睡眠诱发剂 【技术领域】
本发明涉及含有前列腺素衍生物作为有效成分的睡眠诱发剂。背景技术
微量的前列腺素(以下称为PG)就可以发挥主要的生理作用，因此为了应用到医药上，对天然PG的衍生物的合成以及生物活性进行了探讨，在许多的文献中均有报道。
其中，在报道了PG的各种中枢作用的同时，也逐步明确了其在脑中的含量、生物合成、代谢途径以及它们在脑内的存在或发达、随年龄增加发生的变化，并对PG与睡眠、觉醒等的联系产生了兴趣。其中已知PGD2是脑中的液态因子，可以调节睡眠地出现与维持，并且已经明确猴子的PGD2诱发的睡眠在脑电波和行为上与自发性的自然睡眠没有区别(美国国家科学院院报Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷，第4028～4086页(1988年))，期待它可以作为新的具有睡眠诱发作用的化合物。
但是，包括PGD2在内的PGD2衍生物由于其效果或药剂的稳定性等问题，尚不能实际应用。
发明公开
本发明人进行了悉心的研究，结果发现13、14位具有三键的下式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物的特征是具有睡眠诱发作用，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及以式(Ⅰ)所示前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
(式中，X表示卤素原子，Y表示(CH2)m所示的基团、顺式亚乙烯基或亚苯基，Z表示亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的环烷基、C1-4的烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或桥环烃基，R2表示氢原子、C1-10的烷基或C3-10的环烷基，m表示1～3的整数，n表示0、1或2。)
另外，本发明涉及以式(Ⅰ)中X为氯原子或溴原子，Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基，Z为亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整数，n表示0、1或2的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
进一步，本发明涉及以式(Ⅰ)中X为氯原子或溴原子，Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基，Z为OCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
而且，本发明还涉及以式(Ⅰ)中X为氯原子或溴原子，Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基，Z表示SCH2，R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
另外，本发明涉及以式(Ⅰ)中Y为(CH2)m所示的基团，Z表示SCH2,R1为C3-10的环烷基，R2为氢原子、C1-10的烷基，m表示1～3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
而且，本发明还涉及作为诱发睡眠的成分使用的上述前列腺素或其可药用盐。
而且，本发明还涉及睡眠诱发方法，其特征在于将药理学有效量的上述前列腺素衍生物或其可药用盐投给人。
本发明中，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
C1-4的烷基取代的C3-10的环烷基例如甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。
C4-13的环烷基烷基例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。
C5-10的烷基表示直链状或支链状的烷基，例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2,6-二甲基庚基等。
C5-10的烯基表示直链状或支链状的烯基，例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2,4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2,6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10的炔基表示直链状或支链状的炔基，例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
桥环烃基例如冰片基、降冰片基、金刚烷基、蒎烷基、2-金钟柏烷基(thujyl)、蒈烷基(caryl)、莰基等。
R2的C1-10的烷基表示直链状或支链状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。
可药用盐例如与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等的碱土金属形成的盐，与氨、甲胺、二甲胺、环戊胺、苯甲胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、四烷基铵、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐。
本发明的睡眠诱发剂从其睡眠诱发的效果来看，作为有效成分的前列腺素衍生物优选式(Ⅰ)中Y为亚乙基或顺式亚乙烯基，Z为OCH2或SCH2,R1为环烷基者。
本发明涉及的式(Ⅰ)的化合物中一部分已在下述公报中公开，成为已知化合物。WO94/02457、WO94/08959、特开平6-192218号、特开平7-242622号、特开平7-242623号、特开平7-233144号、特开平7-285929号、特开平8-208599号、特开平7-233143号、特开平9286775开昭58-8059号、特表昭60-501813号、特表昭60-500787号
另外，Z为S(O)CH2和S(O)2CH2的化合物，可以使用偏高碘酸钠等氧化剂，使Z为SCH2的化合物在甲醇等溶剂中反应得到。
本发明涉及的式(Ⅰ)的化合物可以列举出下述物质。表1
X Y Z R1 R2 8位 15位化合物1 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 叔丁基 α α化合物2 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 甲基 α α化合物3 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 甲基 α β化合物4 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α α化合物5 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α β化合物6 α-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α α化合物7 β-Br CH=CH OCH2 环己基 氢 α α化合物8 β-Br CH=CH OCH2 环己基 氢 β α化合物9 F CH=CH OCH2 环己基 氢 α α化合物10 β-Br CH=CH OCH2 环戊基 氢 α α化合物11 β-Br CH=CH OCH2 环庚基 氢 α α化合物12 β-Br CH=CH OCH2 环戊基甲基 氢 α α化合物13 β-Br CH=CH OCH2 环己基甲基 氢 α α化合物14 β-Cl CH=CH SCH2 环己基 叔丁基 α α化合物15 β-Cl CH=CH SCH2 环己基 氢 α α化合物16 β-Cl CH2CH2 OCH2 环已基 叔丁基 α α化合物17 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 甲基 α α化合物18 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 甲基 α β表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位化合物19 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α化合物20 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α β化合物21 β-Cl CH2CH2 OCH2 环戊基 氢 α α化合物22 β-Cl CH2CH2 OCH2 环庚基 氢 α α化合物23 β-Cl CH2CH2 OCH2 环戊基甲基 氢 α β化合物24 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基甲基 氢 α α化合物25 α-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 β α化合物26 β-Br CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α化合物27 α-Br CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α化合物28 F CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α化合物29 β-Cl CH2CH2 SCH2 环已基 叔丁基α α化合物30 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 甲基 α α化合物31 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 甲基 α β化合物32 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α化合物33 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 β α化合物34 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α β化合物35 β-Cl CH2CH2 SCH2 环戊基 氢 α α化合物36 β-Cl CH2CH2 SCH2 环戊基甲基 氢 α α化合物37 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基甲基 氢 α α化合物38 α-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α化合物39 β-Br CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α化合物40 α-Br CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α化合物41 F CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α化合物42 β-Cl CH2CH2 OCH2 2-甲基-1-己基 氢 α α化合物43 β-Cl CH2CH2 SCH2 2-甲基-1-己基 氢 α α化合物44 β-Cl CH2CH2 OCH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位化合物45 β-Cl CH2CH2 SCH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α化合物46 β-Cl 邻亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α化合物47 β-Cl 间亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α化合物48 β-Cl 对亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α化合物49 β-Cl 邻亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α化合物50 β-Cl 间亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α化合物51 β-Cl 对亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α化合物52 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基 甲基 α α化合物53 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基 氢 α α化合物54 β-Cl CH2 CH2CH2 环己基 氢 α α化合物55 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基 氢 α α化合物56 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环庚基 氢 α α化合物57 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基甲基 甲基 α α化合物58 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基甲基 氢 α α化合物59 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基甲基 甲基 α α化合物60 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基甲基 氢 α α化合物61 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2-甲基-1-己基 甲基 α α化合物62 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2-甲基-1-己基 氢 α α化合物63 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 α α化合物64 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α化合物65 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 1-甲基-3-己烯基 甲基 α α化合物66 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 1-甲基-3-己烯基 氢 α α化合物67 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 叔丁基α α化合物68 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 异丙基α α化合物69 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 甲基 α α化合物70 β-Cl CH2CH2CH2 CH=CH 环已基 甲基 α α表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位化合物71 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 氢 α α化合物72 β-Cl CH2CH2CH2 CH=CH 环己基 氢 α α化合物73 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基 甲基 α α化合物74 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基 氢 α α化合物75 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环庚基 甲基 α α化合物76 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环庚基 氢 α α化合物77 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基甲基 甲基 α α化合物78 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基甲基 氢 α α化合物79 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环已基甲基 甲基 α α化合物80 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基甲基 氢 α α化合物81 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2-甲基-1-己基 甲基 α α化合物82 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2-甲基-1-己基 氢 α α化合物83 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 α α化合物84 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α化合物85 β-Cl CH2CH2 CH=CH 1-甲基-3-己基 甲基 α α化合物86 β-Cl CH2CH2 CH=CH 1-甲基-3-己基 氢 α α
本发明涉及的化合物可以口服给药，或采用静脉内、经鼻给药等形式非口服给药。这些化合物可以按照常规的方法制成片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液体制剂、乳剂、悬浊剂等形式口服给药。作为静脉给药的制剂可以使用水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂、使用之前溶解于注射用溶剂的固体制剂等。经鼻给药一般是以含有药物的溶液以及粉末(硬胶囊)形式，使用专用的滴鼻器或喷雾器定量地喷(喷雾)到鼻腔内。另外，本发明的化合物也可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物制成制剂。给药量根据年龄、体重等有所不同，对于成人为1ng～1mg/日。工业实用性
按照本发明，可以提供具有充分的效果、稳定性优良的睡眠诱发剂。图面的简单说明
图1表示实验例2中投给化合物32时的睡眠作用的结果，图2表示实验例2中投给PGD2时的睡眠作用的结果。发明的最佳实施方式
以下，结合实施例和实验例更详细地说明本发明。实施例1
按照WO94/02457号公报中记载的方法合成化合物4，在该化合物1mg中加入碳酸钙(轻质)30mg，得到硬胶囊剂。实施例2
按照WO94/02267号公报中记载的方法合成化合物32，将该化合物10mg溶解于等渗磷酸缓冲液(pH7.4)1ml中，得到滴鼻用制剂。实施例3
按照WO94/08959号公报中记载的方法合成化合物23，将该化合物10mg溶解于等渗磷酸缓冲液(pH7.4)1ml中，得到滴鼻用制剂。实验例1〔采用经鼻给药的睡眠诱发试验〕方法：
将雄性恒河猴9只(体重约6kg)分成每组3只，为了使药物均一的喷到鼻腔内，采用碳酸钙和索法酮作为载体，将被测物1(含有1mg化合物4和30mg碳酸钙(轻质)的硬胶囊)、被测物2(含有1mg化合物4和30mg碳酸钙(重质)的硬胶囊)以及被测物3(含有1mg化合物4和30mg索法酮的硬胶囊)在未麻醉下，使用鼻腔用给药器(Jetlizer：(株)Unisiajex生产)，分别给3只用猴椅(monkey chair)束缚的恒河猴鼻腔给药，观察直到给药后1小时的睡眠诱发作用(摄像)。
另外，1周后对同一恒河猴进行对照时的行动观察。结果：
可以观察到在经鼻给药后5～15分钟以内，各被测物均对3只恒河猴中的2只(9只中的6只)产生了明显的睡眠诱发作用，之后出现假寐状态。
另外，对照组均未观察到特别的变化。实验例2〔采用小脑延髓池给药的睡眠诱发试验〕方法：
将3只雄性恒河猴(体重3.6kg～4.4kg)每1只装入1个笼子中。从给药前1小时至给药后5小时，用摄像机记录各动物的行动。将化合物32或前列腺素D2甲酯(PGD2)溶解于生理盐水，用微孔过滤器灭菌。通过使恒河猴吸入异氟烷麻醉，将药物注入到小脑延髓池中。给药量为1μg和10μg/0.1ml/猴。对照组在小脑延髓池内注入等量溶剂。试验程序按照下述时间表进行。
第1周：溶剂给药组
第2周：化合物32 1μg/猴给药组
第3周：化合物32 10μg/猴给药组
第4周：PGD2 10μg/猴给药组
重放记录有睡眠的图像，每隔15分钟测定恒河猴闭上双目的时间，按照下表计分。
分值 睡眠时间(15分钟)
0: 0-60秒
1: 60-225秒
2: 225-450秒
3: 450-675秒
4: 675-900秒结果：
确认溶剂给药组在给药90分钟、135～150分钟、210～240分钟有较弱的睡眠。确认化合物32 1μg/猴给药组在给药30～75分钟后与溶剂给药组相比，有显著的睡眠作用(图1)。确认化合物32 10μg/猴给药组在给药45分钟～5小时后与溶剂给药组相比，有显著的睡眠作用(图1)。PGD2 10μg/猴给药组在给药45分钟后有一过性睡眠作用(图2)。实验例3〔采用小脑延髓池内给药的睡眠诱发试验〕
按照文献记载的方法(H.ONOE.美国国家科学院院报Proc.Natl.Acad.Sci.,1988.Vol 85,pp4082)记录脑电波。方法：
使用雄性恒河猴4只(体重3.0kg～4.7kg)。为了慢性地埋入电极，在戊巴比妥钠麻醉下进行无菌手术，将不锈钢制螺旋电极埋在大脑皮层和枕叶内，将肌电图用不锈钢电极埋在颈肌内，软钎焊上遥测系统的发射机(TL10M3-D70-EEE,Data Sciences,Inc.)的导线。将发射机埋入颈背部的皮下，待手术后伤口完全愈合，脑电波稳定后，用于试验。
使之吸入七氟醚麻醉，用螺旋针由后脑部穿刺到小脑延髓池中，确认髓液出来后，将被测物(将化合物32溶解于生理盐水，用微孔过滤器灭菌后得到的物质)按10μg/0.1ml/恒河猴投入到小脑延髓池中。
直到试验物质给药后4小时，通过遥测系统(UA-10,DataSciences,Inc.)连续地将脑电波记录在数据记录器上，通过摄像观察行动。从脑电波、肌电波以及行动的变化观察睡眠-觉醒相(觉醒、慢波睡眠、快波睡眠)的经时变化，测定试验物质给药后20分钟至240分钟的觉醒、慢波睡眠、快波睡眠时间以及快波睡眠的出现频率，如表2所示。
表2时间(秒)快波睡眠
觉醒 慢波睡眠 快波睡眠 出现频率溶剂给药组 185±14 52±12 2.9±2.5 9.5栓体给药组 119±19 106±11 15.2±11.2 25.0**p＜0.05(相对于溶剂给药组)