1‑4所示）等。优选，所有空腔具有相同的形状。一旦空腔的形状不相同，那么优选给予相邻的空腔互补的形状，这样空腔可以以不重叠的方式排列，并且如果期望，在相邻的边缘之间可以具有基本相等的间隙。每一个空腔的最大宽度且从而每一个嵌合板的最大宽度是w，优选每一个空腔的最大宽度w大于其深度d。优选w在2至20mm之间，更优选3至15mm之间，甚至更优选4至10mm之间。优选d为w的10%至150%之间，更优选为w的20%至130%之间，最优选为w的50%至130%之间。模具中每一个空腔由厚度为t的壁5与其相邻的空腔/多个空腔隔开。模具的壁厚t产生植入体中相邻板之间的额定厚度为t的间隙，优选小于5mm，更优选小于3mm，最优选小于2mm，因为间隙越小，那么骨生长以及骨填充嵌合板之间的间隙越容易。然而，间隙不应当太小，因为那将妨碍嵌合板相对于彼此的适当的移动—小间隙意味着在相邻的嵌合板的壁仅小的变形之后，将碰撞且妨碍植入体期望的进一步成形。换句话说，具有较大的间隙使得植入体能够在相邻的板接触彼此之前变形更多，但是板之间较大的间隙也需要较长的时间来填充骨组织，或者实际上对于骨细胞桥连是不可能的。如果想使植入体具有基本平的区域的同时，其他区域形成三维形状，空腔之间具有不同尺寸的间隙当然是可能的。相邻的空腔3之间的每一个壁5由至少一个狭窄的丝线保留通道7、7'贯穿，该通道7、7'的宽度为ww。在铸模期间这些丝线保留通道（wire‑retaining channels）7接受和保留相似宽度ww的丝线，该丝线用于在保持嵌合板与彼此相互关系的植入体中形成丝线或网孔固定设置。如果植入体的尺寸足够大以至其可以容纳网孔结构，优选固定设置是丝线交叉的网孔结构的形式。可以想到，狭窄的、伸长的植入体，丝线不交叉，而是基本平行的或它们仅以小角度交叉，因此可以仅在部分空腔中交叉。优选在第一方向延伸的通道7具有深度d1，而在另一个方向（例如正交方向）中的通道7'具有深度d2，d2（比d1）浅以下距离：等于或小于用于形成网孔的丝线的直径（见下文），即d1>d2≥（d1‑ww），以使交叉的丝线接近彼此或与彼此相接触。在本发明的这个实施方式中，以网格排列丝线，其中每一条丝线在相同的平面内基本平行于其相邻的丝线（多条丝线），并且在不同的平面内与至少一条垂直的丝线交叉并接触。优选丝线是隔开的，以便每一个空腔是由在第一方向中的两条基本平行的丝线与在非平行方向例如垂直方向中的两条丝线交叉形成的。在本发明的另一个实施方式中（没有显示），每一个空腔仅是由在第一方向中的一条丝线和在垂直方向中的一条丝线交叉形成的。这意味着随后形成的植入体可以是较轻的并且更容易形成的。具有多个丝线也是可能的，在一个方向上基本平行的这些丝线通过空腔，但是空腔由少量的丝线交叉，例如空腔可以由单独的垂直丝线与两条平行丝线交叉。其他排列也是可能的，如三条丝线以120°交叉。
尽管已显示了具有垂直壁5的空腔，具有倾斜壁当然也是可能的，以便在每一个空腔的底部封闭端的任何部分交叉的宽度小于空腔的开口端的相应部分的宽度，以便形成有助于经模制的产物从模具中释放的释放斜度。在相邻的嵌合板的边缘不与彼此相接触的情况下，除了对于垂直的壁是可能的，适当倾斜的壁也使得植入体变形成较深的中凹形。
图2a）和2b）显示了在生产嵌合植入体的方法的第一步中的模具1。在这个步骤中，丝线网11是由重叠的丝线9形成的，优选宽度或直径为ww，以便它们紧密地适应在丝线保留通道中，以便在生产期间使其保持在位置中并且减少防止粘合剂在它们周围泄露。置入丝线，并且优选从每一个通道的末端延伸至末端。优选排列通道7，以便当丝线排列在它们中时，得到的丝线网11的中心平面位于模具1的中心平面上。这有以下优势：当形成嵌合植入体时，在丝线网的中心平面周围是基本对称的，这意味着同样容易地产生适应其形状的凹形和凸形。然而，如果期望具有仅在一个方向中为凹形的植入体，例如仅凸起，那么丝线网可以位于空腔的中心平面的更远处，以允许在相邻的板与彼此相接触之前在期望的方向中更加弯曲。
图3a）和3b）显示了在生产嵌合植入体的方法的模制步骤之后的模具。在这个步骤中，空腔3填充有非水的、水硬性粘合剂组合物13，其包括（a）钙盐前体粉末组合物和（b）非水的与水混溶的液体的非水混合物。这种粘合剂组合物模制在丝线网11上，并且使得在湿至潮湿的环境中硬化。环境中的水从水硬性粘合剂中置换非水的与水混溶的液体并且使粘合剂硬化。优选，使环境的温度和水量适应，以便硬化过程需要至少24小时，因为这产生坚硬的产物。优选在粘合剂已充分硬化之前，去除存在于丝线保留通道（wire‑retaining channels）7、7′中任何过量的粘合剂组合物13。
图4a）示意性地显示了在其已经从模具1中释放之后，当使用图1‑3中显示的模具时形成的嵌合植入体15。嵌合植入体15包括多个嵌合板17，其每一个通过丝线9结合至相邻的嵌合板，同时通过宽度t的间隙10隔开它们。图4b）示意性地显示了通过图4a）的嵌合植入体的截面D‑D的剖视图。
根据本发明，在生产植入体的方法的进一步实施方式中，使用了深度为D的模具21，如图5a和5b）所示，模具21包括多个深度为d的空腔23，其中的每一个具有嵌合板的形状。空腔的深度d小于模具的深度D。每一个空腔23具有封闭的底端23'，该空腔由模具21的底板24封闭，并且在相对的开口端23″开放以允许填充空腔23。相邻的空腔23之间的每一个壁25由至少一个宽度为ww的狭窄的、丝线保留通道27、27'贯穿。在这个实施方式中，在第一方向中深度为d1的第一通道27贯穿空腔的两个相对的壁，同时深度为d2的第二通道27'相对于第一通道以60°的角度排列，d2浅等于或小于随后形成植入体中的固定设置的丝线的直径的距离，该植入体保持嵌合板与彼此的关系。这些第二通道贯穿每一个空腔的两个不同的相对的壁。以相对第一组通道27为120°的角度和d3的深度提供第三组通道27″，并且这些贯穿每一个六边形空腔剩余的两个相对的壁。因此在本发明的这个实施方式中，丝线以网格排列，在网格中每一条丝线平行于其相邻的丝线（多条丝线）并且与至少两条分别与其成+60°和‑60°的角度的其他丝线交叉。优选丝线是隔开的，以便每一个空腔壁由平行丝线对贯穿。在本发明的另一个实施方式中，没有显示，第一个空腔壁仅由第一方向中的一条丝线和在垂直方向中的一条丝线贯穿。这意味着随后形成的植入体可以是较轻的且更容易形成的，但是以降低的强度和稳定性为代价。
图6a）和6b）显示了在生产嵌合植入体的方法的第一步中的模具21。在这个步骤中，丝线网31由重叠的丝线29形成，优选宽度或直径为ww以便它们紧密地适应在丝线保留通道中。
图7a）和7b）显示了在生产嵌合植入体的方法的模制步骤之后的模具。在这个步骤中，空腔23填充有非水的、水硬性粘合剂组合物33。这种粘合剂组合物模制在丝线网31上，并且允许在湿至潮湿的环境中硬化。环境中的水分从水硬性粘合剂中置换非水的与水混溶的液体并且使水泥硬化。优选，适应环境的温度和水量，以使硬化过程需要至少24小时，因为这产生坚硬的产物。优选在粘合剂已充分硬化之前，去除存在于丝线保留通道27、27'、27″中的任何过量粘合剂组合物33。
图8a）示意性地显示了在其已从模具21中释放之后，当使用图5‑7中显示的模具时形成的嵌合植入体35。嵌合植入体35包括多个嵌合板37，其每一个通过丝线29结合至相邻的嵌合板。图8b）显示了通过图8a）的嵌合植入体的截面VIII‑VIII的剖视图。
图9a）和9b）显示了根据本发明，在用于生产嵌合植入体的方法的又一个实施方式中使用的模具41的实施例。在本发明的这个实施方式中，期望在相邻的嵌合板之间提供粘合剂材料的桥连表层。这种表层优选具有小于嵌合板的厚度。优选其大于0.5mm并且小于5mm厚，并且意在加强嵌合板之间的嵌合植入体。由于这样的表层将妨碍植入体成形，优选将表层制的足够薄，以使，如果需要，在附着于病人之前其可以由使用者在选定的区域中断裂或切割。通过在必须使得植入体变形的位置仅断裂或切割植入体的表层，形成期望形状的植入体同时保持大部分由表层提供的增加的强度是可能的。可以通过将空腔之间的壁45的顶部浸没自模具43的上表面的等于期望的表层厚度深度形成表层。可以以脊形47提供壁的顶端，优选尖形的，其引起随后形成的表层局部变薄。作为必需的，提供丝线保留通道，一旦丝线已经置于通道中，就用粘合剂填充模具并使得按照前文凝固。如果丝线位于低于期望的表层的下表面的深度，可以在丝线上面提供间隔材料，以防止过量的粘合剂材料填充丝线和表层的下表面之间的间隙。
图10a）从底部示意性地显示了在其已经从模具41中释放之后，当使用在图9a）和9b）中显示的模具时形成的嵌合植入体55。嵌合植入体55包括多个嵌合板57，其每一个通过丝线49和厚度为s的表层61结合至相邻的嵌合板。图10b）示意性地显示了通过图10a）的嵌合植入体的截面X‑X的剖视图。模具中脊形所在的位置的表层61的部分局部变薄，形成脆弱线63，当植入体需要变形时其有助于使表层61断裂。
在本发明另一个实施方式中，嵌合植入体包括多个嵌合板，其中的一些通过表层结合至一个或多个相邻的嵌合板，而其中的一些通过间隙（在图10a中由虚线65显示）与一个或多个相邻的板分离。
根据本发明可以使用其他模制方法以形成嵌合植入体。例如，如在图11中示意性显示的，相互连接的网孔101（或至少一条丝线）位于第一模具半体（first mould half）105的暴露的表面103上，第一模具半体105包括多个由壁109隔开的深度为d1的空腔107，第一模具半体105支撑在框架111中。对第一模具半体105提供过量的粘合剂组合物113（由虚线显示），其不仅填充空腔107并覆盖网孔（或丝线/多条丝线），而且延伸至远离第一模具半体105的暴露表面。随后将第二模具半体（second mould half）115，其优选具有以第一模具半体的镜像排列的深度为d2的空腔108，放置在网孔上部并向模具底部压缩以使得在相互连接的网孔周围模制嵌合板。第二模具半体113可以支撑在支持板（backing plate）117上。过量的粘合剂组合物应当足以填充第二模具半体中的空腔，并且应当定于能够填充第二模具半体。在模具半体已连接之后，并且优选在粘合剂硬化之前去除过量的粘合剂。可以通过经孔119加入水份实现粘合剂的硬化，每一个孔与模具内每一个模制空腔连通。孔119也适于使得过量的粘合剂离开模具。
每一个模具半体中的空腔的深度不必是相同的。如果它们不同，那么网孔或丝线将不排列在得到的植入体的中心平面上，如果期望，其将使得植入体以暴露的网孔或丝线使用，该网孔或丝线远离病人的皮肤从而不太可能在事故事件中被破坏。
每一个模具中空腔的最小数量是2，并且没有限制空腔的最大数量。丝线的最小数量是1，但是优选丝线至少是以平行的丝线对提供的，以在经过每一对平行丝线的纵向轴的平面中提供稳定性。
在本发明的所有实施方式中，依赖于粘合剂的组成，可以在降低的、或正常的或升高的温度下一级在潮湿或湿的环境中进行粘合剂的硬化。模具可以是任何尺寸稳定的材料，其不与粘合剂或网孔/丝线起负反应。如果型材是透水的，其可以协助粘合剂的硬化。
关于粘合剂模制具有三个优选的选项：
1.使用（a）钙盐前体粉末组合物，和（b）非水的与水混溶的液体。在这种情况下，需要在湿的环境中凝固，以便引发硬化。
2.使用（a）钙盐前体粉末组合物，和（b）水和非水的与水混溶的液体之间的混合物。将自动地引发凝固，但是对于最终的硬化，需要湿的环境。
3.（a）钙盐前体粉末组合物，和（b）水基液体。一旦混合就引发硬化。不必要在湿的环境中进行硬化，但是可以在湿的环境中硬化。
钙盐前体组合物可以包括一种或多种选自由以下组成的组中的钙盐：无水磷酸二钙，二水合磷酸二钙、磷酸八钙、α‑磷酸三钙、β‑磷酸三钙、非晶磷酸钙、缺钙羟磷灰石、非化学计量的羟磷灰石、磷酸四钙和一水合磷酸单钙（MCPM）、无水磷酸单钙、磷酸、焦磷酸、硫酸钙（α或β，优选α）或硅酸钙（硅酸三钙、硅酸二钙或硅酸单钙）、碳酸钙（文石、球霰石、方解石或非晶的）或其组合。
在发明的第一个实施方式中，非水的与水混溶的液体可以用于制备糊剂。可能的液体包括甘油和相关的液体化合物和衍生物（源于非水的与水混溶的物质）、取代物（部分化学结构已由其他化学结构取代的物质）等等。非水的与水混溶的液体的目的是在嵌合体的模制期间给出较长的工作时间，因为如果材料开始凝固，那么不可能准确地实现嵌合体的形状。
特定的醇也可以适合用作这样的液体。优选，液体选自甘油、丙二醇、聚（丙二醇）、聚（乙二醇）和其组合。组合物也可以包括促进水在原地快速扩散至糊剂中的试剂，优选非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯。优选表面活性剂的量为粉末组合物的0.01至5wt%之间，最优选0.1‑1wt%。
在本发明可替换的实施方式中，选择前体粉末组合物以获得约30分钟以上的凝固时间，然后液体可以是水基的或含水的。在这种情况下，液体可以是纯水。在一些制剂中，盐可以溶解在液体中以获得快速或较慢的凝固，例如，柠檬酸H3C6H5O7、焦磷酸二钠_Na2H2P2O7、硫酸H2SO4、磷酸H3PO4。然后可以在干燥的环境中进行硬化。
组合物也可以包括致孔剂（porogen）以给出大孔性终产物，以促进快速再吸收和组织向内生长。孔对骨细胞在其中生长给出良好的基础。致孔剂可以包括糖类和其他快速再吸收的试剂。致孔剂的量适当地是粉末组合物的5至30wt%。这不考虑以上选择的组合物是否预先混合。
组合物也可以包括无毒的胶凝剂以增强粘结性和耐冲洗性。胶凝剂可以包括骨胶原、橡胶、明胶、海藻酸盐、纤维素、聚丙烯酸（例如PAA、PAMA），中性聚丙烯酸（例如Na‑PAA，Na‑PAMA酸）、HPMC、HMC和CMC及其组合。优选存在的胶凝剂的量在粉末组合物的0.1wt%和10wt%之间，更优选在0.1wt%和2wt%之间。这不考虑以上选择的组合物是否预先混合。
在所有以上选择的粘合剂组合物中，前体粉末与液体的比率应当优选在1和10的范围内，因为这给出最佳结果。以体积颗粒尺寸模式测量，前体粉末的平均颗粒大小优选低于100μm，并且更优选低于30μm。较小的颗粒尺寸比较大的颗粒尺寸给出较高的机械强度。然而对于包括多孔性颗粒的本发明的实施方式，颗粒尺寸可以较大，但是优选仍然是低于500μm的。通常，颗粒不参与糊剂的凝固反应。加入它们作为材料的载体，并且孔的存在对材料给出较好的生物响应。优选，颗粒中的至少一些孔对于细胞进入颗粒中应当是足够大的，通常至少10μm以上，不可避免地在颗粒中也将有较小的孔，但是它们对于细胞的集中是次要的。
根据本发明，在生产植入体的方法的另一个实施方式中，在模制步骤中，将非水的水硬性粘合剂组合物模制在丝线网中并使其在湿至潮湿的环境中硬化，该非水的水硬性粘合剂组合物包括（a）钙磷石或三斜磷钙石形成的磷酸钙粉末组合物和（b）非水的与水混溶的液体的非水混合物。
根据本发明，在生产植入体的方法的另一个实施方式中，在模制步骤中，将非水的、水硬性粘合剂组合物模制在丝线网中并使其在湿至潮湿的环境中硬化，该非水的、水硬性粘合剂组合物包括（a）包括多孔性β‑磷酸三钙（β‑TCP）颗粒和至少一种额外的磷酸钙粉末的不含水的粉末组合物以及（b）非水的与水混溶的液体的非水混合物。湿的环境的实例是水浴。潮湿的环境的实例是相对湿度为100%的腔室。可选地，可以在降低的、或正常的或升高的温度与潮湿（即相对湿度在50%以上的环境或湿环境）相结合下进行粘合剂材料的硬化。
在可替换的实施方式中，前体粉末组合物是碱性的（磷灰石），并且包括（a）包含多孔性β‑TCP颗粒和磷酸四钙（TTCP）和/或非晶磷酸钙的碱性磷酸钙组分，以及（b）酸性磷酸盐，其非限制性的实例包括一水合磷酸单钙（MCPM）、无水磷酸单钙、磷酸、焦磷酸或其组合。选择磷灰石前体粉末组合物的组分，以便（i）在凝固期间粘合糊剂的pH高于6；（ii）凝固反应的终产物包括非晶的水合磷酸钙、羟磷灰石、离子取代的羟磷灰石或其组合物。
一旦粘合剂已经硬化，粘合剂和丝线结构可以从模具中去除，去除任何不需要的粘合剂，例如已经固定在六边形板15之间的丝线上的粘合剂，包装植入体并消毒。
可选地，本发明的植入体系统的粘合剂和丝线结构可以在硬化期间暴露在压力下，例如通过针对粘合剂压制反模具（inverse mould），以便获得较坚硬的终产物。可选地，本发明的植入体系统可以与药物相结合以形成药物递送系统。药物的实例是，消炎药、抗生素、止痛药、抗癌药、骨增长促成物、成纤维细胞生长因子（FGF）和二膦酸盐/酯。这些药物可以通过在植入体系统中使用多孔组分传递，例如多孔丝线或多孔粘合剂或多孔颗粒或多孔涂层，并且将药物引入至多孔组分的孔中。
可以经由缝合和/或板和螺钉和/或夹具或任何其他固定手段将植入体系统附着在宿主组织中。
植入体系统可以用于组织置换（骨和软组织置换）和兽医学。对于软组织置换，优选嵌合结构包括聚合材料，优选可再吸收的聚合物。对于硬组织，优选嵌合体系统由金属丝和陶瓷固体组成，优选金属丝和可再吸收的陶瓷。如果病人仍然在生长，对于丝线和/或嵌合板适合使用可再吸收的丝线材料。适宜的可再吸收的聚合物是二氧杂环已酮，聚L‑乳酸和聚乙醇酸。
可选地，植入体系统也可以与在系统中指导组织向内生长至板之间的间隙的可注射的生物材料或药物递送载体结合。
实验实施例1
使用在前文中描述的生产方法，使用预先混合的酸性磷酸钙粘合剂模制在Ti丝上生产嵌合植入体。嵌合植入体的这个实施例的临床应用是为了恢复大的颅部缺损。将丝线置于模具中，然后将这些模具填充预先混合的酸性磷酸钙粘合剂，并使得在20°C下在水中硬化48小时。
该预先混合的酸性磷酸钙粘合剂由β‑磷酸三钙、一水合磷酸单钙和甘油构成。以1:1的摩尔比混合β‑磷酸三钙和一水合磷酸单钙，并向粉末中加入甘油以获得粉末：液体比率为3.9:1[g/ml]。彻底混合粘合剂直至形成均一的糊剂。
在硬化之后，发现粘合剂主要由两相钙磷石（CaHPO4‑2H2O）和三斜磷钙石（CaHPO4）组成—然而，还发现了一些焦磷酸钙（Ca2O7P2）。
将嵌合植入体从模具中释放、包装并蒸发消毒。临床评估生产的嵌合结构。
临床评估
1号病人：对颅顶骨（parietal cranial bone）缺损（测定为40 x 40mm）的22岁病人进行手术。通过局部颅部皮肤瓣（skin flap）暴露该缺损。使用丝线切割器切割原始尺寸为100x 100mm的无菌嵌合植入体，并将其调节至大约45x 45mm的尺寸。将嵌合植入体装至该缺损中，其需要切去少量邻近的颅骨以确保良好的适合。形成缺损的周边以制成支撑植入体的突出部分，随后通过钛板和螺钉将植入体夹至突出部分。证明了病人没有局部或系统性的副作用，并且可以在手术之后的第二天出院。术后的CT扫描（见图12a）和12b））证明了在覆盖原始骨缺损的完美位置中的植入体。在手术之后3个月的临床和放射性追踪显示了良好耐受的植入体，没有感染、发炎或穿透皮肤的迹象。如在图12c）和12d）中显示的由CT扫描证明的，在这个早期时间点植入体仍然是完整的，没有再吸收。
2号病人：53岁的吸烟病人具有测定为80x 90mm的大的暂时性颅骨缺损。由于复杂的颅面外伤，之前对该病人进行广泛的手术，并且由于感染和穿透皮肤，该病人之前接受了失败的植入体。通过标准双电晕颅部皮肤瓣暴露骨缺损。覆盖缺损的软组织主要是纤维变性的。使用丝线切割器切割原始尺寸为100x 100mm的无菌嵌合植入体，并将其调节至大约85x 95mm的尺寸。通过切割临近的颅骨以形成支撑突出部分将嵌合植入体装至该缺损中，随后通过将植入体夹至突起部分以及钛板和螺钉之间使该植入体附着上。证明了病人在手术部位的轻微局部反应，其最终在手术之后的3‑4天消退。正如可以在图13a和13b）中看到的，术后的CT扫描证明了在覆盖原始骨缺损的完美位置中的植入体。在手术之后3个月的临床和放射性追踪显示了良好耐受的植入体，没有感染、发炎或穿透皮肤的迹象。如在图13c）和13d）中显示的由CT扫描证明的，在这个时间点植入体仍然是完整的，没有再吸收。
尽管在以上实施例中，使用夹具将植入体附着上，使用缝合或夹具与缝合的组合使其附着上也是可能的。
本发明不局限于显示的实施方式，其可以在随附的权利要求的框架内自由地改变。尤其是，描述的各种实施方式和实施例的特点可以自由地与彼此相结合，以便得到另外的实施方式，认为其是本申请的范围的一部分。