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一种治疗呼吸系统疾病的药物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物，特别涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物。
背景技术
1、急、慢性支气管炎、支气管哮喘是临床上常见的呼吸系统疾病，我国患病率高达1％～4％，临床表现都是以咳嗽、咳痰、气喘为主要症状。急、慢性支气管炎、支气管哮喘实质上是一种气道急、慢性炎症性疾病，其基本病理是微生物感染、炎症细胞浸润、粘膜下组织水肿、血管通透性增加、平滑肌增生、上皮脱落、气道反应性亢进，而刺激咳嗽反射弧中的感受器，引起咳嗽；或支气管痉挛而致气喘。治疗上无外乎抗菌、抑制气道炎症及介质，舒张支气管，镇咳。中医药理论认为急、慢性支气管炎、支气管哮喘属咳嗽、喘证，其基本病机为本虚标实，急性期以标实为主，缓解期以本虚为主，在治疗上应扶正祛邪。
2、目前常见的治疗药物有抗菌药、平喘药、祛痰药、镇咳药。其中较为常用的化学药有β₂激动剂、茶碱类、糖皮质激素，但长期应用产生较大的不良反应。如β₂激动剂可引起骨骼肌震颤、血乳酸及丙酮酸增高、低血钾等代谢紊乱，且还可产生耐受性。茶碱类最小有效浓度与中毒浓度较为接近，发生毒性反应较多，轻者恶心呕吐、失眠不安，重者心律失常、精神失常，甚至呼吸、心跳停止致死。糖皮质激素则可引起类肾上腺皮质功能亢进综合症及心血管系统并发症。常用的中药则缺乏公认有效的制剂，普遍疗效不确切，临床疗效观察较多，动物实验研究较少。且在治疗上忽视本虚标实这一基本病机，要么单纯祛邪，要么单纯补虚，效果欠佳。因此在急、慢性支气管炎、支气管哮喘的治疗上，尚缺乏疗效好、副作用小的理想药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗急、慢性支气管炎、支气管哮喘疾病的治疗呼吸系统疾病的药物，该药物为纯中药药物，其特征在于由以下原料按重量百分比构成：黄芪11％～13％，地龙3％～5％，淫羊藿12％～14％，生山楂19％～21％，桔梗3％～5％，鱼腥草25％～28％，射干7％～9％，炙麻黄3％～5％，葶苈子7％～9％，原料的总量为100％。
本发明的治疗呼吸系统疾病的中成药，既能充分发挥中药毒副作用小的优势，又能起到化学药品所具有的良好治疗效果。
附图说明
图1是乙酰胆碱的量—效反应曲线；
图2是对组胺作用的影响的量—效曲线。
具体实施方式
以下结合发明人给出的具体实例对本发明作进一步的详细说明。
一、处方及功能主治：
本发明根据中药现代药理研究成果及中医药理论，组成该配方，在治疗急慢性支气管炎、支气管哮喘效果明显。
处方组成：
黄芪90g-225g，地龙30g-75g，淫羊藿100g-250g，生山楂150g-375g，桔梗30g-75g，鱼腥草200g-500g，射干60g-150g，炙麻黄30g-75g，葶苈子60g-150g；
功能主治：
益气固表，清肺化痰，止咳平喘。用于咳嗽、喘症，适用于急慢性支气管炎、支气管哮喘。
二、制备工艺：
上述处方可制成各种剂型，现只列举一种制备胶囊的方法。
按照配方称取各味生药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，加淀粉，混匀，喷雾干燥，制粒，干燥，加入0.5％的硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，装入胶囊即得。
三、药效学试验
1、镇咳作用
ICR小鼠，40只，体重202克，雌雄不拘。随机分四组，分别为水对照组，大剂量组，小剂量组和咳必清阳性对照组。采用氨水引咳法，在钟罩内通以25％～28％0.2ml气化，观察各组氨水引起的咳嗽潜伏期和2分钟内的咳嗽次数，作为给药前正常对照。然后4组分别灌胃给药或水，给药50分钟后，再次测定咳嗽潜伏期和2分钟内的咳嗽次数，结果见表1。
                 表1  对小白鼠的镇咳作用X±SD

  组别 剂量(g/kg)例数(n)     给药前咳嗽反应         给药后咳嗽反应  潜伏期  (秒)  次数/分   潜伏期(秒)  次数/分  对照组  10 102.1± 37.2  46±27  116.2±31.2  41±23  小剂量组    5  10 96.8± 37.2  31±23  87.7±35.1  23±20  大剂量组    10  10 57.0± 13.8  41±23  117.2±35.2**  20±18    *  阳性对照组    0.01  10 44.5±7.8  54±10  77.8±28.9**  14±10    *
与给药前比较*p＜0.05，**p＜0.01
结果表明，给药后与给药前比较，水对照组，咳嗽潜伏期及咳嗽次数均无明显变化(p＞0.05)，而大剂量组给药后可使咳嗽潜伏期延长，咳嗽次数减少，与给药前比较差异有显著意义(p＜0.01或p＜0.05)，表明大剂量具有明显的镇咳作用。
2、对离体气管平滑肌的作用(解痉平喘作用)
①对乙酰胆碱作用的影响(量效曲线)
按药理实验常规制作豚鼠离体气管标本，悬吊于32±0.2℃的20mlTYrode液的浴槽中，负荷2克，平衡0.5小时后，将气管链环固定于拉力环能器上，用自动平衡记录仪描记收缩，整个实验中通以95％O₂+5％CO₂，TYrode液(按Muralt的配方)。
用累积液度方法，每次加-Logmol浓度于浴槽，并记录收缩幅度，直至最大反应，先测定给药前乙酰胆碱的量—效反应作为对照，然后换液。待收缩幅度恢复到原始水平，分别取9.6％药物0.1ml、0.5ml和1.0ml，加入浴槽内，用同样方法分别测定每一剂量药物作用下的乙酰胆碱量—效反应。绘制量—效反应曲线。根据给药物后激动剂量—效曲线移动情况。判断药物作用的性质。
分别给9.5％药物0.1ml、0.5ml和1.0ml时，均使乙酰胆碱的量—效反应曲线右移，最大反应降低，且拮抗作用呈剂量依赖性增强，其最大反应分别降低13.9％，19.6％和51.4％。曲线50％点分别右移1.6cm，3.4cm和8.0cm，结果表明该药物具有对抗乙酰胆碱收缩豚鼠气管平滑肌的作用。见图1。
②对组胺作用的影响(量效曲线)
实验方法同①，给9.6％的药物0.1ml和0.5ml分别使组胺量—效曲线右移，最大反应降低。其最大反应将分别降低66.1％和80.1％，曲线20％点分别右移6.0cm和13.0cm。结果表明该药物非常显著的拮抗组胺收缩气管平滑肌的作用，且对组胺的拮抗效应明显强于对乙酰胆碱的拮抗效应。见图2。
3、抗炎作用
取ICR种小白鼠80只，雌雄不拘，体重21±2g，随机分为四组：高剂量组(16.0％溶液)、低剂量组(8.0％溶液)、水对照组和阳性对照组(丙酸倍氯美松)将药液或水均外涂于耳廓两侧。连续两次给药(间隔半小时)后1小时，每鼠均由尾静脉注射1％伊文思蓝生理盐水溶液(0.05ml/10g)，然后，立即以二甲苯0.1ml滴于左侧耳廓两侧，15分钟后，根据其蓝染深度，按1、2、3级评分。计算各族得分均值与标准差，用t检验比较组间差异显著性，结果如表2示。
表2  对二甲苯致小鼠耳部炎症反应的影响X±SD组别动物数蓝染级别评分对照组10 2.4±0.8小剂量组10 1.8±0.7大剂量组10 1.7±0.7阳性组10 1.6±0.6
与对照组比较  P＜0.05
结果表明：大剂量组动物耳壳蓝染得分较对照组明显低(P＜0.05)说明该药物有降低炎性渗出的作用。
4、抑菌作用
实验以无菌生理盐水为阴性对照组，12.8％的药物为大剂量组，6.4％为小剂量组。红霉素、庆大霉素为阳性对照组，实验采用纸片法，菌种均为国家标准菌种，普通琼脂培养基培养。结果见表3所示。
结果表明：该药物对金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌，具有一定程度的抑制作用。
              表3  抑菌实验               单位mm水对照组  ——   ——  ——   ——   ——   ——小剂量组    8    7   ——    8    8    7大剂量组    10    9    7    10    8    9红霉素    22    15    30    25    25    25庆大霉素    28    7    25    24    20    14
5、对免疫反应的影响
①对小白鼠抗羊红细胞试验的影响
取ICR小白鼠65只，随机分作五组，8.0％药物水溶液组(高浓度组)。4.0％药物水溶液组(低浓度组)，生理盐水组及环磷酰胺组和左旋米唑组。以0.5ml/每只/每日进行灌胃.共给药10日，从给药第六日起用2％健康绵羊红细胞(SRBC)0.5ml/每只/每日腹腔注射至第十日.与免疫完毕后次日处死动物，摘除眼球取血，分离血清，进行血清凝集素测定。结果如表4所示。
表4  对小鼠抗羊红细胞凝集试验的影响                ^X±SD    组别  动物数(只)    抗体效价    生理盐水    13    1940.9±4.3    4.0％的药物    14    1949.9±4.5    8.0％的药物    13    1859.6±4.0    环磷酰胺    11    1099.1±9.5**    左旋米唑    14    2517.9±0.3**
与盐水对照比较**P＜0.01
结果表明：药物的高、低浓度组的血凝集效价与生理盐水对照组比较，沏差异无统计学意义(P＞0.05)
②对小鼠脾溶血空斑形成细胞(PFC)的影响
给药方法同上，用比色法测PFC，取受检小鼠脾脏制成细胞混悬液，结果见表5。
结果表明：药物高、低浓度组的PFC与生理盐水组比较，差别均无统计学意义。(P＞0.10)
表5  对小鼠脾溶血空斑形成细胞(PFC)的影响X±SD 组别动物(只) OD(540nm) 生理盐水11 1.5±0.3 4.0％的药物13 1.5±0.1 8.0％的药物14 1.6±0.2 环磷酰胺13 1.4±0.3 左旋咪唑14 1.7±0.3
③对小鼠脾细胞E-玫瑰花环形成的影响
给药方法同前，取小鼠眼眶血，按张金钟方法进行实验，结果见表6。
表6  对小鼠脾细胞E-玫瑰花形成的影响X±SD    组别  动物数(只)     花节    生理盐水组    12    10.4±3.6    4.0％的药物    13    8.7±3.6    8.0％的药物    13    9.1±3.6    环磷酰胺    13    8.1±3.5    左旋咪唑    14    9.4±2.5
结果表明：药物的高、低浓度组与生理盐水对照组比较，差异均无统计学意义。
④对小鼠外周血酸性a-醋酸萘脂酶(ANAE)的影响。
给药方法同上，取小鼠外周血进行测定，结果见表7。
结果表明：药物地高、低浓度两组的ANAE与生理盐水组比较，差异无统计学意义。
表7  对小鼠外周血ANAE的影响X±SD    组别  动物数(只)    ANAE    生理盐水    14    49.2±8.8    4.0％的药物    11    53.0±10.2    8.0％的药物    13    50.9±8.2    环磷酰胺    14    47.9±16.0    左旋咪唑    13    56.3±7.4
以上结果表明：该药物对小鼠的体液免疫反应及细胞免疫反应无明显影响。
四、毒理学试验
1、急性毒性试验
取ICR种小白鼠，雌雄各半，体重21±2kg。将本品配成53.3％的最大饱和水溶液。每鼠第一日灌胃给药两次，间隔12小时，每次药量为0.3ml/10g，给药后观察七天。结果七日内小白鼠无一只死亡，且毛发有光泽，饮食，大、小便均正常。七天后将小白鼠处死，进行肉眼尸检，结果也未见内脏有颜色和形态改变。经计算LD50＞16.0g/kg(相当于原生药75.0)，相当于临床人用量的187倍。
2、长期毒性试验
取SD种大白鼠80只，体重187±16g，雌雄各半，随机分为四组，每组20只，大剂量组(1.28g/kg)，相当于成人临床用量的10.7倍，中剂量组(0.64g/kg)，相当于成人临床用量的5.3倍，小剂量组(0.128g/kg)和水对照组(10ml/kg)。每日灌胃给药一次，连续给药一个月。每周称体重一次，每日观察其食量、外观、行为、分泌物、粪便等。一个月后，断头处死，取血进行有关检验，对主要脏器称湿重，求脏体比并进行病理学检查。
(1)一般状况的观察：
给大鼠灌胃给药后，大、中、小剂量组大鼠，毛发有光泽，活动自如，体态正常，摄食、粪便等均未见异常，体重逐渐增加，与对照组相比，无明显变化(P＞0.05)。
(2)血液学检查：
一个月后将大鼠断头，立即采血检查红血球(RBC)，白血球(WBC)计数，血红蛋白(HB)测定和白血球分类。结果表明，各项指标大、中、小剂量，与对照组相比，无明显异常(均P＞0.05)。
(3)对血液生化指标的影响：
a、肝功的测定：包括SGPT、SGOT、总蛋白、白蛋白。实验结果见表8。
                           表8  对大鼠SGPT的影响X±SD  组别  动物数    SGPT(U)    SGOT(U) 总蛋白(g/L)白蛋白(g/L)  对照组    20    83±14    64±22    68±25    36±17  小剂量组    20    88±16    76±18    72±14    32±14  中剂量组    20    96±22    68±16    77±14    40±12  大剂量组    20    99±24    72±24    62±18    42±22
实验结果表明：大、中、小剂量组与对照组相比较，对肝功无明显影响(均P＞0.05)。
b、肾功能测定：包括尿素氮、肌酐、实验结果见表9。
         表9  对血浆尿素氮和肌酐含量的影响X±SD    组别  动物数血浆尿素氮含量mg％  肌酐含量mg％    对照组    20    11.6±2.7    1.2±0.6    小剂量组    20    8.6±1.6    1.4±0.4    中剂量组    20    8.7±2.5    0.9±0.6    大剂量组    20    8.7±2.4    1.0±0.6
实验结果表明：大、中、小剂量组与对照组相比较，尿素氮及肌酐均无明显变化(均P＞0.05)，对肾功能无明显影响。
(4)脏体比观察：
断头处死大白鼠后，迅速取出心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸，滤纸上除去血液，称其湿重，求其脏体比。
实验结果表明：各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸体比，与对照组相比较，均无明显变化(均P＞0.05)，对主要脏器系数无明显影响。
(5)病理学检查：
实验结束后，处理动物时，行肉眼尸检，结果各组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸、子宫、胃、肠、胸腔及腹腔，均未见有颜色、形态异常，无活动性病变。遂取心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、小肠、肠系膜淋巴结、胸骨骨髓、肾上腺、胸腺、甲状腺组织，用10％甲醛固定，石蜡包埋，切片HE染色，镜下进行病理观察。结果，同对照组比较，各给药组动物以上组织细胞结构清晰，未发现与给药有关的病理学改变。
实施例1：
按上述中药配比称取以下原料：
黄芪225g，地龙75g，淫羊藿250g，生山楂375g，桔梗75g，鱼腥草500g，射干150g，炙麻黄75g，葶苈子150g；
按照配方称取各味生药，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，加淀粉，混匀，喷雾干燥，制粒，干燥，加入0.5％的硬脂酸镁混合均匀制成颗粒状，装入胶囊即可。
实施例2：
黄芪90g，地龙30g，淫羊藿100g，生山楂150g，桔梗30g，鱼腥草200g，射干60g，炙麻黄30g，葶苈子60g；其它同实施例1。
上述实施例可以列举多种，总之在本发明的配方范围都可以达到本发明的目的。