一种选择性雌激素受体调节剂组合物及其制备方法.pdf

本发明涉及一种以大豆胚轴和大豆异黄酮为主成分的选择性雌激素受体调节剂组合物及其制备方法。该组合物由大豆胚轴(亦可选用萌动期大豆胚轴)、大豆异黄酮和余甘子组成，各成分配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(0.5－10)∶(0.1－4)∶(0.5－10)。其制备方法包括将大豆胚轴、余甘子分别经高温灭酶或干燥、粉碎、过筛，按配比单独造粒或与大豆异黄酮混合造粒，经通常制药工业颗粒冲剂或片剂生产工艺制成所需的选择性雌激素受体调节剂组合物颗粒冲剂或片剂。该组合物可作为预防和改善女性内分泌失调引起的疾病的药品或保健食品。

1.  一种选择性雌激素受体调节剂组合物，由大豆胚轴、大豆异黄酮和余甘子组成，各成分配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(0.5-10)∶(0.1-4)∶(0.5-10)。

2.  按照权利要求1所述的组合物，其特征是各成分配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(1-3)∶(0.2-1)∶(1-3)。

3.  按照权利要求1或2所述的组合物，其特征是该组合物为片剂或颗粒冲剂。

4.  一种选择性雌激素受体调节剂组合物的制备方法，将大豆胚轴、余甘子分别经高温灭酶及干燥、粉碎、过筛、单独造粒或按配比与大豆异黄酮混合造粒，再经通常制药工业颗粒冲剂或片剂生产工艺获得大豆异黄酮颗粒冲剂或片剂。

5.  按照权利要求4所述的方法，其特征是该方法的具体步骤如下：
(1)大豆胚轴处理：将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶，温度100～120℃，时间10～15分钟，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过60～100筛网，经制药工业造粒装置造粒或与大豆异黄酮混合造粒；
(2)余甘子处理：将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥，温度80～110℃，时间10～20分钟，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60～100目筛网，经制药工业造粒装置造粒或与大豆异黄酮混合造粒；
(3)将药用工业原料大豆异黄酮，经检测大豆异黄酮含量后，按配比将余甘子粉或大豆胚轴粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒；
(4)按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压制成双层片或三层片；或者将原料混匀后，制成颗粒冲剂或经压片机压制成片剂；组合物原料配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(0.5-10)∶(0.1-4)∶(0.5-10)。

6.  按照权利要求5所述的方法，其特征是步骤(4)中，组合物原料配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(1-3)∶(0.2-1)∶(1-3)。

7.  按照权利要求5所述的方法，其特征是步骤(1)中，大豆胚轴部分或全部选用萌动期大豆胚轴。

8.  按照权利要求7所述的方法，其特征是所述的萌动期大豆胚轴是将大豆经冷水浸泡浸泡2-20小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥，温度100～120℃，时间15～20分钟，得到萌动期大豆胚轴。

一种选择性雌激素受体调节剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以大豆胚轴和大豆异黄酮为主成分的选择性雌激素受体调节剂组合物及其制备方法，该组合物可作为预防和改善女性内分泌失调引起的疾病的药品或保健食品。
背景技术
流行病学研究显示，亚洲妇女乳腺癌的发病率仅为西方妇女的三分之一至二分之一，而亚洲妇女的更年期不适症也明显比西方妇女轻微。移居美国并接受西方饮食方式的亚洲人，其乳腺癌和前列腺癌的发病率明显增高。研究发现，亚洲人因摄入大量的大豆及其制品而使乳腺癌和前列腺癌的发病率和死亡率均低于西方人，这与饮食习惯中经常食用大豆摄入富含大豆异黄酮的食物有关。
大豆异黄酮(Isoflavones of Soybean)主要来源于豆科植物的荚豆类，其中大豆中的含量较高，分布于大豆种子胚轴和子叶中，种皮中含量极少，子叶中异黄酮含量为0.1％～0.3％，而胚轴中异黄酮含量为1％～3％。人体实验表明，大豆异黄酮主要在肠道中被吸收，吸收率为10％～40％。近年来，针对大豆异黄酮生物转化还原为马雌酚及提升大豆及其制品中大豆异黄酮的吸收率及临床效果的课题成为国际营养学及医学专家的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种由大豆胚轴、大豆异黄酮及余甘子组成的选择性雌激素受体调节剂组合物及其制备方法，该组合物可作为预防和改善女性内分泌失调引起的疾病的药品或保健食品。
本发明的选择性雌激素受体调节剂组合物由大豆胚轴(亦可选用萌动期大豆胚轴)、大豆异黄酮和余甘子组成，各成分配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(0.5-10)∶(0.1-4)∶(0.5-10)，通常配比为(1-3)∶(0.2-1)∶(1-3)。
上述本发明的组合物可由通常制药工业的多层自动压片机压制成双层片或三层片；亦可经混匀后，经压片机压制成片剂，或制成颗粒冲剂。
本发明组合物的制备方法包括将大豆胚轴(亦可选用萌动期大豆胚轴)、余甘子分别经高温灭酶或干燥、粉碎、过筛、单独造粒或按配比与大豆异黄酮混合造粒，再经通常制药工业颗粒冲剂或片剂生产工艺获得本发明组合物的粒冲剂或片剂。具体步骤如下：
一、大豆胚轴处理：将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度100～120℃，时间10～15分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过60～100筛网，经制药工业造粒装置造粒或与大豆异黄酮混合造粒。
所用的大豆胚轴亦可部分或全部选用萌动期大豆胚轴，即用萌动期大豆胚轴替换大豆胚轴或与大豆胚轴以任意比例混合。所述的萌动期大豆胚轴是将大豆经冷水浸泡至种皮膨胀，待胚轴伸长呈初始萌芽状态(一般为浸泡2-20小时)，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度100～120℃，时间15～20分钟)，得到萌动期大豆胚轴。
二、余甘子处理：将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度80～110℃，时间10～20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60～100目筛网，经制药工业造粒装置造粒或与大豆异黄酮混合造粒。
三、将药用工业原料大豆异黄酮，经检测大豆异黄酮含量后，按配比将余甘子粉或大豆胚轴粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
四、按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压制成双层片或三层片；或者将原料混匀后，制成颗粒冲剂或经压片机压制成片剂。组合物原料配比按重量比为：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子＝(0.5-10)∶(0.1-4)∶(0.5-10)，通常配比为(1-3)∶(0.2-1)∶(1-3)。
研究显示，大豆异黄酮是以3-苯并吡喃为母核的植物雌激素。当体内雌激素缺乏时，它可成为雌激素促效剂；当体内雌激素过多时，则可成为雌激素拮抗剂，因而具有弱雌激素和抗雌激素的双重活性，是一类天然的选择性雌激素受体调节剂。研究发现，大豆及大豆胚轴中含有大豆异黄酮，其中糖甙型异黄酮约占总异黄酮的98％。人体摄入后，大豆异黄酮糖甙(主要为染料木甙和大豆甙)在人体结肠微生物菌群的作用下转化为大豆黄素及对乙基苯酚和4-羟苯基-2-丙酸，大豆黄素还原为异黄烷类化合物马雌酚(牛尿酚，Equol；约占70％)和开环化合物O-DMA(邻脱甲基安哥拉紫檀素，O-desmethylangolensin；约占5～20％)。药理学研究发现，马雌酚与雌激素受体有较强的亲合力，具有比其母体异黄酮更高的药理活性。因此，通过食用促进结肠优势菌群增殖的生物活性物质将大豆黄素转化还原为马雌酚，可有效提升大豆及其制品所含大豆异黄酮的临床效果。
本发明发现，从大豆分离的大豆胚轴中，含有促进肠道厌氧菌群增殖的低聚糖等活性组分，特别是经萌动期生物转化的大豆胚轴，含有丰富的促进生命有机体生长发育的活性物质，这些活性物质能诱导和促进肠道厌氧菌群的增殖，显著提高乳酸杆菌和结肠厌氧菌群的数量，有效提升所摄入大豆异黄酮转化还原为马雌酚的产率。
动物实验和临床试验表明，本发明的组合物作为药品或保健食品，其大豆异黄酮日摄入量仅需1-20毫克，便具有预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病，同时，对降低血液中脂肪和胆固醇的含量，减少心血管疾病的发病率，调节骨形成和骨吸引之间的平衡、减缓钙质流失、提高骨密度、防治骨质疏松症等亦有明显疗效。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：
1、将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度100℃，时间10分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过60筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度80℃，时间10分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为40％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为0.5∶0.1∶0.5，按配比称取造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压双层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮双层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例二：
1、将大豆经冷水浸泡2小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴与通常工业原料大豆胚轴按1∶1比例混匀后，经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度120℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过100筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度110℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过100目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为20％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：萌动期大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为1∶0.2∶1.2，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压三层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮三层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例三：
1、将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度110℃，时间12分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过80筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度100℃，时间15分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过80目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为90％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为10∶0.1∶10，按配比称取经造粒后的原料，混匀后，制成为大豆异黄酮颗粒冲剂。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮颗粒冲剂对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例四：
1、将大豆经冷水浸泡5小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴与通常工业原料大豆胚轴按1∶1比例混匀后，经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度100℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过60筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度80℃，时间10分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为10％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：萌动期大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为3∶1∶2，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压双层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮双层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例五：
1、将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度120℃，时间15分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过100筛网，经制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度110℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过100目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量后为4％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为2∶1∶3，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压三层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮三层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例六：
1、将大豆经冷水浸泡20小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴与通常工业原料大豆胚轴按1∶1比例混匀后，经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度118℃，时间19分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过80筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度105℃，时间15分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为50％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：萌动期大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为2.8∶0.2∶2，按配比称取经造粒后的原料，混匀后，置于通常制药工业自动压片机压片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例七：
1、将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度115℃，时间14分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过80筛网，经制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度90℃，时间18分钟)，置于工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为15％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为6∶0.1∶7，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压三层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮三层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例八：
1、将大豆经冷水浸泡8小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来地大豆胚轴与通常工业原料大豆胚轴按1∶1比例混匀后，经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度118℃，时间16分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过80筛网。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度100℃，时间12分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网，置于制药工业造粒装置造粒。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为20％，然后按配比将萌动期大豆胚轴粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：萌动期大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为1∶0.3∶1.2，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压双层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮双层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例九：
1、将通常工业原料大豆胚轴置热风干燥箱中高温热烘灭酶(温度100℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过100筛网，经制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度80℃，时间10分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过100目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为25％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为2∶0.2∶3，按配比称取经造粒后的原料，置于通常制药工业多层自动压片机压三层片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮三层片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。
实施例十：
1、将大豆经冷水浸泡3小时至种皮膨胀、胚轴伸长呈初始萌芽状态，置于工业脱皮装置中低速搅拌滚动脱皮，使大豆种子子叶与种皮剥离，于分离槽中将大豆种皮与子叶分离，再经通常工业脱皮装置中经中速搅拌使大豆子叶分瓣、大豆胚轴被分离剥落，然后将分离出来的大豆胚轴与通常工业原料大豆胚轴按1∶1比例混匀后，经热风干燥箱中高温热烘灭酶及干燥(温度105℃，时间20分钟)，经工业粉碎机粉碎后，大豆胚轴粉过60筛网，经制药工业造粒装置造粒。
2、将余甘子置于热风干燥箱中高温热烘干燥(温度100℃，时间10分钟)，经工业粉碎机粉碎后，余甘子粉过60目筛网。
3、将药用工业原料大豆异黄酮，检测大豆异黄酮含量为80％，然后按配比将余甘子粉与大豆异黄酮混匀，置于制药工业造粒装置造粒。
4、组合物配比：萌动期大豆胚轴∶大豆异黄酮∶余甘子配比为5∶0.3∶6，按配比称取经造粒后的原料，混匀后，置于通常制药工业自动压片机压片。
经动物实验及临床试验表明，以上组合物生产的大豆异黄酮片对预防和改善因雌激素水平过高或女性内分泌失调引起的疾病疗效明显。