复方碳酸氢钠注射液及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种复方碳酸氢钠注射液及其制备方法，属于碱性缓冲液，是临床治疗诸多种疾病引起或最终导致机体酸碱代谢紊乱(代谢性酸中毒)的药物。碱性缓冲液，在各种急重症抢救，各种重危休克，临床多器官衰竭，器官移植，心血管大手术，特别是在心肺脑复苏中，是一个极其重要的治疗用药。
背景技术
二十世纪50年代临床上开始应用碱性缓冲液碳酸氢钠(NAHCO3)。二十世纪60年代临床出现了三(羟甲基)氨基甲烷(THAM)。由于这些药物存在着严重的付作用，使得这些药物在临床上的应用受到限制。碳酸氢钠静脉注射后，引起病人动脉血二氧化碳分压增高。临床治疗肺心病病人时可使病人的呼吸困难进一步加剧，常召至恶果。由于二氧化碳极易透过细胞膜进入细胞内，使细胞内的PH值降低。因此，临床上常反复大量使用而治疗效果不佳，最终导致氧离解曲线左移，加重组织细胞缺氧。由于反复大量应用，导致病人血钠升高，血浆渗透压随之升高，最终导致脑出血。三氨基甲烷存在的主要问题是静脉注射后引起病人呼吸停止，病人往往需急行气管插管。由于它碱性很强，除了对血糖和血钙影响较大使之降低外，常引起静脉炎和血管内血栓形成，如果漏渗于血管外既引起组织坏死。因此国外已限制或停止了这两种药物在临床上的使用。而我们国内目前在各大中小城市的不同层次的医疗单位中仍然以碳酸氢钠作为唯一选择用药。
二十世纪80年代，国外先后出现了碳酸氢钠和三氨基甲烷的替代品，包括CARBICARB和TRIBONATE.相比之下，TRIBONATE这个药物在国外的临床上受到临床医生的推崇和欢迎。但是由于它不能有效地提高细胞内的PH值，不能有效地纠正细胞内的酸中毒，在临床心肺脑复苏救治的病人中仍然没有看到有效地治疗作用。其存在的临床药理问题有待进一步解决。
【发明内容】
本发明提供了一种复方碳酸氢钠注射液及其制备方法，是在多年临床及实验基础理论研究的基础上，及对碱性缓冲液的实际临床药理作用充分的研究和评价之后，重新研究组合出地更为有效的更符合机体代谢需要的碱性缓冲液。
本发明复方碳酸氢钠注射液是由下述组分按重量比组成：
碳酸氢钠∶三氨基甲烷∶＝1∶(2-3)；
盐酸微量将完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；
溶剂为蒸馏水。
本发明制备方法包括下述步骤：
(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉剂，加入占总溶液75％的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；
(2)取微量盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2-9.0；
(3)按上述重量比取碳酸氢钠粉剂，加入占总溶液18％的蒸馏水，得完全溶解的碳酸氢钠溶液待用；
(4)将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入PH为8.2-9.0的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸馏水将溶液总量添加成100％。
(6)将混合后的液体过滤，分装，密封后，灭菌，即可。
本发明理化性质：
(1)渗透压：385-685毫渗量/升；(2)PH：8.2-9.0。
本发明复方碳酸氢钠注射液所具备的临床药理作用更加理想完备。其显著效果是：(1)它能有效地转化(病理壮状态下)体内蓄积的乳酸。(2)它能有效地提供足够的外源性碳酸氢盐。(3)它能有效地纠正细胞内的酸中毒。(4)它不引起细胞内的碱中毒(碱过剩)。(5)经静脉输注，它不刺激血管内皮，不引起血管内血栓形成。(6)它能保持动静脉血氧分压，二氧化碳分压正常。(7)它不影响血浆渗透压。
具体实施方式
实施例1：
本发明复方碳酸氢钠注射液是由下述组分按重量比组成：
碳酸氢钠∶三氨基甲烷＝1∶2
本发明制备方法包括下述步骤：
(1)按上述重量比取三(羟甲基)氨基甲烷(THAM)粉剂200kg，加入占总溶液75％的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；
(2)取微量盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.2；
(3)按上述重量比取碳酸氢钠(NAHCO3)粉剂100kg，加入占总溶液18％的蒸馏水，得完全溶解碳酸氢钠溶液待用；
(4)将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入PH为8.2的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸馏水将溶液总量添加成100％。
(6)将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115℃，高压灭菌30分钟。
实施例2：
本发明复方碳酸氢钠注射液是由下述组分按重量比组成：
碳酸氢钠∶三氨基甲烷＝1∶3
本发明制备方法包括下述步骤：
(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉剂300kg，加入占总溶液75％的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；
(2)取微量盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到9.0；
(3)按上述重量比取碳酸氢钠粉剂100kg，加入占总溶液18％的蒸馏水，得完全溶解碳酸氢钠溶液待用；
(4)将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入PH为9.0的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸馏水将溶液总量添加成100％。
(6)将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115℃，高压灭菌30分钟。
实施例3：
本发明复方碳酸氢钠注射液是由下述组分按重量比组成：
碳酸氢钠∶三氨基甲烷＝1∶2.5
本发明制备方法包括下述步骤：
(1)按上述重量比取三氨基甲烷粉剂250kg，加入占总溶液75％的蒸馏水，得完全溶解的三氨基甲烷溶液待用；
(2)取微量盐酸将完全溶解的三氨基甲烷溶液的PH值滴定到8.6；
(3)按上述重量比取碳酸氢钠粉剂100kg，加入占总溶液18％的蒸馏水，得完全溶解碳酸氢钠溶液待用；
(4)将完全溶解的碳酸氢钠溶液混入PH为8.6的三氨基甲烷溶液中。
(5)用蒸馏水将溶液总量添加成100％。
(6)将混合后的液体过滤，分装，密封后，温度为115℃，高压灭菌30分钟。
实施例4：
本发明实验方法：细胞内PH的測定。
(1)取正常人静脉血并肝素化。
(2)将等量肝素化血与等量磷酸盐缓冲液混合。
(3)取10ml盛有2.5ml Ficoll-Isopaque试管，缓慢注入稀释后的血液。以2500转/分离心20分钟，提取人淋巴细胞。
(4)将提取的淋巴细胞悬浮在.37℃，PH7.40，含1μM浓度的BCECF-AM的HEPES缓冲液中，轻微摇动30分钟。
(5)用荧光分光光度计測定细胞内PH。
本发明实验结果：见表(1)-(3)
表(1)细胞实验溶液PH7.40
缓冲液 微升 例数 最初细胞内 注缓冲液后 注后10分钟 最初细胞外 注缓冲液 注后10分钟
Phi ΔPHi ΔPHi PHe ΔPHe ΔPHi/ΔPHe
Tribonate 10 9 7.05±0.053 -0.017±0.011 -0.038±0.025 7.25±0.004 0.020±0.005 -0.505±1.336
20 10 7.02±0.051 -0.045±0.014 -0.071±0.021 7.25±0.006 0.036±0.006 -2.791±1.587
10 12 7.02±0.020 -0.050±0.008 0.032±0.005 7.32±0.020 0.073±0.008 0.458±0.147
200 4 7.06±0.013 -0.087±0.018 0.038±0.009 7.42±0.005 0.180±0.000 0.139±0.083
NaHCO3 10 7 7.04±0.022 0.007±0.013 0.010±0.025 7.29±0.005 0.043±0.009 0.048±0.753
20 8 7.05±0.027 -0.034±0.014 -0.013±0.021 7.25±0.012 0.055±0.010 -0.565±0.480
40 14 7.04±0.027 0.071±0.017 0.052±0.017 7.27±0.011 0.120±0.015 0.620±0.270
200 2 7.08±0.015 -0.205±0.025 -0.080±0.020 7.41±0.010 0.205±0.015 -0.385±0.069
复方碳酸氢钠 10 9 7.05±0.028 0.021±0.018 0.002±0.011 7.25±0.003 0.022±0.006 -0.031±0.120
20 10 7.01±0.016 0.033±0.020 0.091±0.021 7.26±0.010 0.050±0.008 0.296±0.062
40 8 7.02±0.026 0.060±0.017 0.103±0.018 7.29±0.010 0.172±0.008 0.328±0.062
200 6 7.04±0.033 0.10910.019 0.406±0.018 7.42±0.012. 0.606±0.004 0.202±0.068
Carbicarb 10 11 7.00±0.033 0.001±0.010 -0.003±0.021 7.25±0.007 0.143±0.006 -0.016±0.149
20 9 6.89±0.024 0.036±0.014 0.112±0.017 7.25±0.008 0.283±0.007 0.408±0.073
40 11 7.04±0.039 0.175±0.021 0.291±0.018 7.29±0.023 0.598±0.018 0.493±0.037
200 5 7.02±0.091 1.228±0.347 0.742±0.010 7.43±0.017 2.105±0.036 0.370±0.053
表(2)细胞实验溶液PH7.40。附加醋酸钠。
缓冲液 微升 例数 最初细胞内 注醋酸钠 注缓冲液后 注后10分钟 最初细胞外 注缓冲液 注后10分钟
Phi ΔPHi ΔPHi ΔPHi PHe ΔPHe ΔPHi/ΔPHe
Tribonate 40 3 7.00±0.070 -0.260±0.044 -0.013±0.023 0.070±0.025 7.30±0.049 0.080±0.015 0.800±0.200
80 5 7.08±0.032 -0.280±0.017 -0.014±0.007 0.180±0.084 7.34±0.025 0.086±0.017 2.407±0.421
NaHCO3 40 3 7.08±0.030 -0.280±0.012 -0.070±0.021 0.193±0.013 7.36±0.015 0.093±0.003 2.081±0.190
80 5 7.06±0.018 -0.258±0.022 -0.100±0.014 0.258±0.018 7.37±0.042 0.130±0.021 2.001±0.403
复方碳酸氢钠 40 4 7.06±0.028 -0.267±0.012 0.118±0.039 0.236±0.030 7.35±0.038 0.322±0.015 0.366±0.143
80 5 7.08±0.028 -0.249±0.018 0.237±0.035 0.404±0.034 7.36±0.022 0.688±0.018 0.401±0.042
Carbicarb 40 6 7.00±0.036 -0.227±0.023 0.205±0.046 0.313±0.046 7.36±0.032 0.542±0.017 0.547±0.075
80 4 7.10±0.026 -0.255±0.023 0.308±0.047 0.658±0.038 7.35±0.015 1.347±0.018 0.489±0.032
表(3)细胞实验溶液PH6.80。
缓冲液 微升 例数 酸化 最初细胞内 注缓冲液 注缓冲液10分钟 最初细胞外 注缓冲液 注后缓10分钟
PHi ΔPHi ΔPHi PHe ΔPHe ΔPHi/ΔPHe
Tribonate 40 3 PH6.80 6.94±0.0255 -0.117±0.012 -0.080±0.011 6.78±0.013 0.215±0.022 -0.402±0.101
80 5 PH6.80 6.95±0.046 -0.207±0.026 -0.173±0.0087 6.64±0.120 0.480±0.108 -0.473±0.061
NaHCO3 40 3 PH6.80 6.91±0.043 -0.287±0.020 -0.070±0.006 6.77±0.012 0.213±0.007 -0.330±0.037
80 5 PH6.80 6.89±0.025 -0.290±0.033 0.040±0.013 6.77±0.011 0.412±0.011 0.097±0.032
复方碳酸氢钠 40 4 PH6.80 6.90±0.041 -0.062±0.032 0.068±0.039 6.76±0.030 0.307±0.067 0.089±0.032
80 5 PH6.80 6.89±0.026 0.196±0.0226 0.302±0.035 6.75±0.034 0.721±0.063 0.296±0.012
Carbicarb 40 7 PH6.80 6.89±0.047 -0.017±0.041 0.110±0.040 6.72±0.020 0.789±0.072 0.127±0.048
80 3 PH6.80 6.86±0.015 0.320±0.023 0.530±0.033 6.73±0.031 1.087±0.061 0.484±0.004
表(1)实验与对照组的实验条件：人淋巴细胞，实验细胞溶液PH7.40。
表(2)实验与对照组的实验条件：人淋巴细胞，实验细胞溶液PH7.40。附加醋酸钠。
表(3)实验与对照组的实验条件：人淋巴细胞，实验细胞溶液PH6.80。
本发明实验结果进一步证明如下几个问题：
(1)关于有效提高细胞内PH值
TRIBONATE与NAHCO3的作用是相似的。实验条件下的TRIBONATE不能有效提升细胞内PH，我们在这里观察到的结果与临床进行心肺脑复苏治疗用TRIBONATE所观察到的结果是一致的。对CARBICARB所观察到的结果与它在临床上所表现的高强碱性也是相符合的。
(2)关于本发明复方碳酸氢钠注射液
本发明复方碳酸氢钠注射液在相同的实验条件下所获得的实验结果是令人满意的。它既能有效提高细胞内PH取代TRIBONATE又能克服CARBICARB引起的细胞内过度碱(细胞内碱中毒)。