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本发明涉及含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物和黄杨宁的药用组合物，黄杨宁和银杏叶提取物的重量比例为1∶1～80。本发明提供的银杏叶提取物和黄杨宁的药用组合物治疗心脑血管疾病的疗效高于任一单一处方，可配制成口服制剂，优选分散片。

1、  一种含银杏叶提取物和黄杨宁的药物组合物，其特征在于它由含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物和黄杨宁及药用赋形剂组成，其中，黄杨宁和银杏叶提取物的用量之比为：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶1~80。

2、  根据权利要求1所述的药物组合物，黄杨宁和含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物的用量之比优选为：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶20~60。

3、  根据权利要求2所述的药物组合物，黄杨宁和含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物的用量之比最优选为：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶40。

4、  根据权利要求1所述的药物组合物，其用于配制成口服剂型。

5、  根据权利要求4所述的药物组合物，优选用于配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂。

6、  根据权利要求5所述的药物组合物，最优选用于配制成分散片。

银杏叶提取物组合物
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，具体涉及含有银杏叶提取物和黄杨宁的药物组合物。
背景技术
现代人的饮食结构发生了改变，食物中的脂肪和热量增加；生活条件相对优越，体力活动减少。现代生活中一些特有的疾病也随之而来，其中心、脑血管系统疾病的发病率逐年上升。从上一世纪90年代以来，冠心病、心绞痛、心律失常已成为临床常见病、多发病。世界卫生组织预测，到2020年，心血管疾病将在发展中国家流行，其中主要是脑卒中和冠心病。
在治疗心脑血管疾病的药物中，中药因其标本兼治，毒副作用小而特别受到关注。经长期临床实践证明，目前在众多治疗心脑血管疾病的天然活性物质中，黄杨宁和银杏叶提取物是效果优良，深受欢迎的药物。这两种天然活性物质是祖国传统医学与现代制药工艺技术有机结合的成功体现。
银杏叶为我国特产中药材，资源丰富，约占世界总量的70％以上。银杏叶提取物(Extracts of Ginkgo biloba，EGB)具有独特的生理药理作用和治疗价值，而备受人们重视。文献认为银杏叶提取物的主要药理作用表现为：对中枢神经系统的作用、抗休克作用、抗过敏作用、对器官移植排斥反应的保护作用，除上述作用外，对细胞的免疫反应、眼睛病变、内毒素所致的循环改变均有抑制作用，对生殖系统也有作用。现有的银杏叶提取物口服制剂有银杏叶片剂、软胶囊等制剂。
银杏叶提取物中主要含有黄酮类和内酯类，黄酮类具有抗氧化作用，内酯内具有抗血小板聚集作用，银杏叶提取物是通过各种不同活性成分的综合作用而发挥治疗效果的。现通常单独采用含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物制成药物制剂。
黄杨宁系从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取的一种生物碱，分子式：C₂₆H₄₆N₂₀，亦称环维黄杨星D。经过几十年的实验研究和临床观察证明，该药具有抗心肌缺血、增强心肌收缩力、抗心律失常、保护急性脑缺血等作用。用于冠心病、心绞痛、心律失常、心肌梗塞、心功能不全等疾病的治疗，对高低血压有双向调节作用，通过血脑屏障，改善微循环，用于脑血栓，脑供氧不足。具有疗效显著，毒副作用较低的特点。黄杨宁片为用黄杨宁制成的口服片剂，已被《中华人民共和国药典》2000年版一部收载，黄杨宁片中每片制剂所含黄杨宁，以黄杨宁计，应为标示量的90.0-110.0％，其纯度是相当高的。近年来出现了黄杨宁其他剂型，如注射剂、滴丸、缓释制剂等的开发报道和专利文献，但黄杨宁的复方制剂开发的还比较少，如，申请号为03112999.4的“复方环维黄杨星D片剂”是将环维黄杨星与灯盏花素组成的复方，未有银杏叶提取物与黄杨宁的复方制剂，而银杏叶提取物中的黄酮类和内酯类活性成分与黄杨宁生物碱类活性成分，能产生不同活性成分、不同作用机制的协同治疗作用，并能强化对心脑血管细胞的保护作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏叶提取物与黄杨宁的复方制剂，该制剂治疗心脑血管疾病的疗效更好。
本发明提供的银杏叶提取物与黄杨宁药物组合物，其特征在于它由含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物和黄杨宁及药用赋形剂组成，其中，黄杨宁和银杏叶提取物的用量之比为：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶1~80。
本发明提供的银杏叶提取物与黄杨宁药物组合物，黄杨宁和银杏叶提取物的用量之比优选为：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶20~60。
本发明提供的银杏叶提取物与黄杨宁药物组合物，黄杨宁和银杏叶提取物的用量之比最优选：黄杨宁∶银杏叶提取物＝1∶40
银杏叶提取物中的黄酮类和内酯类活性成分与黄杨宁生物碱类活性成分，能产生不同活性成分、不同作用机制的协同治疗作用，并能强化对心脑血管细胞的保护作用。经实验证明，将两者复方，比任一单一处方治疗心脑血管疾病的疗效都好，这对提高疗效，扩大其临床应用很有意义。
本发明提供的银杏叶提取物与黄杨宁药物组合物可以配制成分散片、片剂、胶囊、颗粒，优选分散片，因为分散片与普通片剂相比有几点优势：(1)服用方便：可化水，也可当普通片剂吞服，便于老年人或幼儿服用；(2)吸收快，生物利用度高；(3)便于携带、运输。用银杏叶提取物与黄杨宁药物组合物制备药剂时，应包括指定量的银杏叶提取物和黄杨宁，以及在药物制备中常用的辅料，如分散片可包括作为载体的分散剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
具体实施方式
下文通过实施例对本发明进行更详细的叙述，但对本发明的范围不构成任何限制。
实施例1：
称取1克黄杨宁和2克含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物混合均匀，然后加入适量的分散剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等)研磨得固体分散体，称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，加入助流剂及润滑剂，混匀，压片，制成约1000片的复方银杏叶片。
实施例2：
称取1克黄杨宁和80克含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物混合均匀，然后加入适量的分散剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等)研磨得固体分散体，称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，加入适量粘合剂制软材，整粒，加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片，制成约1000片的复方银杏叶片。
实施例3：
称取2克黄杨宁和80克含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物混合均匀，然后加入适量的分散剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等)研磨得固体分散体，称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，干法制粒，整粒，加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片，制成约1000片的复方银杏叶片。
实施例4：
称取5克黄杨宁和100克含有黄酮类24％以上，内酯类6％以上的银杏叶提取物混合均匀，然后加入药用赋形剂(如羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，纤维素，交联聚维酮等)，按常规片剂制法制成约1000片的复方银杏叶片。
实施例5：
银杏叶提取物组合物对小鼠常压耐缺氧及脑缺血保护作用
取昆明种小鼠40只，体重20±2g，雌雄兼用，随机分组，灌胃给药，6d后放入含有钠石灰的广口瓶中，凡士林密封瓶口，观察小鼠呼吸停止时间。另取昆明种小鼠70只，体重20±2g，雌雄兼用，随机分组，灌胃给药，连续6d，第6d给药后30min断头，观察小鼠存活时间。
表1  银杏叶提取物组合物对小鼠常压耐缺氧及脑缺血保护作用(n＝10)
组别              剂量                  常压耐缺氧                      脑缺血保护
                 mg/kg         存活时间          延长率      存活时间             延长率
                                (min)             (％)          (s)                (％)
空白对照组         -          18.17±2.53           -         10.25±2.24            -
黄杨宁                        2           21.42±1.53           17.9         11.88±2.10          15.9
银杏叶提取物                  80          22.85±2.45           25.8         13.11±1.60          18.1
银杏叶提取物组合物(1∶40)     82          25.78±2.37^**Δ              41.9         14.02±1.53^*Δ            36.8
^*与银杏叶提取物组比较，P＜0.05，^**与银杏叶提取物组比较，P＜0.01
^Δ与黄杨宁组比较，P＜0.01
银杏叶提取物组合物组对小鼠常压耐缺氧的保护作用，与黄杨宁组比较，P＜0.01，与银杏叶提取物组比较，P＜0.01，差异均有显著意义；银杏叶提取物组合物对小鼠脑缺血的保护作用，与黄杨宁组比较，P＜0.01，与银杏叶提取物组比较，P＜0.05，差异有显著意义。
由该实验可见，银杏叶提取物组合物对小鼠常压耐缺氧及脑缺血保护作用明显强于单独使用黄杨宁或银杏叶提取物组。
实施例6：
银杏叶提取物组合物对急性心肌缺血地保护作用
取健康犬16只，随机分为4组。灌胃给药6d后，静脉麻醉，气管插管连接呼吸机，开胸，做心包床，分离左冠状动脉前降支，其近1/2处作为结扎部位。冠脉结扎4小时后，经左心耳向左心房注入碳素墨水，迅速取下心脏，去除心房及右室肌，冰冻称重，在冠脉结扎点下平行冠状沟将心肌切成等厚的5片，分别称重，用求积仪计算非缺血区(染色)及缺血区(不染色)，计算缺血区占左室心肌重量的百分率。然后，将5片心肌置N-BT液中染色，如上求出梗塞区(浅黄色)占缺血区(暗蓝色)心肌重量的百分率。
表2  银杏叶提取物组合物对急性心肌缺血的保护作用(n＝4)
分组缺血区心重×100％梗塞区心重×100％
                       左心室心重                缺血区心重
空白对照组            18.17±10.53               86.12±5.89
黄杨宁组2mg/kg        15.56±5.25                72.54±12.45
银杏叶提取物组        13.67±5.87                65.57±15.63
80mg/kg
银杏叶提取物组合      10.54±7.75^*Δ                        54.21±8.68^*Δ
物(1∶40)82mg/kg
^*与银杏叶提取物组比较，P＜0.05
^Δ与黄杨宁组比较，P＜0.01
银杏叶提取物组合物能改善心肌供血，与黄杨宁组比较，P＜0.01，与银杏叶提取物组比较，P＜0.05，差异有显著意义；银杏叶提取物组合物改善心肌梗塞的作用，与黄杨宁组比较，P＜0.01，与银杏叶提取物组比较，P＜0.05，差异有显著意义。
黄杨宁与银杏叶提取物复方片能较好地改善心肌缺血的程度，改善心肌供血，减少心肌梗塞范围，效果明显优于单独使用黄杨宁或银杏叶提取物组。