新型降血糖药物及其制备工艺.pdf

本发明涉及新型降血糖药物及其制备工艺。它是由包含有下列重量份数比的原料制成的内含苏子油药液的胶丸：苏子油500.0份、胶丸基质配比：明胶1、甘油0.35－0.5、蒸馏水0.6－1。本发明的软胶丸是比较合适的一种剂型，既能避免苏子油与空气中的氧气和水分接触，又易于服用。本发明的苏子油胶丸剂型新颖，质量稳定，疗效确切，制成苏子油软胶丸安全性好，无毒副作用；苏子油胶丸行气消痰，降脂通脉；临床上除了用于高脂血症的治疗，苏子油主成分α亚麻酸通过体内代谢能转化生成廿二碳六烯酸即DHA，因此它在一定程度上具有降血糖的作用，是降血糖的有效药物，从而为苏子油胶丸的临床应用开发新的途径。

1、  一种新型降血糖药物，其特征在于：它是由包含有下列重量分数比的原料制成，
苏子油                   100-1000份
维生素E                  0-0.5份、
维生素C                  0-0.1％，
胶丸基质配比：明胶1份、甘油0.35-0.5份、蒸馏水0.6-1份。

2、  根据权利要求1所述的一种新型降血糖药物，其特征在于：
苏子油                   500.0份
维生素E                  0.25份、
维生素C                  0.05份，
胶丸基质配比：明胶1份、甘油0.4份、蒸馏水0.8份。

3、  一种新型降血糖药物的制备工艺，其特征在于：
a.胶丸基质制备
明胶加水浸泡、搅拌加热使之充分溶解，加入甘油混和后制得胶液，备用，要求胶液粘度在3-4E(25℃Engler粘度计测定)；
b.用胶丸机滚压模制丸；
c.胶液由贮胶桶经两侧涂胶盒流至冷却鼓轮，制成胶带传送到滚模，此时自动泵加入药液并压成胶丸；
操作环境要求：室温20-25℃，相对湿度40-50％；
d.初步干燥、洗丸、干燥、选丸、检验、包装；。
成型的软胶丸初步干燥，初干后的胶丸需用95％乙醇清洗，然后移至温度30-40℃，相对湿度小于40％的烘房进一步干燥，使胶壳含水量在15％以下。

新型降血糖药物及其制备工艺
技术领域：
本发明涉及一种药物，尤其是涉及一种新型降血糖药物及其制备工艺。
背景技术：
现有的降血糖药物，如：双胍类、磺酰脲雷均有恶心、腹痛、腹泻等肠道不适反应，而苏子油是一种药食兼用的高度不饱和的植物油脂，为发现有不良反应的报道。但是苏子油很容易氧化变质，忌与空气中的水分和氧气接触，并且其融点低，流动性高，因此不容易与其他物质混合保存。
发明内容：
本发明克服了现有降血糖药物存在地上述缺陷，提供一种服用方便，质量稳定，疗效确切，无毒副作用的新型降血糖药物及其制备工艺。
本发明的技术方案如下：
A、苏子油胶丸的配方：
本发明的新型降血糖药物是由下列重量分数比的原料制成的内含苏子油药液的胶丸，
苏子油                       100-1000份
维生索E                      0-0.5份、
维生素C                      0-0.1份，
胶丸基质配比：               明胶1、甘油0.35-0.5、蒸馏水0.6-1，
在专用胶丸机内制成胶丸200-2000粒。
胶丸基质中明胶、甘油、蒸馏水的比例并不固定，一般随着气候环境的变化和明胶的质量变化作适当的调整，调整的标准为：要求胶液粘度在3-4E(25℃ Engler粘度计测定)。
B、苏子油胶丸的制备工艺如下：
1.胶丸基质制备
明胶加水浸泡、搅拌加热使之充分溶解，加入甘油混和后制得胶液，备用，要求胶液粘度在3-4E(25℃Engler粘度计测定)。
2.用胶丸机滚压模制丸。
3.胶液由贮胶桶经两侧涂胶盒流至冷却鼓轮，制成胶带传送到滚模，此时自动泵加入药液并压成胶丸。
操作环境要求：室温20-25℃，相对湿度40-50％。
4.初步干燥、洗丸、干燥、选丸、检验、包装。
成型的软胶丸初步干燥，初干后的胶丸需用95％乙醇清洗，然后移至温度30-40℃，相对湿度小于40％的烘房进一步干燥，使胶壳含水量在15％以下。
C、苏子油胶丸的用途：
本发明的苏子油胶丸可用于降血糖的治疗。
本发明的软胶丸是比较合适的一种剂型，既能避免苏子油与空气中的氧气和水分接触，又易于服用。本发明的苏子油胶丸剂型新颖，质量稳定，疗效确切，制成苏子油软胶丸安全性好，无毒副作用；苏子油胶丸行气消痰，降脂通脉；临床上除了用于高脂血症的治疗，苏子油主成份α亚麻酸通过体内代谢能转化生成廿二碳六烯酸即DHA，因此它在一定程度上具有降血糖的作用，是降血糖的有效药物，从而为苏子油胶丸的临床应用开发新的途径。
附图说明：
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式：
实施例1：
一、降血糖药物之一——苏子油胶丸：
本发明是以胶丸为外包装物质、内含苏子油药液的苏子油胶丸，它是由包含有下列重量分数比的原料制成：
苏子油     500.0份
维生素E    0.25份、
维生素C    0.05份，
胶丸基质配比：                   明胶1、甘油0.4、蒸馏水0.8
在专用胶丸机内制成胶丸           1000粒
胶丸基质中明胶、甘油、蒸馏水的比例以混合后、在25℃的温度条件下，胶液的粘度为3.5E为宜。
二.苏子油胶丸的制备工艺：
1.胶丸基质制备
明胶和水按照设定的比例浸泡一夜，搅拌加热至92-100℃使充分溶解，加入甘油混和后，40目纱网过滤，贮于70℃保温桶，保温去沫备用，要求胶液粘度在3-4E(25℃Engler粘度计测定)，基质各成分比例根据气候条件可作适当调整。
2.丸重调试
用航天部十五所出品的RJNJ-2胶丸机滚压模制丸，开机，用石蜡作为内容物进行试压，压成形的胶丸粗称丸重，基本合格时，再正式压制胶丸。
3.制丸
胶液由贮胶桶经两侧涂胶盒流至冷却鼓轮，制成胶带传送到滚模，此时自动泵加入药液并压成胶丸，先少压一些，检查装量差异，合格后，再开机连续生产。
操作环境要求：室温20-25℃，相对湿度40-50％。
4.初步干燥、洗丸、干燥、选丸、检验、包装。
成型的软胶丸落入以细钢丝作底的滚桶式0.25KW风力干燥机中，不停滚动，进行初步干燥，初干后的胶丸需用95％乙醇清洗，然后移至温度30-40℃，相对湿度＜40％的烘房进一步干燥，使胶壳含水量在15％以下，最后再进行选粒，人工挑出异型、大小不均、或有漏液的胶丸。成品等待包装。
三、苏子油降血糖作用的研究：
1.摘要
用苏子油进行的降糖试验项目和主要结果如下
1.1苏子油小鼠降糖试验
用四氧嘧淀高血糖小鼠试验，给苏子油5天后，血糖值显著降低。
1.2苏子油大鼠降糖试验
(1)四氧嘧啶高血糖大鼠实验：苏子油给药5天，有显著降低高血糖大鼠血糖及胰高血糖素的作用，有显著升高血胰岛素的作用。
(2)正常大鼠耐糖量试验：大鼠给苏子油5天，单次灌服葡萄糖2小时后，血糖值显著低于空白对照组。
2.试验目的
试验苏子油的降血糖作用及对胰岛素及胰高血糖素分泌的影响。
3.受试药物
3.1  名称  苏子油
3.2  提供单位  江苏江山制药有限公司
3.3  批号  960320
3.4  含量  含α亚麻酸62％
3.5  溶剂  用水及乳化剂制成乳液
3.6  配制方法  按苏子油量的1％溶入大豆卵磷脂(乳化剂)，然后加水配成1∶3、1∶6、1∶12乳剂，用搅拌机混合均匀。以上三浓度的乳剂每200g大鼠按0.48ml给药，相当于0.8、0.4、0.2g/kg剂量。
4.动物
4.1  来源  大鼠(SD种)、小鼠(昆明种)来自南京铁道医学院实验动物中心。
     证号：苏动(质95036)，苏动(环95102)。
4.2  体重  大鼠180-220g  小鼠18-22g
4.3  性别  雌雄各半
4.4  动物数  大鼠每组10只   小鼠每组10只
5.试验方法选择
5.1  四氧嘧啶高血糖小鼠给药5天，测定血糖值
5.2  四氧嘧啶高血糖大鼠给药5天测定血糖、胰岛素及胰高血糖素含量
5.3  正常大鼠给药5天后进行耐糖量试验
5.4  测定方法
胰岛素及胰高血糖素测定用北京原子能研究院放射免疫药盒测定血糖测定用南京军区医学研究所葡萄糖氧化酶试剂盒测定
6.试验步骤
6.1  四氧嘧啶高血糖小鼠试验
小鼠分组及给药剂量见附表1。
制造模型的小鼠按200mg/kg腹腔注射四氧嘧啶，72小时后检查血糖值并开始给药5天，末次给药后1小时颈动脉采血测定血糖值。
6.2  四氧嘧啶高血糖大鼠试验
大鼠分组及给药剂量见附表4。
制造模型的大鼠按40mg/kg静脉注射四氧嘧啶，72小时后检查血糖值，并开始给药5天，末次给药1小时后眼眶采血测定血糖、血胰岛素及血胰高血糖素含量。
6.3  正常大鼠糖耐量试验
大鼠分组及给药剂量见附表2、3。
大鼠给药前测定血糖，给药5天再测血糖。然后灌服葡萄糖2.5g/kg，给糖后0、0.5、1、2小时尾部血管采血测定血糖值。
7.动物给药后反应
7.1  观察指标
7.1.1  正常大鼠：在耐糖试验前后测定血糖值。
7.1.2  高糖模型大鼠及小鼠：观察活动情况及进食情况，淘汰过弱的模型鼠。
7.2  观察时间
7.2.1  高糖模型大鼠及小鼠，给四氧嘧啶后72小时内着重观察。72小时后一般观察至实验结束。
7.2.2  耐糖试验：在给糖前后进行观察。
8  剂量设置
8.1  受试药
苏子油0.2、0.4、0.8g/kg(大、小鼠相同)
8.2  阳性对照
达美康  17.5mg/kg(大鼠)
          35mg/kg(小鼠)
降糖灵  10.8mg/kg(大鼠)
8.3  制模型药
四氧嘧啶  40mg/kg(大鼠，单次静注给药)
         200mg/kg(小鼠，单次腹腔注射)
9  给药方法
9.1  受试药及对照品：灌胃给药。
9.2  制模型药(四氧嘧啶)：静注给药(大鼠)
腹腔注射(小鼠)
10.对照品
空白对照  空白赋形剂(1％大豆卵磷脂水乳剂)
阳性对照  达美康  (耐糖量试验)
            降糖灵  (高血糖模型试验)
对照药选择依据：均为卫生部新药研究指南推荐的阳性对照药
11.试验结果见附表1、2、3、4。
统计方法T检验
12  试验结论
(1)对高血糖模型小鼠，苏子油给药5天有显著降低血糖值的作用。
(2)对高血糖模型大鼠，苏子油给药5天有显著降低血糖值的作用，有降低血胰高血糖素的作用，有升高血胰岛素的作用。
(3)正常大鼠耐糖量试验，大鼠给药5天后，灌服葡萄糖2小时后血糖值显著低于空白对照组，有加速血糖恢复正常的作用
13.文献资料
          徐叔云等：药理学实验方法等1274-1284页
     表1  苏子油对正常小鼠及四氧嘧啶高血糖模型小鼠的血糖的影响
     分组          药物      剂量×天     动物数   血糖值(攽X敀±SD)
1.正常对照      空白乳剂    0.4ml/20g×5    10        7.33±1.59***
2.模型对照      空白乳剂    0.4ml/20g×5    10        26.39±9.90
3.模型+达美康    达美康     0.3g/kg×5      10        6.03±1.47***
4.模型+降糖灵    降糖灵     22mg/kg×5      10        5.76±0.85***
5.模型+高剂量    苏子油     0.8g/kg×5      10        5.89±1.16***
6.模型+中剂量    苏子油     0.4g/kg×5      10        5.31±0.97***
7.模型+低剂量    苏子油     0.2g/kg×5      10        7.15±0.38***
          与模型对照组比较：***P＜0.001
      表2苏子油对四氧嘧啶高血糖模型大鼠血糖、胰岛素和胰高血糖素含量的影响
药物    日剂量      动物数       血糖        胰岛素            胰高血糖素
         (5日)                  (mol/l)      (mIU/l)             (pg/ml)
正常对照              10     4.02±0.84***   47.16±20.83***   231.19±47.73*
模型对照              10     22.86±7.85     20.98±6.54       339.04±121.02
苏子油  0.2g/kg       10     6.04±1.92***   28.96±5.90*      258.93±70.54
苏子油  0.4g/kg       10     4.53±1.48***   59.08±36.12**    209.59±40.11**
苏子油  0.8g/kg       10     5.21±1.36***   45.88±12.90***   255.43±52.56*
降糖灵10.8mg/kg       10     7.64±1.49***   29.83±11.52*     263.81±57.40
各组与模型组对比：*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
      表3  苏子油对正常大鼠血糖的影响
    药物      日剂量     动物数    血糖值(mol/l，X±SD)
              (5日)
                                   给药前        给药后
   生理盐水  0.4ml/20g     10    4.60±0.27     4.50±0.58
   苏子油    0.2g/kg    10    4.69±0.61    4.28±0.56
   苏子油    0.4g/kg    10    5.03±0.75    3.87±0.67**
   达美康   17.3mg/kg   10    4.37±0.76    2.25±0.51***
与本组给药前比较：**P＜0.01  ***P＜0.001
表4  苏子油对正常大鼠耐糖量的影响
                                                            洏
                                    血糖值(mol/l，X±SD)
药物        日剂量    动物数    给糖前         给糖(葡萄糖2.5g/kg)后
             (5日)
                                               0时        0.5时        1时           2时
生理盐水  0.4ml/20g     10    4.50±0.58   7.85±0.55   6.64±0.72  5.92±0.72   5.35±0.76
苏子油    0.2g/kg       10    4.28±0.56   7.81±0.70   5.78±1.03  4.86±0.78   4.12±0.59**
苏子油    0.4g/kg       10    3.87±0.67   7.77±0.44   6.41±0.73  5.50±0.67   4.53±0.56*
达美康  17.3mg/kg       10    2.25±0.51   7.27±0.67   5.93±0.89  4.29±0.73   3.59±0.80**
与生理盐水组比较：*P＜0.05  **P＜0.01