头孢硫脒冻干的制造方法 【技术领域】
本发明涉及头孢硫脒的冷冻干燥方法，特别是涉及以水为溶剂，自-60℃至60℃使头孢硫脒冷冻干燥的方法。
背景技术
头孢硫脒化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。分子式为C19H28N4O6S2。
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，此外对溶血性链球菌，流感嗜血杆菌、绿色链球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等也有一定作用。该药口服不吸收，血清蛋白结合率低，体内分布以胆汁最高，而脑组织中浓度较低。体内不代谢，主要由尿排出。头孢硫脒主要用于金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。临床上使用头孢硫脒无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，目前主要采用溶剂结晶的方法制备。该法的技术原理是对头孢硫脒粗品采用溶剂处理，经成核作用，控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的。结晶法优点是成本较低廉，质量相对较好；缺点是在结晶过程中使用了大量溶剂，从而形成了环境污染威胁，同时结晶法制备的头孢硫脒溶解速度不佳。
本发明的目的是提供一种头孢硫脒冻干的制造方法，是将纯化过地头孢硫脒粗品溶解于水中，经过冷冻干燥而生成头孢硫脒结晶性粉末的过程。
【发明内容】
本发明的技术解决方案是用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在高真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时严格控制冻干曲线，最终得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。
本冻干方法无论分批冻干还是小瓶冻干等冻干操作如何，都可以实施。
本发明向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃--20℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温5-10小时至0℃-10℃，维持0℃-10℃冻干3-5小时再缓慢升温2-4小时至35℃-40℃，维持35℃-40℃继续真空干燥5-6小时。
本发明可以将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-45°--60℃使之完全固化。启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4-8小时至-10℃--20℃，维持-10℃--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0℃-60℃，维持0℃-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25℃-60℃继续干燥1-6小时。
本发明不可以向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水于-10～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃--30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温7-15小时至-10℃-10℃，维持-10℃-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25℃-50℃，维持25℃-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
本发明的优点是成本较结晶法更低廉，收率较结晶法为高，由于头孢硫脒粗品已经过纯化，最终产品质量同样得到保证，并且冻干全过程仅以水为溶剂，对环境不构成任何污染威胁，同时采用冻干法制备的头孢硫脒比结晶法制备的溶解速度要快。
【具体实施方式】
实施例一
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温10小时至0℃，维持0℃冻干5小时再缓慢升温4小时至35℃，维持35℃继续真空干燥5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.2克。
实施例二
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温5小时至10℃，维持10℃冻干3小时再缓慢升温2小时至40℃，维持40℃继续真空干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末57.8克。
实施例三
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温15小时至5℃，维持5℃冻干7小时再缓慢升温2小时至25℃，维持25℃继续干燥8小时，得头孢硫脒冻干粉末58.5克。
实施例四
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7小时至-10℃，维持-10℃冻干3小时再缓慢升温5小时至45℃，维持45℃继续干燥2小时，得头孢硫脒冻干粉末57.3克。
实施例五
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于-10～-5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温12小时至10℃，维持10℃冻干8小时再缓慢升温5小时至50℃，维持50℃继续干燥1.5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.1克。
实施例六
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温6小时至-15℃，维持-15℃冻干5小时再缓慢升温3小时至0℃，维持0℃冻干3小时后再缓慢升温3小时至25℃继续干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末58.7克。
实施例七
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-30℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4小时至-20℃，维持-20℃冻干3小时再缓慢升温3小时至10℃，维持10℃冻干5小时后再缓慢升温8小时至60℃继续干燥1小时，得头孢硫脒冻干粉末57.7克。
实施例八
向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-45℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温8小时至-10℃，维持-10℃冻干4小时再缓慢升温6小时至15℃，维持15℃冻干5小时后再缓慢升温5小时至35℃继续干燥3小时，得头孢硫脒冻干粉末58.0克。