治疗高血脂的缓释/控释口服药物.pdf

一种治疗高血脂的缓释/控释口服药物，以绞股蓝总苷为有效药物成分，与制药中允许使用的药物释放阻滞剂、药物释放促进剂和药物中允许接受的其他辅料成分共同组成，其中有效药物成分为35～85重量份，药物释放阻滞剂为10～40重量份，药物释放促进剂为0～15重量份，其余为药物中允许接受的其他辅料成分。与目前的常规制剂相比，该药物能减少每日的用药次数，同时能更好地维持人体内均匀恒定的血药浓度，避免血药浓度大伏波动引起的副作用，且服用方便，提高了患者的顺应性。

1.  治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是以绞股蓝总苷为有效药物成分，与制药中允许使用的药物释放阻滞剂、药物释放促进剂和药物中允许接受的其他辅料成分共同组成，其中有效药物成分为35～85重量份，药物释放阻滞剂为10～40重量份，药物释放促进剂为0～15重量份，其余为药物中允许接受的其他辅料成分。

2.  如权利要求1所述的治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是所说的药物释放阻滞剂为纤维素类成分，聚丙烯酸树脂类成分，天然胶类成分，壳聚糖成分、蜡质成分、甘油脂肪酸酯成分中的至少一种，其中：
所说的纤维素类成分为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种；
所说的聚丙烯酸树脂类成分为甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、Eudragit药用树脂系列中的至少一种；
所说的天然胶类成分为交联海藻酸盐、琼脂、虫胶、角叉菜胶、瓜耳胶中的至少一种；所说的蜡质成分为巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡中的至少一种；
所说的甘油脂肪酸酯成分为硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的至少一种。

3.  如权利要求1所述的治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是所说的药物释放促进剂包括聚乙二醇类成分、聚乙烯醇类成分、甘油、乳糖、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。

4.  如权利要求1所述的治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是所说的药物中允许接受的其他辅料成分包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉。

5.  如权利要求1至4之一所述的治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是所说的药物为片剂、小片、丸剂、颗粒剂或胶囊型的药物制剂。

6.  如权利要求5所述的治疗高血脂的缓释/控释口服药物，其特征是所说的单位药物制剂中有效药物成分绞股蓝总苷的含量为10-1000mg。

治疗高血脂的缓释/控释口服药物
技术领域
本发明涉及一种治疗高血脂的缓释/控释口服药物，更具体是一种以由药用原料绞股蓝提取的绞股蓝总苷为有效药物成分的治疗高血脂的缓释/控释口服药物。
背景技术
绞股蓝Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino始载于《救荒本草》，为葫芦科多年生蔓生草本植物绞股蓝的全草，又名“七叶胆”、“南方参”、“甘茶蔓”。其主要成分为绞股蓝总苷(甙)，目前报道的已分离出80余种，其中有4种分别与人参皂苷的结构一致，为四环三萜达玛烷型成分。绞股蓝总苷具有降血脂、抗衰老、抗肿瘤、抑制肥胖、升高血中白细胞、护肝降酶等药理作用，临床主要用于高血脂症的治疗。
目前使用的绞股蓝总苷口服制剂，主要包括有普通片剂、胶囊、分散片、颗粒、软胶囊。其中如绞股蓝总苷片为每片含绞股蓝总苷20mg，使用方法是一次3片，一日3次；绞股蓝总苷胶囊为每粒含绞股蓝总苷60mg，使用方法为一次1粒，一日3次。由于高血脂症属慢性疾病，需长期用药，普通制剂一日3次服药，患者顺应性差，且存在血药浓度峰谷效应，影响疗效。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种能具有缓释/控释功效的治疗高血脂的口服药物，以达到减少每日的用药次数，同时又能更好地维持人体内均匀恒定的血药浓度，避免血药浓度大伏波动引起的副作用的目的。
本发明治疗高血脂的缓释/控释口服药物，同样以绞股蓝总苷为有效药物成分，并与制药中允许使用的药物释放阻滞剂、药物释放促进剂和药物中允许接受的其他辅料成分共同组成。其中，所说的该有效药物成分为35～85重量份，药物释放阻滞剂为10～40重量份，药物释放促进剂为0～15重量份，其余为药物中允许接受的其他辅料成分。
在上述的药物中，所说的药物释放阻滞剂可以在目前已有报道和使用的纤维素类成分，聚丙烯酸树脂类成分，天然胶类成分，壳聚糖成分、蜡质成分、甘油脂肪酸酯成分中选择一种或多种。
这些成分中，所说的纤维素类成分，例如可以为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种；
所说的聚丙烯酸树脂类成分，例如可以为甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂I号)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(50/50)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂II号)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂III号)、Rohm公司的Eudragit药用树脂系列中的至少一种。其中所说的Eudragit药用树脂可以包括有如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1/1)共聚物(粉末EudragitL100-55和水分散体Eudragit L30D-55)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1/1)共聚物(粉末Eudragit L100)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(1/2)共聚物(粉末EudragitS100)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1/2/0.2)共聚物(Eudragit RL 100(颗粒)、RL PO(粉末)、RL 30D(水分散体))、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1/2/0.1)共聚物(Eudragit RS 100、RS PO、RS 30D)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯(2/1)共聚物(Eudragit NE 30D)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯(1/1/1)共聚物(Eudragit FS 30D)等；
所说的天然胶类成分，例如可以为交联海藻酸盐、琼脂、虫胶、角叉菜胶、瓜耳胶中的至少一种；
所说的蜡质成分，例如可以为巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡中的至少一种；
所说的甘油脂肪酸酯成分，例如可以为硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中的至少一种。
所说的药物释放促进剂，也可以在目前已有报道和使用的如包括各类的聚乙二醇成分、聚乙烯醇类成分、甘油、乳糖、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的至少一种。试验现实，其中对聚乙二醇无需对分子量范围进行限制而均可使用。
现有研究表明，上述的药物释放阻滞剂能阻滞药物从制剂中释放出来，进入消化液被吸收。本发明药物通过采用在药物辅料中对制药中允许使用的不同类型药物释放阻滞剂(如丙烯酸树脂类等包衣膜控型成分和/或如水溶性纤维素类等骨架型成分)，以及与药物释放促进剂的适当配合，可以使有效药物成分绞股蓝总苷实现理想的缓释/控释效果。其中，如使用的是高渗透型的释放阻滞剂成分(如Eudragit RL等)时，可以不采用药物释放促进剂类成分；若使用的是低渗透型释放阻滞剂成分(如EudragitRS等)时，为促进外界水分进入药物使有效药物成分释放，则可以根据需要，按常规方式使用适当的药物释放促进剂类成分。
所说的药物中允许接受的其他辅料成分，包括在口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用辅助添加成分，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等。
将上述组成形式的本发明药物成分按相应的压制、包衣等常规制剂工艺方法处理，即可制成为具有缓释/控释功效的片剂、小片、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的固体口服制剂药物。
经试验，一般情况下，可以将所说的单位药物制剂中有效药物成分绞股蓝总苷的含量控制在10-1000mg范围内为宜。
试验结果显示，本发明具有缓释/控释功效的上述药物，绞股蓝总苷可维持缓慢平稳释药，有利于提高治疗效果。
以下结合附图通过具体实施方式的实例，对本发明的上述内容进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是目前市售绞股蓝总苷制剂的体外溶出曲线。
图2是对实施例1药物进行体外释放试验的溶出曲线。
图3是对实施例2药物进行体外释放试验的溶出曲线。
图4是对实施例3药物进行体外释放试验的溶出曲线。
图5是对实施例4药物进行体外释放试验的溶出曲线。
图6是对实施例5药物进行体外释放试验的溶出曲线。
图7是对实施例6普通小丸药物进行体外释放试验地溶出曲线(B)和例8缓释小丸体外释放曲线(A)。
图8是对实施例7普通小片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和例8缓释小片体外释放曲线(A)。
图9是对实施例7普通片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和例8缓释片体外释放曲线(A)。
图10是对实施例9普通片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和控释片体外释放曲线(A)。
具体实施方式
实施例1
       绞股蓝总苷                     80重量份
羟丙甲纤维素(HPMCk15M CR)         16.5重量份
5％羟丙甲纤维素乙醇液                3重量份
硬脂酸镁                           0.5重量份
将绞股蓝总苷(陕西安康济仁制药有限责任公司生产，批号：20021224，以下同)与HPMCk100M CR混合均匀，加5％羟丙甲纤维素乙醇液制软材，过20目筛制粒，50～60℃干燥，过20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。HPMCk15M CR是卡乐康公司美多秀系列的亲水凝胶型药物释放阻滞剂，为分子量15M的羟丙甲纤维素，遇水或消化液膨胀形成凝胶层，阻滞绞股蓝总苷的扩散而达到缓释目的。
对实施例1药物进行体外释放试验的溶出曲线如图2所示。
实施例2
             绞股蓝总苷              70重量份
             HPMCk100M CR            30重量份
将绞股蓝总苷HPMCk100M CR分别过80目筛，混合均匀，直接装胶囊即可。
对实施例2药物进行体外释放试验的溶出曲线如图3所示。
实施例3
             绞股蓝总苷              60重量份
             卡波普                  35重量份
             5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 4.7重量份
             硬脂酸镁                0.3重量份
制备工艺同实施例1。卡波普即聚羧乙烯，为亲水凝胶型药物释放阻滞剂，遇水或消化液膨胀形成凝胶层，阻滞绞股蓝总苷的扩散而达到缓释目的。
对实施例3药物进行体外释放试验的溶出曲线如图4所示。
实施例4
             绞股蓝总苷              45重量份
             乙基纤维素              40重量份
             羟丙基纤维素            10重量份
             5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 4.7重量份
             硬脂酸镁                0.3重量份
将乙基纤维素和羟丙基纤维素分别过80目筛，混合均匀，再与绞股蓝总苷混匀，加5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制软材，20目筛制粒，50～60℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即可。其中乙基纤维素为药物释放阻滞剂，羟丙基纤维素为药物释放促进剂。
对实施例4药物进行体外释放试验的溶出曲线如图5所示。
实施例5
             绞股蓝总苷               80重量份
             乙基纤维素               15重量份
             聚乙二醇6000              5重量份
采用离心造粒法将绞股蓝总苷包裹于空白丸芯表面形成小丸，再将乙基纤维素和聚乙二醇溶于一定浓度的乙醇-水中配制成包衣溶液，制备缓释包衣小丸，装胶囊或直接分装成袋。由乙基纤维素和聚乙二醇成膜形成膜控小丸，其中聚乙二醇为药物释放促进剂。
对实施例5药物进行体外释放试验的溶出曲线如图6所示。
实施例6
             绞股蓝总苷              50重量份
             乳糖                    30重量份
             微晶纤维素              20重量份
             10％淀粉浆              适量
将绞股蓝总苷、乳糖和微晶纤维素，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，采用挤压-滚圆工艺制小丸，备用。
对实施例6普通小丸药物进行体外释放试验的溶出曲线(B)和下述实施例8缓释小丸体外释放曲线(A)的对照如图7所示。
实施例7
原料成分同实施例6。将绞股蓝总苷、乳糖和微晶纤维素，混合均匀，加10％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，50℃～60℃烘箱干燥，18目筛整粒，加微粉硅胶适量压小片(φ6mm)或普通片，备用。
对实施例7普通小片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和下述实施例8缓释小片体外释放曲线(A)的对照如图8所示。
实施例8
原料成分同实施例6。将上述制备的小丸、小片或片剂，分别采用一定比例的Eudragit RS和Eudragit RL进行包衣，即得缓释包衣小丸、小片或片剂。
对上述实施例7的普通片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和例8缓释片体外释放曲线(A)的对照如图9所示。
实施例9
片芯组成形式：
            绞股蓝总苷               60重量份
            甘露糖                   10重量份
            壳聚糖                   25重量份
            滑石粉                   0.6重量份
            包衣液                   4.4重量份
包衣液组成形式：
            醋酸纤维素(乙酰基值为39.8％)  1.9重量份
            醋酸纤维素(乙酰基值为32％)    0.6重量份
            羟丙基纤维素                  0.9重量份
            聚乙二醇4000                  0.2重量份
            二氯甲烷                      71重量份
            甲醇                          25.4重量份
先按片芯配方压制片芯，再按包衣配方进行包衣，然后用激光打孔即得控释片。
对上述实施例9普通片药物体外释放试验的溶出曲线(B)和控释片体外释放曲线(A)的对照如图10所示。
对上述各例制剂形式的药物进行的体外释放溶出试验的结果表明，与目前的常规制剂相比，本发明药物能具有满意的缓释/控释作用，可以减少每日的用药次数，同时又能更好地维持人体内均匀恒定的血药浓度，避免血药浓度大伏波动引起的副作用的目的，且服用方便，提高了患者的顺应性。