一种治疗褥疮、急性软组织损伤的复方中药组合物 【技术领域】
本发明涉及一种复方中药组合物，特别是涉及一种治疗褥疮、急性软组织损伤的复方中药组合物。
背景技术
在祖国医药学中，外治法与外用药具有悠久的历史，在长期的医疗实践中，医药学家根据外治的需要，创制了丰富的外用制剂及各种不同的剂型，如用于敷贴的散剂、膏剂，用于涂搽的酒剂、油剂，及用于薰洗的洗剂等。沿用至今的传统外用制剂品种很多，如《中国药典》收载的七厘散、九一散、九圣散、伤湿止痛膏、冯了性风湿跌打药酒、如意金黄散、紫金锭等，进口的有正红花油、白花油等，然而这些品种多对跌打损伤、风湿痹痛有一定的疗效，且多用于皮肤无破损者，而对急性软组织损伤皮肤有破损者、褥疮等的抗炎消肿、创面愈合效果却不佳，实际上大多数外用药物不能用于皮肤已破损者。
另一方面，上述传统药物虽长期应用于临床，但或多或少存在一些缺点。如组方复杂，以狗皮膏为例，由二十九味中药组成，很难搞清主次；或是方中含有貴重药材，甚至违禁药物，如虎骨、麝香等，使生产成本高；或制备工艺落后，周期长，药酒的制备尤其如此；或皮肤吸收差，见效慢；或含有毒药物，对皮肤有刺激性，甚至过敏反应；或是使用不便，易污染衣物等；而且传统外用制剂的质量控制一般都比较粗糙，或是难以进行质控，甚至完全没有进行质控等。因此研制一种使用方便，疗效显著，特别对急性软组织损伤伴有皮肤破损者有良效，成本低廉，易于质控的新型外用药有重要的临床意义。
褥疮治疗在临床上是很棘手的问题，至今缺乏有效的药物。褥疮发病率在国外一般综合性医院达3-14％，而在脊髓损伤者则可高达25-85％，且8％与死亡有关，老年病人与褥疮有关的死亡率为23-37％。褥疮很容易引起感染，一旦恶化，会给病人带来极大的痛苦，甚至发生败血症而导致死亡。褥疮的治疗是一个综合治疗，但局部治疗尤其是局部用药仍是治愈褥疮的关键。迄今为止，尚未见有对褥疮有良好疗效地中药制剂；西药消毒剂和游离碘溶液、酒精、洗必泰、肥皂清洗剂和过氧化氢(双氧水)等，虽能用于褥疮，但只适用于褥疮周围皮肤未破损者，而对伤口本身的腐蚀性则太大，且影响肉芽组织生长和创面愈合，其他如灭滴灵溶液，呋喃西林溶液等，疗效也不理想。美国护理部1990年3月也建议护理褥疮时避免使用抗感染药。在褥疮外治疗效水平方面，国内中山大学附属一院报道用局部红外线照射加庆大霉素湿敷治疗褥疮，结果47例褥疮患者中，6例炎症期在一个月内全愈，但34例在2-6个月未愈，带褥疮出院。而美国Frantz报道149例褥疮治疗平均需147天。说明褥疮至今仍是医学领域的难题，它不仅降低病人的生活质量，而且巨大地消耗医药护理费用，因此，研制一种对褥疮有良好疗效的药物，具有重要的临床意义和社会经济效益。
【发明内容】
本发明的一个目的在于公开一种新的治疗褥疮、急性软组织损伤的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开制备一种新的治疗褥疮、急性软组织损伤的中药组合物的方法。
本发明药物组合物由下述原料药组成，各原料药组份及配比如下(按重量份)：
大黄250-300重量份，侧柏叶250-300重量份，黄柏120-160重量份，泽兰120-160重量份，薄荷120-160重量份，冰片3-8重量份，薄荷脑0.5-2重量份。
上述药物组合物可以加入常规辅料或赋形剂，制成各种药物制剂，包括喷雾剂、气雾剂、搽剂、膏剂、巴布剂。
本药物组合物的制备方法：
取大黄饮片，加6～10倍量水浸0.5～1小时，煎煮1～2小时，滤过；再分别加5～8倍量水煎煮2～3次，每次煮沸1～2小时，滤过；合并三次煎液，浓缩药材与药液至1∶1，75～80℃热测相对密度为1.05～1.08，备用；黄柏、侧柏叶、泽兰和薄荷等四味药，加6～10倍量水浸0.5～1小时，煎煮1～2小时，滤过；再加5～8倍量水煎煮1～2小时，滤过；合并两次煎液，药材与药液浓缩至1∶1，75～80℃热测相对密度为1.02～1.04，备用；合并上述浓缩液，加乙醇适量使含醇量达70～90％，静置12～48小时，滤过，回收乙醇，浓缩液置冷，滤过；冰片、薄荷脑、三氯叔丁醇用乙醇适量溶解，加入滤液中，再加入甘油、聚乙烯吡咯烷酮，搅匀，经常规工艺制成各种药物制剂。
本发明复方中药制剂有很好的抗炎消肿、镇痛、抑菌作用，在治疗褥疮、急性软组织损伤如扭伤、挫伤等局部损伤，红肿热痛、创面感染等方面作用明显。
本发明具有以下药理作用：能显著抑制由蛋清所致大鼠足跖肿胀，此作用随剂量的增加而增强，抗炎消肿作用持续6小时；能抑制由巴豆油所致小鼠耳部肿胀；抑制由组胺所致的大鼠皮肤血管通透性升高；有较好的镇痛作用，其镇痛作用明显优于阳性对照药麝香舒活精；对金黄色葡萄球菌，表皮球菌，化脓性链球菌有一定的抑制作用；有改善局部微循环的作用。
下面实验例用于进一步说明本发明
实验例1：
1、受试药物
(1)复方中药制剂(本发明组合物制剂)，批号950803，主治褥疮、急性软组织损伤等。
(2)麝香舒活精，批号950626，武汉体育学院健身药厂生产。主治各种闭合性运动损伤，跌打损伤，颈肩腰腿痛等症。且剂型和用法与复方中药制剂相同，故在抗炎消肿止痛实验中选择作为阳性对照药。
(3)灭菌生理盐水，广州中医药大学第一附属医院生产，批号950612。
2、实验动物
NIH小鼠，雄性，体重18-22g，动物合格证号：94022；SD大鼠，雄性，体重160-220g，动物合格证号：94023。所有动物均购自广东省卫生厅医学实验动物场。
动物随机分为四组：(1)低剂量组：100％复方中药制剂外涂。
(2)高剂量组：200％复方中药制剂外涂。
(3)阳性对照组：麝香舒活精外涂。
(4)基质对照组：生理盐水外涂。
3、实验方法：(大鼠足跖肿胀实验“蛋清法”)
将160-220g大鼠，雄性，40只，随机分组，每组10只，实验前大鼠麻醉(3％戊巴比妥钠，30mg/kg IP)，用改良容积法测量各组大鼠右后足跖正常体积(在足正面作一清晰标线)，然后涂药，0.5小时后第二次涂药，1小时后在右后肢足跖皮下注入0.1ml新鲜蛋清(100％)，同时再涂药一次，测定致炎后1、2、4、6小时右后肢足跖体积，每次测量后涂药一次，结果见表1
4、实验结果
表1、复方中药制剂抑制大鼠足趾肿胀(ml， x±s)
N 1h 2h 4h 6h
100％复方中药
制剂 10 0.86±0.15** 0.69±0.20** 0.44±0.16** 0.32±0.19**
200％复方中药 10 0.89±0.15* 0.77±0.23* 0.48±0.15* 0.25±0.16**
制剂 10 0.87±0.16** 0.80±0.22* 0.47±0.24* 0.36±0.18*
麝香舒活精 10 1.12±0.24 0.98±0.18 0.66±0.18 0.56±0.16
基质对照组
注：与基质对照组比*p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001下同
结论：复方中药制剂能显著抑制由蛋清所致大鼠足趾肿胀，此作用随剂量的增加而增强，抗炎消肿作用持续6小时。
实验例2：巴豆油所致小鼠耳部炎症试验(实验材料同实验例1)
将18-22g小鼠，雄性，52只，随机分组，每组13只。各组小鼠分别于左耳前后两面涂药，0.5小时后再涂药一次，第二次涂药0.5小时后于每鼠左耳两面涂混合致炎剂(内含2％巴豆油，20％无水乙醇，5％蒸馏水，73％乙醚)0.05ml致炎，致炎后0.5、1、1.5小时再分别涂药一次，致炎4.5小时后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm打孔器打下双耳同一部位圆片，电子分析天平称重，计算肿胀度：肿胀度＝左耳片重—右耳片重，结果见表2
表2、复方中药制剂抑制小鼠耳部肿胀试验( x±s)
N 肿胀度
100％复方中药制剂 13 8.61±1.31**
200％复方中药制剂 13 8.80±1.85**
麝香舒活精 13 10.00±2.44
基质对照组 13 11.12±2.29
结论：复方中药制剂能抑制由巴豆油所致小鼠耳部肿胀。
实验例3：大鼠皮肤血管通透性试验
将160-220g大鼠，雄性，44只，随机分组，每组11只。大鼠腹部剃毛，涂药0.3ml，0.5小时后再涂药一次。第二次涂药0.5小时后，皮内注射1mg/ml组胺0.1ml(NS配)，立即静滴1％伊文氏兰4ml/kg(NS配)，同时第三次给药。20分钟后断头处死动物，将着色皮肤剥离，剪下兰斑，剪碎，放入5mlNS—丙酮液(3∶7)内浸泡24小时，离心(2000转/分)5分钟，上清液于610mm处测OD，(用OD表示皮肤伊文氏兰的渗出量)，结果见表3
表3、 复方中药制剂对大鼠皮肤血管通透性的影响( x±s)
N 皮肤伊文氏兰含量(OD值)
100％复方中药制剂 11 0.538±0.189*
200％复方中药制剂 11 0.504±0.140**
麝香舒活精 11 0.522±0.199*
基质对照组 11 0.696±0.153
结论：复方中药制剂能抑制由组胺所致的大鼠皮肤血管通透性增高。
从上述三项抗炎消肿试验结果来看，复方中药制剂的作用与阳性对照药麝香舒活精相当。其中对小鼠耳肿胀的抑制作用，复方中药制剂优于阳性对照药麝香舒活精。
实验例4：止痛试验(热辐射法)
将18-22g雄性小鼠，固定，尾巴暴露于外，测痛仪(R85-2型)光焦点对准鼠尾下1/3处，鼠尾与光源的距离恒定，用电子秒表记录从照射至甩尾的时间作为该鼠的痛阈，筛选去小于5秒或大于30秒者。将合格小鼠随机分组，每组10只。各组小鼠测痛阈二次，每次隔5分钟，取均值作为该鼠的给药前痛阈值。测后小鼠尾巴涂药，0.5小时后第二次涂药，测定第二次给药后30、90、150分钟的痛阈，如30秒仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈以30秒计，30和90分钟二次测量后各涂药一次。结果见表4
表4、 复方中药制剂镇痛试验(热辐射法)(秒， x±s)
N 1h 2h 3h
100％复方中药制剂 10 2.40±2.45 3.71±2.10*** 2.33±2.55
200％复方中药制剂 10 3.04±3.05 4.65±2.70*** 2.54±1.52*
麝香舒活精 10 1.58±2.59 1.95±1.63 1.88±2.29
基质对照组 10 1.58±1.38 0.91±1.18 0.77±1.49
结论：热辐射法镇痛试验结果表明复方中药制剂有较好的镇痛作用，其镇痛作用明显优于阳性对照组药麝香舒活精。
实验例5：体外抑菌试验(K-B纸片扩散法)
取已灭菌滤纸圆片，浸泡于复方中药制剂中，待干备用。培养基采用M-H琼脂和加入绵羊血5％琼脂，药物敏感试验采用K-B纸片扩散法。即将含有一定量复方中药制剂的纸片，平贴于已接种被检菌的M-H琼脂平板上。纸片中的抗菌药物溶解于培养基内，并向四周扩散，抑制细菌生长从而出现抑菌环。
表5、复方中药制剂抑菌试验结果
菌种 抑菌环直径(mm)
批号 950728 950803 950811
金黄色葡萄球菌 11 15 13
表皮葡萄球菌 8 9 7
化脓性链球菌 11 8 10
大肠杆菌 耐药 耐药 耐药
绿脓杆菌 耐药 耐药 耐药
结论：复方中药制剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌有一定的抑制作用，而对大肠杆菌和绿脓杆菌则无明显的抑制作用。
实验例6：改善局部微循环实验
将大鼠随机分为四组，每组10只。
(1)100％中药复方制剂组(调PH为7.2，作滴注用)。
(2)200％中药复方制剂组(调PH为7.2，作滴注用)。
(3)阳性对照组(丹参注射液滴注，3g/2ml)。
(4)基质对照组。
实验方法：大鼠以戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，腹部剃毛，于右侧腹壁作2cm长切口，轻轻拉出一段回肠袢，平铺于特制的有机玻璃灌流小池上，将肠管下方肠系膜固定于灌流小池两侧的软橡皮上。将一恒温恒压灌流瓶的灌流针头固定于灌流小池上，瓶中盛有37℃平衡克氏营养液，调节流速为30滴/min使其缓慢流经肠系膜上。用XG-5型微循环电脑综合定量仪进行观察，投以斜落射光，以放大40倍显微镜观察视野内的微循环流速(光标跟踪，um/秒)、管径及流态。以去甲肾上腺素(NA)注射液(武汉制药厂出品，批号970104)20ug/10ul滴注于肠系膜上，造成肠系膜局部微循环障碍，观察记录滴注NA后3分钟微循环的变化。然后于肠系膜局部滴注药物0.5ml，记录用药后3分钟微循环的变化。比较滴加NA前后及用药前后肠系膜微循环流速、流态及管径的变化。实验结果见表6。
血流态评分：
0级：无血细胞聚集(线流) 4分
I级：2-3个细胞聚集成粗颗粒状，不影响流速(线粒流)。 3分
II级：4-6个细胞聚集成粗颗粒状，管腔内可见空隙状(粒粒流)。 2分
III级：血细胞聚集成团块状而影响血流速度(粒流、粒缓流)。 1分
IV级：血流停止或形成微血栓，管腔内有透亮段(粒摆流或停滞)。 0分
表6 中药复方制剂对肠系膜活体微循环的影响( X±S)
流速 流态 管径
药物 N 时点
(um/s) (积分) (um)
100％中 11 滴NA前 1550.0±415.38 3.3±0.79 5.9±0.54
药复方 滴NA后3min 162.4±231.93 0.4±0.51 7.7±0.65
制剂 滴药后3min 768.1±284.01*** 1.4±0.52** 7.1±0.94*
200％中 10 滴NA前 1432.2±230.20 3.3±0.82 6.2±0.92
药复方 滴NA后3min 307.1±277.70 0.7±0.48 7.8±1.13
制剂 滴药后3min 594.4±279.90* 1.3±0.48* 7.6±1.08
10 滴NA前 1494.0±215.65 3.3±0.48 5.9±0.57
丹参
滴NA后3min 247.3±231.80 0.7±0.48 8.3±0.82
注射液
滴药后3min 974.1±425.25*** 1.9±0.88*** 6.8±1.23*
10 滴NA前 1476.3±182.24 3.0±0.47 6.3±0.67
基质对
滴NA后3min 205.1±257.91 0.3±0.48 8.6±1.89
照
滴药后3min 265.9±342.30 0.7±0.67 8.8±2.20
由表6可见，各组在局部滴加NA之前的血液流速、流态及管径无显著性差别；在肠系膜上滴加NA之后，可造成局部微循环障碍，表现为微循环血流速度变慢、血流量减少，管腔瘀胀，说明NA造成了微循环障碍。
中药复方制剂、丹参注射液有改善局部微循环的作用，与基质对照组比较，能显著减轻NA所致的血流速度、流态和管径的改变。
实验结果表明中药复方制剂能显著抑制由蛋清所致大鼠足跖肿胀，此作用随剂量的增加而增强，抗炎消肿作用持续6小时；能抑制由巴豆油所致小鼠耳部肿胀；由组胺所致的大鼠皮肤血管通透性增高；有较好的镇痛作用，其镇痛作用明显优于阳性对照药麝香舒活精；对金黄色葡萄球菌，表皮球菌，化脓性链球菌有一定的抑制作用；有改善局部微循环的作用。
具体实施方式：
实施例1：喷雾剂
大黄295g，侧柏叶290g，黄柏130g，泽兰135g，薄荷135g，冰片4g，薄荷脑0.8g。
制成喷雾剂1000ml，每瓶50ml，每日喷4-5次，或用纱布湿敷，每日2次。
实施例2：气雾剂
大黄260g，侧柏叶270g，黄柏150g，泽兰150g，薄荷150g，冰片7g，薄荷脑1.5g。
制成气雾剂1000ml，每瓶50ml，每日喷4-5次，或用纱布湿敷，每日2次。
实施例3：擦剂型
大黄286g，侧柏叶286g，黄柏143g，泽兰143g，薄荷143g，冰片5g，薄荷脑1g。
辅料：三氯叔丁醇5g，甘油100ml，聚乙希吡咯烷酮30g。
本方共七味药材，取大黄加8倍量水浸渍0.5小时，煎煮1小时，滤过；再加5倍量水煎煮二次，每次1小时，滤过；合并三次煎液，浓缩至1∶1(药材∶药液)，热测(75～80℃)相对密度为1.05～1.08，备用。黄柏、侧柏叶、泽兰和薄荷等四味药，加8倍量水浸渍0.5小时，煎煮1小时，滤过；再加5倍量水煎煮1小时，滤过；合并两次煎液，浓缩至1∶1(药材∶药液)，热测(75～80℃)相对密度为1.02～1.04，备用。合并上述浓缩液，加乙醇适量使含醇量达80％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至约900ml，置冷，滤过；冰片、薄荷脑、三氯叔丁醇用乙醇适量溶解，加入滤液中，再加入甘油、聚乙烯吡咯烷酮，搅匀，最后调整使成1000ml，分装，即得。
装瓶，每瓶100ml，涂搽患处，每日3-4次，或用纱布湿敷，每日2次。