盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种治疗高血糖症药物的缓释剂及其制备方法，具体的说是盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍作为治疗糖尿病的常用药物之一，主要用于II型糖尿病人控制血糖水平。它主要通过加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，使肌肉组织的无氧糖酵解增加，有氧代谢不变，它浓集在肠壁上，抑制葡萄糖在肠的吸收，抑制糖异生，抑制高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用，及增加胰岛素的敏感性。盐酸二甲双胍对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人无降血糖作用。本品既可单独用于单纯饮食控制不满意的轻、中度患者。它不刺激β-细胞分泌胰岛素，用药后血中胰岛素浓度无明显变化。同时，它还可以和胰岛素或磺酰脲类降糖药合用，增强疗效。可以减少胰岛素用量。
盐酸二甲双胍常用剂量较大，达500mg/次，由于盐酸二甲双胍体内半衰期较短，为维持有效血药浓度，临床口服普通片每天2～3次，每次1～2片，这就给患者带来了诸多的不便，且不良反应的发生率高。为此有必要研制其缓释制剂，使减少服用次数，降低血药峰值浓度以减少药物的不良反应。
由于盐酸二甲双胍是一种水溶性很大的药物，且剂量较大，因此，将该药制成缓释片有很大的难度。例如在利用常用的制备缓释片技术，如单一凝胶型缓释片或刚性骨架片等都难以达到理想的缓释效果，特别是需要控制24小时内以一定速度平稳释放，维持平稳的治疗血药浓度使达到体内良好的治疗效果是较困难的。
专利CN1391890A中所说盐酸二甲双胍缓释片是采用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等普通的药学上常用的高分子材料，以形成凝胶型的缓释剂，且采用有机羧酸或醇在50～60℃熔融状态下制粒，工艺操作极不方便，且该制剂还是难以达到控制药物以一定速度平稳释放的目的。
美国BMS公司的产品商品名为“Glucophage XR”地盐酸二甲双胍缓释片，它是用羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁等制成的也是一种凝胶壁垒型亲水性骨架缓释剂，口服药片遇水后，羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠这些形成骨架的高分子材料在药片的表面迅速形成一层凝胶壁垒层，药物的释放由凝胶层的溶蚀和药物通过凝胶层的扩散两种机理所控制。采用这种机理所制备的缓释片，其所用的骨架高分子材料的量较大，相应的片重和片型也就大，“Glucophage XR”的产品的片重为1g，其中有效药物为0.5g，即“GlucophageXR”的赋形剂范围约占片重的50％左右。由于盐酸二甲双胍缓释片的有效剂量是每次每片500mg，服用时需整粒吞服，不可咬碎，这样必须吞服片重太大的药片是很不方便的，对中国人来说更是那样，而且对某些病人是需长期服药，长期吞服很大粒的药片，病人会感到很痛苦的。为此有必要研制片型较小的每天只服用一次一片的盐酸二甲双胍缓释片。
发明目的
本发明的目的是提供一种片型较小的每天只服用一次一片盐酸二甲双胍缓释片；
本发明的另一目的是提供了一种制备盐酸二甲双胍缓释片的方法。
【发明内容】
为实施本发明的目的所采用的技术方案是：盐酸二甲双胍缓释片是由下列重量百分比的原料成：盐酸二甲双胍46.5～70.0％，羟丙甲基纤维素13.5～33.0％，微粉乙基纤维素10.0～14.0％，填充剂1.3～9.4％，润滑剂1.2～1.5％。
本发明采用的乙基纤维素是微粉级的乙基纤维素。即乙基纤维素的粒径必须是在100μm以下，本发明优选采用粘度为6.0～11.0厘泊、取代基乙氧基的含量为48.0～49.5％、平均粒经为3～15μm的微粉乙基纤维素。
普通级的乙基纤维素粒径一般为150-500μm，如果直接将合理量的普通级的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素以及药物混合，制粒压片，则所压片松散或释放速度太快，无法起到缓释作用，如要达到适量的药物释放速度，则乙基纤维素的用量太大，片重大至不合理的水平。
如果用普通乙基纤维素用有机溶剂配成溶液，做黏合剂制粒，则需要非常大量有机液体，不符合环保要求。采用这种工艺所制成的颗粒太硬，压成的片片面粗糙，不符合要求。
需要特别指出的是本发明的缓释剂采用了微粉乙基纤维素。微粉乙基纤维素是一类特别的辅料，它还可以将干粉直接加入颗粒中混合后压片，工艺简单，操作方便。用微粉乙基纤维素可减少羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的的用量，其总用量减少，就可以达到控制药物以一定速率平稳释放的目的。
本发明所说的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，是将处方量的盐酸二甲双胍、羟丙甲基纤维素、填充剂按片剂的常规工艺制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素、润滑剂混匀后压片即得。
用本发明所提供的盐睃二甲双胍缓释片进行体外释放度试验测定如下：释放度测定采用方法：
实验方法：取样品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC)第一法(篮法)装置，以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在1，3，8，15小时取溶液5ml，滤过，作为待测样品。吸收度的测定：(1)吸取1小时溶液样品2ml，置50ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀备用；(2)吸取3小时以后溶液样品2ml，置100ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀备用。以上样品溶液以水为空白在233nm波长处测得吸收度A，以标准吸收系数E1cm1%=798]]>计算各时间点的释放度。其结果见附图1。结果表明本发明所提供的盐酸二甲双胍缓释片能以设计的速度平稳缓释释药。
用本发明所提供的盐酸二甲双胍缓释片进行人体药动学试验。试验方法：
1、受试对象：健康男性志愿者20名，分别接受单次给药和多次给药试验各10名。试验前2周内及试验期间没有服用其他药物。
2、给药方法
单次给药：一次服用2片(1000mg)本品，用温开水送服，服药后禁水2小时，禁食4小时后进食统一标准餐。
用随机交叉自身对照方法，将20名受试者随机分为两组，每组分别一次服用A、B制剂各1000mg，用250ml温开水送服，服用后禁水2小时，禁食4小时后进食统一标准，两次给药间隔期为一周。试睑期间禁姻酒、禁含咖啡因的饮料、避免居烈运动。
多次给药：10名受试者服药2片(1000mg)本品，每日一次，每次2片，服药间隔24小时，连续5天。禁食12小时后于清晨空腹服药，用250ml温开水送服，第1～4天服药后禁食2小时，第5天服药后禁水2小时，禁食4小时。
3、试验设计与血样采集
单次给药：于服药前0小时及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时从上肢静脉取血，每次3.5ml。
多次给药：于第1、3、4、5天服药前(连续测定3天的谷浓度)及第5天服药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时从上肢静脉取血，每次3.5ml。
离心分离出血浆，置-20℃低温保存至测定。
4、二甲双胍血药浓度测定
采用HPLC法检测血浆中二甲双胍浓度，按外标法进行定量。色谱条件：色谱柱为Hypersil BDS C18(5μ粒径)不锈钢柱(150×ID4.6mm)，流动相为甲醇∶5mmol·L-1磷酸二氢钾∶乙腈(43∶57∶5)，每1000ml加100mgSDS(用氢氧化钠pH至7.95)，流速1.2ml/min。室温25℃；波长233nm，AUFS0.01。自动进样器温度18℃。
5、试验结果
(1)色谱行为
二甲双胍标准及血样按前述色谱条件进样分析，二甲双胍与血浆杂质峰分离良好，保留时间约为4.0min。
(2)线性关系与检测限
0.02-4.0μg·ml-1系列浓度的标准血浆经萃取处理后进样分析，其浓度(X)峰面积(Y)间的标准曲线回归方程为：Y＝21.818X-242.287(r＝0.9995，n＝9)。按信噪比为3估算在血浆中的最低检测浓度约为0.02μg·ml-1。
(3)收率、重现性与血浆样本稳定性评价
对0.08、0.4和2.0μg·ml-1三个浓度共5批二甲双胍血浆标准进行天内、天间变异测定及回收率的结果：天内变异的RSD为1.2～5.5％，天间变异的RSD为0.3～6.6％。平均萃取绝对回收率为92.2～96.7％，相对回收率为90.7～104.9％。表明本测定方法可满足二甲双胍生物利用度研究的要求。
血浆样品萃取液(即HPLC样本)稳定性试验结果：三个浓度二甲双胍血浆样本经三次冻融其偏离度为-0.4～9.7％；冰冻73天其偏离度为-8.3～0.7％；血浆样本室温放置4小时其偏离度为4.5～10.1％。结果显示二甲双胍在血浆中较为稳定。三个浓度二甲双胍血浆萃取液室温放置4小时其偏离度为-0.2～16.0％。
(4)血药浓度测定及药动学参数研究
a)单次给药
药动学参数：受试制剂峰浓度Cmax为1893.3±533.8μg·L-1；达峰时间Tmax为3.6±0.7h；消除相半衰期为6.2±1.7h；AUC0-24为12582.8±4030.2μg·L-1·h；AUC0- ∞为13230.2±4174.7及μg·L-1·h。20名健康受试者单次口服本发明样片平均血药-时曲线(附图2)。
b)多次给药
药动学参数结果可见：受试制剂Cmax为1536.3±385.0μg·L-1；达峰时间Tmax为3.3±0.8h；谷浓度Cmin为72.8±29.2μg·L-1；稳态平均血药浓度Cav为412.7±91.6μg·L-1；消除相半衰期t1/2为7.7±2.1h；AUCss为9904.3±2199.2μg·L-1·h；波动度DF为327.4±67.5％。
以上血药浓度数据说明，口服本发明所提供的盐酸二甲双胍缓释片达稳态后，血药浓度符合II型糖尿病的治疗一日一次的要求。
本发明的优点是由于采用微粉乙基纤维素一种特别的辅料，它可以干粉直接加入颗粒混合压片，工艺简单，操作方便，适于工业化生产；采用了微粉乙基纤维素，和羟丙甲基纤维素(HPMCK系列)组合起到有一点刚性骨架的亲水性骨架片的缓释作用，且可减少羟丙甲基纤维素和乙基纤维素用量，使片重轻、片型小，方便病人吞服，同时由于辅料用量少，相对降低了原料成本和生产成本；且羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的总用量只需片重的30％以下，就可以达到控制药物以一定速率平稳释放的目的，本发明所提供的缓释片只需24小时服用一片，每片500mg。
【附图说明】
附图1是本发明所提供的盐酸二甲双胍缓释片体外释放度曲线图，其中横坐标是小时，纵坐标是累积溶出百分率；
附图2是20名健康受试者单次口服本发明提供的盐酸二甲双胍缓释片后的平均血药-时曲线图，其中横坐标是小时，纵坐标是血药浓度(微克/升)。
具体实施方案
实施例1
称取盐酸二甲双胍500g，羟丙甲基纤维素(型号15KM)105g；微粉乙基纤维素110g(型号：10FP，规格：粘度为9.0～11.0厘泊，乙氧基含量为48.0～49.5％，平均粒经为3～15)，乙基纤维素(型号：10CP)7g，滑石粉5g，硬脂酸镁2g。
制备：将盐酸二甲双胍(预先粉粹，过100目)500g、羟丙甲基纤维素(HPMCK15M)。机械混匀，搅拌中加入10％的乙基纤维素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在将上述整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素干粉，滑石粉和硬酯酸镁，置于混粒机中，混合均匀。压片，得1000片。每片含盐酸二甲双胍500mg，片重729mg。
实施例2
称取盐酸二甲双胍500g，羟丙甲基纤维素(型号100KM)150g；微粉乙基纤维素110g(型号：7FP，规格：粘度为6.0～8.0厘泊，乙氧基含量为48.0～49.5％，平均粒经为5～15)，乙基纤维素(型号：10CP)5g，乳糖30g，滑石粉1g，硬脂酸镁4g。
操作方法：将盐酸二甲双胍、乳糖粉粹，过100目、羟丙甲基纤维素过80目，机械混匀，搅拌中加入8％的乙基纤维素(70％乙醇)制粒，烘干，整粒。在将上述整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素干粉，滑石粉和硬酯酸镁，置于混粒机中，混合均匀。压片，得1000片。每片含盐酸二甲双胍500mg，片重811mg。
实施例3
称取盐酸二甲双胍500g，羟丙甲基纤维素(型号：4KM)350g；微粉乙基纤维素125g(型号：7FP)，乳糖25g，滑石粉4g，硬脂酸镁5g。
操作方法：将盐酸二甲双胍、乳糖粉粹，过100目、羟丙甲基纤维素过100目。机械混匀，搅拌中加入65％乙醇制粒，烘干，整粒。在将上述整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素干粉，滑石粉和硬酯酸镁，置于混粒机中，混合均匀。压片，得1000片。每片含盐酸二甲双胍500mg，片重1000mg。
实施例4
称取盐酸二甲双胍500g，羟丙甲基纤维素(型号：15KM)250g；微粉乙基纤维素90g(型号：10FP)，乙基纤维素(型号：10CP)12g，乳糖20g，滑石粉4g，硬脂酸镁4g。
操作方法：
将盐酸二甲双胍、乳糖粉粹，过100目、羟丙甲基纤维素过100目。机械混匀，搅拌中加入10％的乙基纤维素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在将上述整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素干粉，滑石粉和硬酯酸镁，置于混粒机中，混合均匀。压片，得1000片。每片含盐酸二甲双胍500mg，片重868mg。
实施例5
称取盐酸二甲双胍500g，羟丙甲基纤维素(型号：100KM)300g，微粉乙基纤维素80g(型号：10FP)，乙基纤维素(型号：10CP)10g，乳糖30g，滑石粉3g，硬脂酸镁3g。
操作方法：
将盐酸二甲双胍、乳糖粉粹，过100目、羟丙甲基纤维素过100目。机械混匀，搅拌中加入10％的乙基纤维素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在将上述整粒后的干燥颗粒，加入微粉乙基纤维素干粉，滑石粉和硬酯酸镁，置于混粒机中，混合均匀。压片，得1000片。每片含盐酸二甲双胍500mg，片重926mg。