胍衍生物的制备方法 本发明涉及式I胍衍生物的制备方法，
其中，R1为C1-C8-亚烷基或者带5～10个碳原子的2价环脂基，
R2为H、C1-C8-烷基，或者
R1和R2和它们所结合的N原子一起代表一个5-或6-元的被Z-取代的环，
Z为COOR3、SO2OR3或者PO(OR3)(OR4)，
R3各情形下独立地为H、一种碱金属或者一种碱土金属等价物，和
R4各情形下独立地为H、一种碱金属或者一种碱土金属等价物或者C1-C6-烷基，
通过使式II的O-烷基异脲盐
其中R5为C1-C8-烷基并且X为阴离子等价物，与式III的胺反应
其中R1和R2和Z具有前述的含义。
本发明尤其涉及从O-烷基异脲盐和肌氨酸盐制备肌酸的方法。
式I的胍化合物广布于自然界中。这类物质的重要代表是，例如象精氨酸和肌酸的化合物。肌酸存在于脊椎动物的肌肉组织中，特别是如磷酸肌酸，且作为细胞中能量载体扮演重要角色。
肌酸越来越多地被用作食品强化剂以提高体能表现。肌酸还被用于以尿中肌酸排泄物增加为特征的肌肉官能紊乱的治疗。
EP-A 0754679描述了在水中或水和有机溶剂混合物由氨基氰和肌氨酸钠或肌氨酸钾制备肌酸或一水合肌酸的方法。此方法的缺点是使用纯氨基氰水溶液。这些溶液非常昂贵且由于氨基氰不稳定而一般不易得到。
DE-A 3812208公开了4-胍基甲基环己烷羧酸的制备方法，其中4-氨甲基环己烷羧酸与O-烷基异脲盐衍生物在极性质子溶剂中反应。
JP-A 53/077364描述了肌酸的一种制备方法，其中向pH值恒定在10～12范围的肌氨酸水溶液中渐渐加入O-烷基异脲。但是，此方法有看起来不适于肌酸工业制造的某些缺点。因此已发现，当转化增加时，该反应的混合物渐渐变粘且更难于搅动。而且合成的一水合肌酸纯度仅为97％。另外，该合成产物的粒度分布非常宽，且平均粒度很小。这导致该产物的可滤性不足。由于在容器间的包装和转移期间该产物产生粉尘，所以干燥后所得大量细料级分是不理想的。虽然可提纯该产物并调整粒度，例如通过重结晶，但附加的加工步骤由于肌酸的低溶解度而成本极高，并且由于肌酸溶解度的低温依赖而引起大量地产物损失。
本发明的目的之一是进一步开发开头提到的方法以便以简单方式、高纯度和高收率以及窄的粒度分布获得式I的结晶胍衍生物；另外试图能够调节粒度以获得易于过滤的晶体悬浮液。
我们已发现，通过使式II的O-烷基异脲盐与式III的胺在式I胍衍生物的晶种存在下进行反应，达到了这一目的。晶种在整个反应中存在。根据反应混合物的不同，反应优选在1～40重量％，尤其是2～35重量％，特别优选5～20重量％的晶种存在下进行。当已达静态之后，所述的值适用于间歇操作和连续操作。后一情形中，更少量的晶种例如大约0.1重量％就足以开始。
申请人已发现，在JP-A 53/077364方法中的广泛测试中，因为该体系倾向于形成亚稳态的过饱和相，且结晶从动力学上被抑制，有时反应混合物中的肌酸浓度超过饱和浓度5倍。其后果是以非常高的过饱和开始晶核的自发形成。此外，许多晶核同时形成导致获得含高比例小粒子的产物。另外，在由过饱和溶液的自发结晶时，包括了来自反应介质的杂质。
新方法通过使式II的O-烷基异脲盐与式III的胺在作为产物沉积的晶种的式I胍衍生物晶体存在下接触并反应，避免了这些缺点。以此方式，能够使式I胍衍生物中的反应混合物的过饱和保持低于开始自发形成晶核的值。另外由于存在于溶液中的式I胍衍生物的比例因晶种的存在而更小，它的水解被通常为强碱性的反应介质所抑制。
新方法使用式II的O-烷基异脲盐。制备O-烷基异脲盐的优选方法是由脲与烷基化剂如二烷基硫酸酯反应组成。
通过使脲与烷基基团转移试剂在40-200℃温度的连续运转的反应器中反应的方法，便利地获得该O-烷基异脲盐。而且，可能并有利于回收导致以油状形式溶解所用脲的O-烷基异脲盐的部分流。此外，回收的O-烷基异脲盐作为烷基化反应催化剂以及作为限制放热反应中温度升高并防止所形成的不耐热的O-烷基异脲盐热分解的稀释剂。
特别适合于脲和烷基基团转移试剂如二甲基硫酸脂反应的连续操作反应器是管状反应器。
可供选择地，可通过无水氨基氰与醇类在酸存在下反应获得O-烷基异脲。
式II中的R5是支链或非支链的C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基。C1-C4-烷基优选为，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，其中尤其优选甲基。
式II中的X为阴离子等价物，例如卤化物如Cl-、Br-、I-或者C1-C8-烷基硫酸脂如硫酸甲酯或者硫酸乙酯、硫酸酯、酸式硫酸。最优选O-烷基异脲甲基硫酸脂。
所用的另一起始材料为式III的胺。R1是支链或非支链的C1-C8-亚烷基，优选地为亚甲基、1，2-亚乙基、正亚丙基、1-甲基亚乙基、正亚丁基基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、正亚戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、正亚己基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚戊基、甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、4-甲基亚戊基、1，1-二甲基亚丁基、1，2-二甲基亚丁基、1，3-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、2，3-二甲基亚丁基、3，3-二甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、1，1，2-三甲基亚丙基、1，2，2-三甲基亚丙基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、正亚庚基、正亚辛烯；或者有5～10个碳原子的二价环脂基，例如1，2-，1，3-，1，4-亚环己基、1，2-或1，3-亚环戊基或者结构如下的基团：
其中，n和m可以取数值0、1、2，附加条件是n和/或m不为0。在该环酯基中，顺和反构型均可。
优选C1-C4-亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基。
基团R1可被一或多取代，例如1～3，取代基选自非必要保护的氨基、羟基或氰基。
R2为H、C1-C8-烷基，优选地为H、甲基或乙基。
另一选择是，R1和R2可以和它们所结合N原子一起代表一个5-或6-元的被Z-取代的环，例如哌啶环或四氢化吡咯环。
Z为COOR3、SO2OR3或者PO(OR3)(OR4)，其中R3各情形下独立地为H、一种碱金属如钠或钾或者一种碱土金属等价物如钙，并且R4各情形下独立地为H、一种碱金属、一种碱土金属等价物或者C1-C6-烷基。
优选地，式III的胺为氨基羧酸、氨基磺酸或氨基膦酸或者它们的盐。特别优选肌氨酸，特别是肌氨酸钠或肌氨酸钾形式的，以及甘氨酸、牛磺酸或4-氨基甲基环己烷羧酸。
根据本发明，使式II的O-烷基异脲盐和式III的胺在式I胍衍生物的晶种存在下进行接触。这样，例如对优选水溶液形式的O-烷基异脲盐而言，就有可能与晶种混合，并且对制成的悬浮液而言就有可能与优选水溶液形式的式III的胺反应。另一方面，式III的胺能够与该晶种混合，并然后与该O-烷基异脲盐混合。在进一步的选择中，可将式II的O-烷基异脲盐和式III的胺以粉末或悬浮液形式加入该晶种。除非上下文有不同指示，可按任意方向的顺序将一种溶液或一种悬浮液加入另一溶液或悬浮液中。
优选以2∶1至1∶2，特别是以1.5∶1至0.9∶1的摩尔比使用式II的O-烷基异脲盐和式III的胺。
正常情况下，在水性介质如水本身或者可混溶于水的有机溶剂如醇类，例如甲醇或乙醇、丙酮或THF和水的混合物中进行新反应。反应期间，反应介质通常含自由醇R5OH；适当的场合，可添加额外量的醇R5OH。
在pH值为6～14，特别是8.5～12.5，特别优选为9.5～12下优选地进行此新反应。为了将pH值保持在所述范围，通常需要向该反应介质中引入碱。合适的碱的例子为碱金属氢氧化物如NaOH，特别是象大约50％强度溶液；KOH，特别是象大约50％强度溶液；和LiOH，尤其是象大约10％强度溶液；以及碱土金属氢氧化物如Ca(OH)2。有利地选择要采用的碱，以使和碱一起引入的盐的阳离子与产生自式IIO-烷基异脲盐的X□在反应介质中呈现出最大的可溶性。这样，在例如X□为烷基硫酸酯、硫酸或者一种硫酸酯的等价物的情形下，优选使用碱金属氢氧化物而不是使用碱土金属氢氧化物。
有时，可能使用碱金属氢氧化物的混合物，它的与X□阴离子混合的盐比更纯的盐溶解得更好。
优选当需要时引入该碱。经连续测量反应介质中的pH值进行引入，将瞬间的pH值与预定的pH值进行比较并加入必要量的碱校正该pH值。能够以例如电子信号的形式，给出所测定的pH值，该电子信号被电子数据处理器与预定值比较，并自动计算出所需的碱量且控制碱计量系统。
优选温度为-20～100℃，特别是0～80℃，特别优选5～35℃进行该新方法。式II的O-烷基异脲盐与式III的胺之间的反应是放热的。为了保持所述的温度，则通常需要冷却反应介质。这可使用合适的热交换装置方便地进行。另一选择是，可用泵连续循环部分反应介质通过一温度控制区。新方法之中在反应器中停顿的时间一般为0.5～120，优选5～72，非常特别优选为12～48小时。
新方法能在提高的压力、大气压或者真空，例如在绝对压力低至10mbar下完成。在大气压下的操作一般是优选的，在真空下操作可能有一些优点，因为反应中形成的醇R5OH以及可能是副反应所形成的氨能够从该反应混合物中被不断去除，通过该手段，能够避免不希望的O-烷基异脲盐过度消耗。另外，真空下的操作能够获得蒸发冷却的效果。
新方法能够间歇、同时或者连续完成，但优选连续地完成。传统的反应器适于连续完成该新方法，特别是例如，连续搅拌的空筒式(vessel)反应器或者阶梯式的搅拌反应器。保证彻底混合反应室中的反应物是有利的。
连续完成反应的优点是，反应介质中存在浓度基本上恒定的反应物，并且在反应介质中存在基本上恒定量的溶解和未溶解的式I胍衍生物。以此方式，能够保持基本上恒定、可控的过饱和度，并因此保持式I胍衍生物受控的结晶速率。控制式I胍衍生物的结晶速率能够获得高纯度、粒度分布大体一致且平均粒度大于例如100微米的产物。这使得过滤器上悬浮液的残余物有可能降低至小于10×1012mPas·m-2，并获得可行的过滤时间。正常情况下，制得的晶体足够纯净以致无需例如食品强化剂那样的进一步提纯步骤，简单洗涤之后即可使用。
在一个特别优选的实施方案中，在式II的O-烷基异脲盐和式III的胺被连续导入并且式I胍衍生物晶体从其中连续除去的反应室中，优选以晶体悬浮液形式进行该反应。式II的O-烷基异脲盐和/或式III的胺以水溶液的形式便利地导入。式I胍衍生物的晶体必须一直存在于该反应室中，以充当更新所引入O-烷基异脲盐与胺之间的反应中生成产物的晶种。例如通过控制式I胍衍生物晶体的悬浮液的迁移以使该晶体的一部分保留在反应室中并作为进一步结晶的晶种，能够做到这一点。
为了获得预期的产物和一致的粒度分布，优选地以悬浮液形式向该反应室中连续导入式I胍衍生物的晶种是更可取的。在此情形下，所导入的晶种可具有与被除去的式I胍衍生物晶体不同的平均晶体大小和/或晶体大小分布。
在本发明这一方面尤其优选的实施方案中，将从反应室中除去的式I胍衍生物晶体进行大小分类，以得到细料级分和粗料级分，并向该反应室返回作为晶种的细料级分，且排放作为本方法产物的粗料级分，由此获得加入该反应室的晶种。适于作晶种的细料级分具有例如1至小于100微米的粒度。该粗料级分具有例如100微米至500微米的粒度。
在悬浮态和在干燥态均可进行该晶体的大小分类。为了在干燥态分类，先从母液分离并干燥该晶体。所得的细料级分，例如经筛分可在水性介质中悬浮以便返回该反应室。供大小分类的合适装置的例子是水力旋流分离器和供悬浮晶体分类的湿筛(wet sieves)以及旋流分离器，供干燥晶体分类的筛网或筛粉机。
所用的O-烷基异脲盐正常情况下为固体形式或很粘的油状。已经显示，当将未稀释的O-烷基异脲盐引入该碱性反应液时，在O-烷基异脲盐和反应介质间的相界处产生局部过热。局部过热使副反应胜于所要胍衍生物的形成反应。如果烷基硫酸酯用作O-烷基异脲盐，局部过热另外使烷基硫酸酯阴离子易于水解成该硫酸酯，这导致不希望的碱过度消耗。另外，碱金属和碱土金属硫酸酯比相应的烷基硫酸酯溶解少。而且，即使用高效的混合器，将固体的或非常粘的O-烷基异脲盐混入该反应溶液只能带来困难。然后供混合的能量输入有时变得如此之大，以致式I胍衍生物的较大晶体受剪切力作用而破坏。因此优选使用水溶液形式的O-烷基异脲盐，且正常情况下含量为85至15，特别是70至30重量％。
在此情形下，水溶液正常粘度为500至1mPas，特别是100至1mPas并且特别优选10至1mPas。此O-烷基异脲盐溶液可用水性介质如水本身制成。在本发明的一个优选方面，用水性介质洗涤式I胍衍生物生成晶体的洗涤物制成的洗涤物介质制备O-烷基异脲盐的水溶液。以此方式，一方面，最小化了整个方法中的水消耗，另一方面，当生成产物被洗涤时，式I胍衍生物溶解在洗涤介质中的部分以O-烷基异脲盐溶液的形式被返回到反应室中并被保留在整个体系中。
能有利地以水溶液的形式使用式III的胺，例如，浓度为85～15，特别是70～30重量％。合适溶液的一个例子是可购得商品的含量为40％且纯度为85～90％的肌氨酸钠水溶液。
通过从反应室中除去部分的反应介质，与O-烷基异脲盐和/或该胺和/或该碱混合，并返回到反应室中，能够方便地把式II的O-烷基异脲盐和/或式III的胺或其水溶液以及适当的场合，必要的碱导入到该反应介质中。优选连续进行该迁移、该混合和该返回，例如通过将该反应介质泵过一个计量和混合区域，在该处喂入O-烷基异脲盐和/或该胺和/或该碱。以此方式能够按要求调整浓度。能够避免局部浓度峰值和pH值变化。
将产物从已经作为产物流用传统方法例如经过滤或者离心除去的式I胍衍生物晶体悬浮液中除去。技术人员公知可适用的装置，例如压滤器、真空带式过滤器、圆筒过滤器或者离心机。经排放剩余的母液，能够防止存在于该体系中所用式II的O-烷基异脲盐和/或式III胺的杂质的累积。从该体系中除去的母液因而特别作为新方法生成产物的排放流，其形式是醇R5OH以及与阴离子X-一起用到的碱的阳离子盐。
可用如冷水或热水洗涤从母液中除去的晶体。可通过在洗涤介质中悬浮该晶体并然后再次除去它们而做到这一点。如上所述，该洗涤介质可用于制O-烷基并脲盐溶液并因此被返回到该加工方法中。
然后可用传统方法干燥从母液中除去并在适当场合洗涤过的式I胍衍生物的晶体。适用于此的是，例如风动输送机、气动干燥器或者流化床。该晶体被便利地干燥至含湿量5～0重量％，优选2.5～0重量％，该含湿量不是对该晶体的约束。
在个别情形下可能有利的是，将从母液除去之后所得式I胍衍生物晶体的潮饼与先前干燥过的材料混合，并使混合物进一步干燥，以此方式以避免干燥期间的结块。当连续进行该方法时，回收部分干燥过的材料可达到这一点。
依赖温度和周围环境的湿度，式I胍衍生物的无水形式或水合物是热力学上最稳定的的形态；组成不同的别的水合物在适当场合作为亚稳态结构获得。肌酸情形中，一水合物是通常的商品形式；用熟练技术人员所公知的方法适时干燥期间，必须小心不使所不欲的过度干燥发生。
通过以下实施例详细阐述本发明。
实施例1-在有肌酸晶体存在下肌酸的间歇合成
将在150毫升被肌酸饱和的水中的150克一水合肌酸悬浮液于15℃导入双层玻璃反应器中。在4小时的过程中，计量加入1.02千克(3.3摩尔)60％强度的工业OMI(O-甲基异脲)甲基硫酸酯熔化物，该熔化物已用500毫升被肌酸饱和的水于15℃稀释以获得粘度3mPas的水溶液。搅拌的同时，通过按要求(大约0.24千克)于15℃泵入50％强度的NaOH水溶液使pH值连续保持在11.0。与计量加入胍化(guanidation)剂同步地，于15℃加入0.825千克(3摩尔)40％强度肌氨酸钠盐水溶液；用恒温器手段保持内部温度低于20℃。能够一直无困难地搅拌该悬浮液。在15℃持续搅拌过夜，共达20小时，并迫使该悬浮液在1.5bar的表压下通过一烧结金属丝布复合板；该压滤器中的阻力为3×1012mPas m-2。用200毫升饮用水水洗该反应器，并使滤饼充满了它；粘附在晶体上的水在0.5bar的表压下基本上被吹走。每次将残余物在325毫升的饮用水中悬浮两次，每次强力搅拌30分钟并吸干到剩余含湿量为大约10％。最后，在室温下通宵将被水饱和的空气抽吸通过该滤饼，以使肌酸成为其一水合物的形式。
减去晶种之后，剩余299克(2摩尔)H2N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHxH2O，其相当于基于肌氨酸钠67％的收率以及基于OMI甲基硫酸酯62％的收率。通过高效液相色谱法(HPLC)和滴定能够确定所要产物的含量且大于99.5％，并且硫酸处理灰份少于0.1％；产物的平均粒度为大约150微米，且它干燥时未发生结块。
通过筛析一样品得到以下粒度分布：
＞400微米 0.1克
＞200微米 11.4克
＞160微米 11.0克
＞125微米 8.8克
＞90微米 7.9克
＞50微米 9.2克
＜50微米 1.0克
实施例2-在有肌酸晶体情况下的肌酸连续合成
将在150毫升被肌酸饱和的水中的1克一水合肌酸悬浮液于15℃导入双层玻璃反应器中。然后连续并同时计量加入以下两种前体流(i)和(ii)：(i)1.15毫升/分钟粘度3mPas的水溶液，且该水溶液已通过将730毫升60％强度工业OMI甲基硫酸酯熔化物与650毫升被肌酸饱和的水于15℃混合而制备。这相当于3.3摩尔前体平均停顿时间为20小时。(ii)0.56毫升/分钟40％强度的肌氨酸钠盐15℃的水溶液，其相当于3.0摩尔(ml)前体平均停顿时间为20小时。强力搅拌的同时，通过按要求(大约0.14毫升/分钟)于15℃泵入50％强度的NaOH水溶液使pH值连续保持在11.0。用恒温器将反应器的内部温度保持在15℃。烧瓶的含量一达到2100毫升体积，就通过一阀排出每次100毫升的产物悬浮液。100小时之后(等价于5倍平均停顿时间)，可假定反应器中达到定态。因此，在表压1.5bar下强制排出反应器中剩余的2100毫升悬浮液通过一烧结金属丝布复合板；该压滤器中的阻力为3×1012mPas m-2。用200毫升饮用水水洗该反应器，并使滤饼充满了它；粘附在晶体上的水在0.5bar的表压下基本上被吹走。每次将残余物在325毫升的饮用水中悬浮两次且每次强力搅拌30分钟，并吸干到剩余含湿量为大约10％。最后，在室温下通宵将被水饱和的空气抽吸通过该滤饼，以使肌酸成为其一水合物的形式。
剩余246克(1.65摩尔)H2N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHxH2O，其相当于基于肌氨酸钠55％的收率以及基于OMI甲基硫酸酯50％的收率。可通过高效液相色谱法(HPLC)和滴定能够确定的所要产物的含量为大于99.5％并且硫酸处理灰份少于0.1％；产物的平均粒度为大约115微米，且它干燥时未发生结块。
实施例3-在阶梯式反应器中存在肌酸晶体情况下的肌酸连续合成
将1克一水合肌酸与300毫升被肌酸饱和的水于15℃导入带旋桨式搅拌器和挡板的2升双层玻璃反应器中。通过底部的阀经容量大约50毫升并包含计量器和混合区域且装备了冷却夹套回路以大约15升/小时输送速率连续泵入悬浮液。在超过20小时的进程中，事先已被于5℃混合的1530克(4.5摩尔)OMI甲基硫酸酯(60％)和490毫升被肌酸饱和的水的溶液，以1.3毫升/分钟沿流动方向计量加入计量区。通过强力搅拌，混合区中的pH值下降大约2～3个pH阶。与此同时，处于室温的且已被混合的1240克(4.5摩尔)肌氨酸NA盐(40％水溶液，pH＝14)、200毫升氢氧化钠溶液(50％)以及490毫升被肌酸饱和的水的溶液，以1.4毫升/分钟计量泵入OMI甲基硫酸酯被计量加入之处下游的计量区。通过强力搅拌，该混合区中的pH值上升大约1～2个pH阶。
通过按要求经一微计量泵计量加入50％强度NaOH，该玻璃反应器中保持11.0的pH值。用恒温器将该反应器中的温度限制到15℃；搅拌器以大约100转/分钟旋转。调节对回路的冷却以使泵回的悬浮液在计量区的末端以温度15℃出现。
反应器中液体的体积一达到1050毫升，就从该回路经入口上游的气动控制阀排出产物悬浮液到该计量区进入带旋桨式搅拌器的、并已导入250毫升被肌酸饱和的15℃的水的双层2升玻璃反应器中。此反应器中的pH值也通过按要求计量加入50％强度NaOH而保持为11。当第2个反应器中液体的体积一达到1050毫升，就通过一位于底部的气动控制阀排出产物悬浮液到一位于下方的并带旋桨式搅拌器的、并已导入100毫升被肌酸饱和的15℃的水的双层2升玻璃反应器中。当体积达到1050毫升，经溢流排出该悬浮液。
在此安排中三个反应器从头至尾的全部停顿时间为20小时。上述计量器接续起一更长的9次停顿时间(180小时)。在每一停顿时间中，制成含固量为大约15％的自由流动的产物悬浮液3150毫升，并在25℃下经一烧结玻璃漏斗连续地出料。
紧接计量完成之后，第三反应器的内容物被强制排出经过一带烧结金属底的压滤器。用100毫升20℃的饮用水水洗该反应器，它被用来充满该过滤器上的材料。然后用空气吹干10分钟直到残余物含湿量为20％。然后，在压滤器中用160毫升饮用水的一部分总是于20℃悬浮该残余物两次，强力搅拌30分钟并吸干。在室温下通宵将环境含湿量的空气抽吸通过生成的潮湿粗制产物。剩余156.5克一水合肌酸的纯白晶体，相当于基于肌氨酸钠盐70％的收率。
通过改变本方法的参数，例如特别是，停顿时间，能够进一步优化此收率。
对比例
将0.3千克(1摩尔)37％强度的肌氨酸钠工业水溶液导入一双层玻璃反应器中。将其强力搅拌并且通过按要求加入37％强度的NaOH水溶液将pH值连续保持在11.0。然后从15℃开始，以使得宏观可测的内部温度不超过20℃的某一速率(大约超过4小时的进程)加入0.465克(1.5摩尔)60％强度的O-甲基异脲甲基硫酸酯(粘度3000mPas)。作为不良混溶性的结果，显现可观的条纹(schlieren)构造(用水1∶1稀释的O-甲基异脲甲基硫酸酯中的pH值低于1)，当产物形成增多时，对混合物内容物的搅拌变得越来越困难。大约1小时之后，开始肌酸结晶。可通过高效液相色谱法(HPLC)确定的溶液中肌酸的量有时超过饱和浓度5折。在室温下持续搅拌过夜，并在表压1.5bar下强制该悬浮液经过一烧结金属丝布复合板；该过滤器上的阻力为8×1015mPas m-2。通过用0.12升水和0.1升甲醇洗涤，仅可能不完全地除去NaOSO2OMe，其一部分也已沉淀，且水解形成Na2SO4x10H2O。室温和正常湿度下的干燥得到重0.1千克(基于肌氨酸钠65％收率，基于OMI43％)一水合肌酸的粗制品，且硫酸处理灰份为3％。干燥时该产物结成硬聚集块，并且微晶的平均粒度为30微米，同时分布非常宽，这导致该产物进一步操作时生出大量的粉尘。