一种治疗胃脘痛的中成药良附滴丸及其制备工艺 【技术领域】
本发明涉及一种治疗胃脘痛的中成药良附滴丸及其制备工艺，属于中药制剂领域，更确切地说是在原剂型良附丸的基础上的改进剂型及其制备工艺。
背景技术
良附丸为古老的剂型水丸，用于治疗胃脘痛，经多年临床实践证明具有显著的疗效，但由于受剂型和服用量的局限，而远远不能满足广大胃脘痛患者需求。
首先，良附丸溶散时间较长(30分钟)，导致口服吸收较慢，降低了生物利用率，不利于药效发挥；其次，服用剂量较大，每次服用量约47～94丸(相当于生药量3～6克)，给患者尤其是老年人造成服药不便；再者，良附丸药物不稳定，放置一年即发生有效物质含量的改变，不利于存贮；并且，良附丸的制备工艺是将处方药材粉碎成粉末后直接泛丸成型，由于目前无质量标准控制，制成品在溶解度、溶出速度、生物利用度及稳定性等方面都有待改进；而且生产过程中存在粉尘污染现象，不利于劳动保护。
因此，急需开发一种能克服以上缺点的良附丸的新剂型。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种服用剂量小、溶解速度快、生物利用度高、质量稳定的治疗胃脘痛的中成药良附滴丸。
本发明的另一个目的是提供一种操作简便、质量可控、无粉尘污染的这种良附滴丸的制备工艺。
一种治疗胃脘痛的中成药良附滴丸，它由作为基质的聚乙二醇6000和作为活性成分地良姜和香附(炙)的提取物制成。所述“炙”系指中药炮制之一的醋炙，见药典附录IID项下。将重量份数比为1∶1的良姜和香附(炙)用乙醇和水进行提取，分别浓缩成浸膏，再用醋酸乙酯萃取，萃取液浓缩至干成为提取物干膏，即为活性成分。
所述活性成分与基质的重量份数比为1∶2.5～1∶3.5。
所述活性成分是由良姜和香附(炙)按照1∶1的重量份数比经过提取制成的。
所述提取为醇提、或水提、或水醇混提。
一种治疗胃脘痛的中成药良附滴丸的制备工艺，包括如下步骤：
1)药材处理：将500克良姜和500克香附(炙)用乙醇和水进行提取，分别浓缩成浸膏，再用醋酸乙酯萃取，萃取液浓缩至干成为提取物干膏；
2)药液配制：取聚乙二醇6000置容器中，于水浴上加热到70～80℃，待全部熔融后，按照提取物干膏与聚乙二醇重量份数比为1∶2.5～3.5的比例加入提取物干膏，搅拌至溶解、均匀；
3)滴制：将配制好的药液转移至贮液瓶中，密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～10℃的液体石蜡中；
4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
所述药材处理步骤中用乙醇和水进行提取是指分别用乙醇和水各提取2次。
所述药材处理步骤中用醋酸乙酯萃取是指用醋酸乙酯萃取4次，每次用量为1000ml。
所述用乙醇进行提取是指每次用6000～8000ml乙醇提取1小时。
所述用水进行提取是指每次用8000～10000ml水提取半小时。
本发明的优点是：良附滴丸经过精制提取，应用先进的固体分散技术制备而成，它不仅克服了原有剂型的不足，同时带来如下显著优势：
1)服用剂量小：每服剂量仅10～20丸，为原剂型服用药量的1/4，同样相当于生药3～6克，便于患者尤其是老年患者接受和服用。
2)溶解速度快：溶散时限为仅为6分钟，加快了药物在体内的溶解速度，利于人体吸收并提前了药物起效时间。
3)生物利用度高：对药材进行了精制，有效成分得到了浓缩；药物与基质共熔后使药物均匀分散在基质中，在冷凝组成低共熔物溶液时，药物与基质同时生成两种极细的结晶，有利于吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度。
4)质量稳定：制定了质量控制标准，单剂量准确；药物微粒包埋在基质实体中，无孔隙，空气不会扩散进去，从而增加了药物的稳定性。
5)制备过程操作简便、无粉尘污染，利于劳动保护。
综上所述，本发明在提高药物的溶解度、溶出速度及生物利用度等方面有良好的应用前景，是治疗胃脘痛疾病、实现中药现代化发展的一个前沿药物剂型。
【具体实施方式】
实施例1、良附滴丸的制备
1、处方：良姜500g，香附(炙)500g
2、制法：
1)药材处理：将良姜和香附(炙)按照处方量用95％(V/V)乙醇和水各回流提取2次，用95％(V/V)乙醇提取时每次6000ml提取1小时，用水提取时每次8000ml提取半小时，分别浓缩成浸膏，相对密度为分别为1.25和1.10；加1000ml水，使浸膏成混悬液，再用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液过滤合并后浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为3.4％。
2)药液配制：取85克聚乙二醇6000置容器中，于水浴上加热到70℃，待全部熔融后，加入提取物34克(按1∶2.5)，搅拌至溶解、均匀；
3)滴制：将配制好的药液转移至贮液瓶中，密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5℃的液体石蜡中；
4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次10～20丸，一日3次。
本工艺经中试研究表明，处方组成合理、工艺稳定、可控、易行。
实施例2、良附滴丸的制备
1、处方：良姜500g，香附(炙)500g
2、制法：
1)药材处理：将良姜和香附(炙)按照处方量用85％(V/V)乙醇和水各回流提取2次，用85％(V/V)乙醇提取时每次8000ml提取1小时，用水提取时每次10000ml提取半小时，分别浓缩成浸膏，相对密度为分别为1.35和1.15；加1000ml水，使浸膏成混悬液，再用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液过滤合并后浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为3.8％。
2)药液配制：取133克聚乙二醇6000置容器中，于水浴上加热到80℃，待全部熔融后，加入提取物干膏38克(按1∶3.5)，搅拌至溶解、均匀；
3)滴制：将配制好的药液转移至贮液瓶中，密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入10℃的液体石蜡中；
4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次10～20丸，一日3次。
本工艺经中试研究表明，处方组成合理、工艺稳定、可控、易行。
实施例3、良附滴丸的制备
1、处方：良姜500g，香附(炙)500g
2、制法：
1)药材处理：将良姜和香附(炙)按照处方量用90％(V/V)乙醇和水各回流提取2次，用90％(V/V)乙醇提取时每次7000ml提取1小时，用水提取时每次9000ml提取半小时，分别浓缩成浸膏，相对密度为分别为1.30和1.12；加1000ml水，使浸膏成混悬液，再用醋酸乙酯萃取4次，每次1000ml，萃取液过滤合并后浓缩至干成为提取物干膏，出膏率为3.5％。
2)药液配制：取105克聚乙二醇6000置容器中，于水浴上加热到75℃，待全部熔融后，加入提取物35克(按1∶3)，搅拌至溶解、均匀；
3)滴制：将配制好的药液转移至贮液瓶中，密闭并保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入8℃的液体石蜡中；
4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸规格为每丸45mg。经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；重量差异符合有关规定。服用方法：口服，常用量为一次10～20丸，一日3次。
本工艺经中试研究表明，处方组成合理、工艺稳定、可控、易行。
实施例4、崩解时限实验
1、材料：良附滴丸批号20020918(良附滴丸课题组制备)
良附丸批号20000214(镇江中药厂产)
2、方法：依照中国药典2000年版附录XII A项下崩解时限检查方法，检查其崩解时限，使用仪器为崩解度仪CHP-II型(天津市电子仪器二厂)
3、结果：原良附丸崩解时限为30分钟，良附滴丸为6分钟。
4、结论：良附滴丸崩解时限仅为6分钟，为原良附丸崩解时限的1/5，表明良附滴丸在体内迅速溶散，起效时间短，能迅速发挥疗效。
实施例5、稳定性实验
1、材料：仪器为高效液相色谱仪HP-110，崩解度仪CHP-II型(天津市电
子仪器二厂)
色谱柱为YWG-C18 4.6mm×250mm(天津市三维色谱仪器厂)
试剂为甲醇，磷酸，水等均分析纯(天津市试剂二厂)
对照品为山奈素(购于中国药品生物制品检定所)
2、方法：依据良附滴丸所含有效成分为黄酮类化合物，山奈素是其中有效成分之一，为了使工艺稳定，制定以山奈素作为成分指标，控制工艺的稳定。其方法是采用高效液相色谱法，以山奈素为对照品，甲醇：磷酸：水为流动相，在检测波长为368nm处，测定良附滴丸中山奈素含量。并采用崩解仪测定溶散时限。
3、结果：
良附丸与良附滴丸稳定性实验结果
4、结论：上述实验表明：在外观、溶散时限及有效成分山奈素的含量等方面，良附滴丸都较良附丸稳定。
实施例6、药效实验
1、材料
1)受试药物：
良附滴丸：棕色滴丸，每克含生药7.99克(良附滴丸课题组提供)
良附丸：阳性对照药，批号20000214(镇江中药厂产)
氯化乙酰胆碱：白色粉末，批号20000420(上海试剂三厂产)
2)动物：
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22克；Wistar大鼠雌雄各半，体重在250-300克。以上动物均由本院动物室繁殖，实验动物设施合格证 “津实动设施准第013号”，由天津实验动物管理委员会颁发，符合一级标准.正常饲养3天后供用。
3)仪器：压力换能器(YP100).056记录仪(日本日立公司产品)
2、方法：
1)对小鼠的镇痛作用：
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22克.前一天各小鼠均腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/g体重，记录15分钟内各小鼠的扭体次数。第二天取15分钟内扭体次数在20～45次之内的小鼠92只，按扭体次数随机分为6组，每组10只。给药组灌胃良附滴丸和阳性药良附丸，空白对照口服灌胃0.5％氯化乙酰胆碱的羧甲基纤维素钠溶液，一天两次，总剂量为12.0g生药/Kg，在第二次给要一小时后腹腔注射0.6％的醋酸0.2ml/20g体重，记录15分钟内各组小鼠的扭体次数，实验结果用t检验进行统计学处理。
2)对大鼠胃的舒张影响：
Wistar大鼠48只，雌雄各半，体重250～300克，实验前禁食24小时，自由饮水，按体重随机分为6组，每组8只，给药组分别给良附滴丸及阳性对照药良附丸，剂量为6g生药/Kg，空白对照组给予0.5％CMC，乌拉坦麻醉(1.2g/Kg，ip)，腹部正中切口，暴露腹腔，经十二指肠切口插入一细塑料管至胃腔，结扎固定，用生理盐水(37℃)反复清洗胃腔至流出清液止.再从塑料管向胃腔注入2ml37℃的生理盐水，插管连于压力换能器，稳定30分钟，十二指肠给药，药后1小时腹腔注射，氯化乙酰胆碱(3mg/Kg)，用自动记录仪记录胃内压变化.实验结果用t检验进行统计学处理。
3、结果：
1)对小鼠的镇痛作用：见表1
表1良附滴丸对小鼠的镇痛作用 组别 剂量 (g生药/Kg) 动物(只)扭体次数±sd(次/15分钟) 空白组 - 1030.6±8.8 良附丸 12 1013.1±9.9** 良附滴丸 12 1013.6±16.0**
注：**与空白组相比P＜0.01
结果表明，空白组以醋酸造成疼痛模型后，在记录的15分钟内，由疼痛引起的动物扭体的次数平均达30.6，统计标准差为8.8次，动物给予良附丸原剂型治疗后，由疼痛引起的动物扭体的次数平均剩下13.1次，动物给予新剂型良附滴丸治疗后，由疼痛引起的动物扭体的次数平均剩下13.6次，说明药物降低疼痛反应约60％，新剂型的与原剂型基本一致。
2)对大鼠胃的舒张影响：见表2
表2：良附滴丸对麻醉大鼠胃内压的影响 药后 剂量(g生 药/Kg)动物(只) 药前 胃内压 药后 Ach后 ΔP 空白 88 5.59±2.78 6.03±3.09 12.68±3.51 6.65±2.95 良附丸 68 5.86±1.61 4.81±1.41 8.20±3.54* 3.39±3.19 良附滴丸 68 5.46±2.31 5.71±2.52 7.69±2.72** 1.98±1.63
注：*与空白相比P＜0.05，**与空白组相比P＜0.014
结果表明，空白组以乙酰胆碱(ACH)造成实验性胃痉挛后，胃内压升高近一倍，动物给予良附丸原剂型治疗后，缓解了胃痉挛导致的胃内压升高约50％，动物给予新剂型良附滴丸治疗后，缓解了胃痉挛导致的胃内压升高约70％，说明药物有解痉作用，新剂型的强于原剂型。
4、结论：药效学实验表明良附滴丸具有解痉、镇痛作用，对疗胃脘痛有显著的疗效。