包含环果聚糖、载体和药物的局部用组合物.pdf

本发明尤其涉及药物递送系统，该系统包含环果聚糖、药物和聚合物载体。

1.  组合物，其包含CFR、聚合物载体和药学上有效的药物。

2.  权利要求1的组合物，其中所述CFR为式(I)化合物，

其中n为5-11，
R相互独立地为H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基亚烷基-羰基、烷基羰基、烷基氨基甲酰基、R’₃Si，或R是羟基上去掉氢原子的糖，
其中R’相互独立地表示烷基和苯基，优选甲基和苯基，更优选甲基。

3.  权利要求2的组合物，其中R为H。

4.  权利要求2-3的组合物，其中所述CFR为CFR6、CFR7、CFR8以及CFR6，7，8的混合物。

5.  权利要求1的组合物，其中所述药物选自抗血管生成药物、抗炎药物、抗过敏药物、治疗青光眼的药物、抗感染药、抗真菌药、抗病毒药、麻醉药、防止/抑制近视的药物、缩瞳剂、碳酸酐酶抑制剂、α阻断剂、抗氧剂和/或维生素。

6.  权利要求1的组合物，其中所述聚合物载体选自：
生物可侵蚀聚合物骨架，选自多羟基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然树胶如金合欢胶和阿拉伯树胶；纤维素，如羧甲基纤维素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或
生物粘附性聚合物，选自麦芽糖糊精、纤维素如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；脱乙酰壳多糖；透明质酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K30。

7.  权利要求6的组合物，其在室温下(约22-25℃)呈固态。

8.  权利要求1-7的组合物，其为药物递送系统。

9.  权利要求8的药物递送系统，其选自棒形制剂、条形制剂、胶囊剂、角膜隔离罩、角膜环、植入剂、插入剂、人工晶体、治疗用接触透镜和微型圆盘，且更优选选自角膜隔离罩、角膜环、植入剂、插入剂、人工晶体、治疗用接触透镜和微型圆盘。

10.  权利要求1的组合物，其还包含一种或多种选自缓冲剂、张力增强剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂/增溶剂和络合剂的成分。

11.  环果聚糖在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的药物递送系统中的用途，其中所述药物递送系统包含药物、CFR和聚合物载体，该载体选自：
生物可侵蚀聚合物骨架，选自多羟基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然树胶如金合欢胶和阿拉伯树胶；纤维素，如羧甲基纤维素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或
生物粘附性聚合物，选自麦芽糖糊精、纤维素如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；环糊精；脱乙酰壳多糖；透明质酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K30。

12.  改善药物在粘液组织中的渗透性的方法，该方法包括将有效量的药物与CFR的适当混合物局部施用于需要这种改进治疗的患者的粘液组织。

13.  CFR在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的局部用药物中的用途，所述局部用药物包含CFR、载体、优选聚合物载体，以及有效量的药物。

14.  CFR在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的局部眼用药物中的用途，其中所述药物包含CFR、载体、优选聚合物载体，以及眼用药物。

包含环果聚糖、载体和药物的局部用组合物
本发明具体涉及包含环果聚糖(cyclofructan)、药物和至少一种载体的药物递送系统。
与局部用药有关的问题是药物的组织渗透性和局部耐受性。一般而言，对于眼部和粘液组织，对于活性和非活性成分，渗透性和耐受性发挥重要的作用。这个问题现已令人惊讶地通过提供一种药物递送系统而解决，所述药物递送系统包含环果聚糖(CFR)、药物和至少一种选自生物可侵蚀(bioerodible)聚合物和生物粘附性聚合物的载体。以下所述组合物中的CFR提供了增强的药物的组织渗透性、尤其是在眼部和粘液组织中的渗透性。
由于药物经常自眼部和粘液中被冲走，故本发明提及了这个额外的问题。此问题现在可通过提供一种能够使药物递送持续并延长的药物递送系统而解决，该药物递送系统包含一种选自生物可侵蚀聚合物和/或生物粘附性聚合物的聚合物载体。
因此，本发明涉及包含环果聚糖(CFR)、药物和至少一种选自生物可侵蚀聚合物和生物粘附性聚合物的载体的组合物。在此所用的这种组合物代表药物递送系统。
已知环果聚糖(CFR)与医药产品相关。JP 5310805(Mitsubishi)描述了CFR在药物制剂中提供包合功能的用途。类似地，JP 6298807(Mitsubishi)描述了CFR增加药学有效药物的溶解度的用途。
一方面，本发明涉及CFR增强药物的组织渗透性的用途，并涉及CFR增强药物的组织穿透性的用途，其中所述组织优选选自眼组织和粘液组织，且其中所述药物通常局部施用于所述组织。所述用途优选指的是制备包含所述CFR地药物递送系统，进一步指特制用于优选可通过局部疗法而治疗的疾病的药物递送系统。
环果聚糖含有经β-(1→2)键合连接的果糖单位且可例如通过式(I)描述，

其中n为5-11，
R相互独立地为H、烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基亚烷基-羰基、烷基羰基、烷基氨基甲酰基、R’₃Si，或R是羟基上去掉氢原子的糖，
其中R’相互独立地表示烷基和苯基，优选甲基和苯基，更优选甲基。
以上CFR中，至少一个R应表示H。
环果聚糖(CFR)通常由6-12个果糖单位组成，优选6-10个单位，还优选6-8个单位、6、7和8个单位的混合物，最优选6个和7个单位。这里所用的CFR中的果糖单位数由直接跟在三个字母CFR后的数字表示，例如：6个果糖单位的环果聚糖应表示为CFR6，7个单位的环果聚糖表示为CFR7，依此类推。
式(I)的CFR的取代度通常以取代百分数表示，指的是非H百分数。非H的R通常随机分布。取代度通常为5-99.5％，优选5-90％，更优选10-50％，还优选12-45％，尤其是15-30％。非氢R的全取代(100％)很难获得。
在一个优选方面，R为甲基且取代度为5-99.5％，也应优选涉及完全甲基化的CFR。
在高度优选的方面，所有的R均表示H(即取代度为0％)。
烷基具有不超过20个碳原子且可以是直链或支链的。适合的例子包括十二烷基、辛基、己基、戊基、丁基、丙基、乙基、甲基、2-丙基、2-丁基和3-戊基。在优选的定义中，烷基具有不超过12个且更优选不超过6个碳原子。优选的例子为丁基、丙基、乙基和甲基，更优选乙基和甲基，最优选甲基。
烷氧基具有不超过20个碳原子且可以是直链或支链的。烷氧基优选具有不超过12个碳原子，尤其是不超过6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或己氧基。优选的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，更优选甲氧基、乙氧基，尤其是甲氧基。
氨基烷基可为直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其是2-6个碳原子。氨基烷基的例子为氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基或氨基癸基。优选的例子为氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基和氨基己基。氨基可额外地被一个或两个烷基取代，例如对于氨基乙基，所述取代可以是N-甲基氨基乙基或N，N-二甲基氨基乙基。
羟基烷基可为直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其为2-6个碳原子。羟基烷基的例子为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基己基、羟基辛基或羟基癸基。优选的例子为羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
亚烷基具有不超过20个碳原子且可为直链或支链的。适合的例子包括亚癸基、亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基和3-亚戊基。在优选的定义中，亚烷基优选具有不超过12个碳原子，更优选不超过6个碳原子。
羰基烷基可以是直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其是不超过6个碳原子。优选的例子为羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基，尤其是羧基甲基。
烷氧基亚烷基-羰基可为直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其是不超过6个碳原子。优选的例子为甲氧基亚甲基羰基、甲氧基亚乙基羰基、甲氧基亚丙基羰基、乙氧基亚甲基羰基、乙氧基亚乙基羰基，尤其为甲氧基亚甲基羰基和甲氧基亚乙基羰基。
烷基羰基可为直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其不超过6个碳原子。优选的例子为甲基羰基、乙基羰基和丙基羰基，尤其为乙基羰基和甲基羰基。
烷基氨基甲酰基可为直链或支链的且具有不超过20个碳原子，优选不超过12个碳原子，尤其不超过6个碳原子。优选的例子为甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基，更优选为乙基氨基甲酰基。
这里所用的糖应指的是单糖、二糖或三糖。
单糖应理解为戊醛糖、己醛糖、丁醛糖、戊酮糖或己酮糖。
戊醛糖的例子是D-核糖、D-阿拉伯醣、D-木糖和D-lyose；己醛糖的例子是D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖、D-塔罗糖、L-岩藻糖和L-鼠李糖；戊酮糖的例子是D-核酮糖和D-木酮糖；丁糖的例子是D-赤藓糖和苏糖；己酮糖的例子是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖和D-塔格糖。
优选的单糖残基是例如果糖基、葡萄糖基、甘露糖基或它们的混合物。
二糖的例子是海藻糖、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、蔗糖、乳糖、壳二糖、N，N-二乙酰基壳二糖、巴拉金糖(palatinose)和蔗糖。麦芽糖是优选的二糖。
棉子糖、潘糖和麦芽三糖可作为三糖的例子。潘糖基是优选的三糖残基。
这里所用的式(I)化合物中优选的取代基R为H、烷基和羟基烷基取代基，更优化是H、具有不超过6个碳原子的烷基和具有不超过6个碳原子的羟基烷基，甚至更优选H、甲基和羟基丙基，高度优选H和甲基，甚至更优选H。另一个优选的取代基R选自H和单糖，更特别地是H、果糖基和葡萄糖基。
优选的环果聚糖的环的大小为CFR6、CFR7、CFR8以及CFR6，7，8的混合物。在混合的环果聚糖的例子中，CFR6，7，8中含有环果聚糖总重量百分比的75％的CFR6、20％的CFR7和5％的CFR8。以上优选的CFR进一步优选为CFR6、CFR7、CFR8和CFR6，7，8的混合物，其中R表示H(取代度为0％)。
这里所用的药物尤其选自下组：
-抗血管生成药物，如VEGF抑制剂、PKC抑制剂等，例如N-苯甲酰星形孢菌素、1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪，
-抗炎药，如甾类药物，例如地塞米松、氟氢缩松、氢化可的松、氢化波尼松；或所谓的非甾类抗炎药(NSAID)，如COX抑制剂，例如双氯芬酸钠、伐地昔布(valdecoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、酮洛酸或吲哚美辛；
-抗过敏药，选自例如FK506、33-表-氯-33-脱氧子囊霉素、色甘酸钠、依美斯汀延胡索酸盐、酮替芬、左卡巴斯汀、洛多酰胺、去甲酮替芬(norketotifen)、奥洛他定和曲尼斯特；
-治疗青光眼的药物(特指眼内压治疗)，选自例如拉坦前列素、15-酮-拉坦前列素、异丙基优前列通(unoprostone isopropyl)、倍他洛尔、可乐定、左布诺洛尔和噻马洛尔；
-抗感染药物，例如选自环丙沙星、氯霉素、金霉素、庆大霉素、洛美沙星、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素；
-抗真菌药物，例如选自两性霉素B、氟康唑和那他霉素；
-抗病毒药物，如阿昔洛韦、福米韦生、更昔洛韦和三氟尿苷；
-麻醉药，例如选自盐酸可卡因、利多卡因、丁氧普鲁卡因和盐酸丁卡因；
-防止或抑制近视的药物，如哌仑西平、阿托品等；
-缩瞳剂，例如选自卡巴胆碱、毛果芸香碱和毒扁豆碱；
-碳酸酐酶抑制剂，例如选自乙酰唑胺和多佐胺；
-α阻断剂，例如选自阿拉可乐定和溴莫尼定；和
-抗氧剂和/或维生素，例如选自抗坏血酸、α-生育酚、α-生育酚醋酸酯、维生素A、维生素A醋酸酯和维生素A棕榈酸酯。
优选的药物选自抗血管生成药物、抗炎药物、抗过敏药物、治疗青光眼的药物和防止/抑制近视的药物。
进一步优选的是抗血管生成药物、抗炎药物、抗过敏药物、治疗青光眼的药物、抗感染药、抗真菌药、抗病毒药、麻醉药、防止/抑制近视的药物、缩瞳剂、碳酸酐酶抑制剂、α阻断剂、抗氧剂和/或维生素。
另一方面，随聚合物载体的不同，本发明的药物递送系统在室温(约22-25℃)下可以呈固态，尤其选自片剂、膜剂、棒形制剂(rod)、条形制剂(bar)、胶囊剂、角膜隔离罩(corneal shield)、角膜环(corneal ring)、植入剂、插入剂、人工晶体(intra-ocular lens)、治疗用接触透镜(contact lens)、微型片、微型圆盘和小丸。优选地，所述药物递送系统选自棒形制剂、条形制剂、胶囊剂、角膜隔离罩、角膜环、植入剂、插入剂、人工晶体、治疗用接触透镜和微型圆盘，甚至更优选选自角膜隔离罩、角膜环、植入剂、插入剂、人工晶体、治疗用接触透镜和微型圆盘。
这里所用的适合用于药物递送系统的聚合物载体例如选自：
-生物可侵蚀聚合物骨架，选自多羟基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然树胶如金合欢胶和阿拉伯树胶；纤维素，如羧甲基纤维素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或
-生物粘附性聚合物，选自麦芽糖糊精、纤维素如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；脱乙酰壳多糖；透明质酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K30。
本发明的组合物或药物递送系统中所用的聚合物载体的量为以重量计0.01至约99％、优选以重量计1-95％、更优选以重量计10-90％、甚至更优选以重量计15-85％，以及以重量计20-80％。
药物与聚合物载体及CFR的联合使用提供了典型的持续药物递送和改善的药物渗透性的协同益处。
因而，本发明的另一方面是药物递送系统，其包含聚合物载体，选自：
-生物可侵蚀聚合物骨架，选自多羟基酸，如聚乳酸和聚乙醇酸；聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氰基丙烯酸酯、天然树胶如金合欢胶和阿拉伯树胶；纤维素，如羧甲基纤维素；甲基丙烯酸酯(共)聚合物，如Eudragits，例如Eudragit RL PO、Eudragit RS PO；和/或
-生物粘附性聚合物，选自麦芽糖糊精、纤维素如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素；环糊精；脱乙酰壳多糖；透明质酸；聚丙烯酸酯，例如卡波姆；聚卡波非，例如Noveon AA-1；聚乙烯醇，如Mowiol 26-88；聚乙烯吡咯烷酮，如聚维酮K30；
环果聚糖，和
药学上有效的药物。
其它载体可用于制备药物递送系统，例如使所述系统适合于特定需要，例如可眼用的物质(issue)，并且例如为水、水和水混溶性溶剂如C₁-C₇链烷醇的混合物，植物油或矿物油，包含以重量计05-5％的羟乙基纤维素，油酸乙酯，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和其他眼用无毒水溶性聚合物，如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸的盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然产物如明胶、海藻酸盐、果胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉(菜)胶、琼脂和阿拉伯树胶，淀粉衍生物如醋酸淀粉和羟丙基淀粉，以及其他合成产物如聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷或这些聚合物的混合物。
上述载体的浓度为例如活性成分浓度的1-100000倍。
本发明的药物递送系统可进一步包含张力增强剂。
张力增强剂为例如离子性化合物，如碱金属或碱土金属卤化物，如CaCl₂、KBr、KCl、LiCl、Nal、NaBr或NaCl，或硼酸。非离子性张力增强剂为例如脲、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。例如，加入足够的张力增强剂以使渗透压为约50-1000mOsmol。
对于pH调节、尤其是调节至生理pH而言，缓冲剂可能非常有用。缓冲物质的例子有醋酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(三羟甲基氨基甲烷)缓冲剂。三羟甲基氨基甲烷和硼酸盐缓冲剂是优选的缓冲剂。所加缓冲物质的量通常是确保和维持生理耐受pH范围所需的量。pH范围通常为4-9、优选4.5-8.5、更优选5.0-8.2。
本发明的药物递送系统还可包含防腐剂，例如以便储存和抑制微生物生长。
防腐剂通常选自季铵化合物，如苯扎氯铵、氯苄羟乙铵等。苯扎氯铵也被描述为N-苄基-N-(C₈-C₁₈烷基)-N，N-二甲基氯化铵。非季铵盐的防腐剂的例子有硫代水杨酸的烷基汞盐，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯汞；对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇类，如氯代丁基、苄醇或苯乙醇；胍衍生物，如氯己定或聚亚己基双胍；过硼酸钠、Germal^II或山梨酸。优选的防腐剂为季铵化合物，尤其是苯扎氯铵、烷基汞盐和对羟基苯甲酸酯。视情况而定，加入足量的防腐剂以确保免于使用过程中由细菌和真菌引起的二次污染。
本发明的药物递送系统可额外地要求含有增溶剂，尤其是活性或非活性成分或者活性和预计的非活性成分倾向于形成混悬剂或乳剂时。
适用于本发明组合物的增溶剂例如选自泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、环糊精(例如α-、β-或γ-环糊精，例如烷基化的、羟基烷基化的、羧基烷基化的或烷氧羰基-烷基化的衍生物，或单-或二糖基-α-、β-或γ-环糊精，单-或二麦芽糖基-α-、β-或γ-环糊精或潘糖基环糊精)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或这些化合物的混合物。特别优选的增溶剂的特例是蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如市售品Cremophor EL^或Cremophor RH 40^。蓖麻油与环氧乙烷的反应产物似乎是特别好的增溶剂，其眼部的耐受性极好。另一个优选的增溶剂选自泰洛沙泊和环糊精。所用的浓度特别取决于活性成分的浓度。所加入的量通常足以增溶活性成分。例如，增溶剂的浓度通常是活性成分浓度的0.1-5000倍。
本发明的递送系统中可包含尤其可发挥组合的稳定剂/增溶剂作用的其他赋形剂。这种组合的额外的稳定剂/增溶剂为例如环糊精。优选的环糊精尤其选自α-环糊精、β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。用量通常为以重量计约0.01至约90％，更优选以重量计0.1至20％。
本发明的药物递送系统可包含其他无毒赋形剂，如乳化剂、润湿剂或填充剂，如平均分子量为200、300、400和600的聚乙二醇或更高级的聚乙二醇，又称作碳蜡，命名为碳蜡1000、1500、4000、6000和10000。以下列出了如果需要时可使用的其他赋形剂，但它们并非旨在以任何方式限制可能的赋形剂的范围。它们特别是络合剂，如EDTA二钠或EDTA；抗氧剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯或α-生育酚醋酸酯；稳定剂，如硫脲、硫代山梨醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠或单硫代甘油(monothioglycerol)；或其它赋形剂，如十二烷酸山梨醇酯、油酸合三乙醇胺或三乙醇胺棕榈酸酯。优选的赋形剂为络合剂，如EDTA二钠。所加入的赋形剂的量和类型依据特定的需要，通常为以重量计约0.0001至约90％。
本发明的药物递送系统中存在的CFR的量通常取决于所用的药物，且通常为相应药物组合物总重量的0.1-35％、优选0.5-25％、更优选5-10％和15-20％，还优选0.1-5％、0.5-5％和1-5％。
同样优选工作实施例中所述的CFR的用量和类型。
本发明进一步涉及改善药物在粘液组织和/或眼组织的渗透性的方法，该方法包括以下步骤：
将有效量的CFR、有效量的药物和至少一种聚合物载体按常规方法混合；
任选混合一种或多种选自缓冲剂、张力增强剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂/增溶剂和络合剂的其他成分；
任选将上述混合的各组分在模具中成型；和
将包含所述CFR和所述药物的所述混合物施用于需要药物治疗的所述组织。
所述组织优选为粘液组织和/或眼组织，如角膜上皮细胞和结膜细胞。粘液组织没有限制，例如鼻腔、口中、舌、耳内(in the ear，aural)、结膜，肛门、阴道等处的粘液。
药物的渗透性例如在眼部的渗透性的改善通常具有耐受性改善和/或功效改善的益处，通常呈协同形式，因为CFR显示可改善相关药物的生物利用度。因而，为获得与不含CFR的组合物相当的药理学功效，通常仅需要较少的药物。此外，CFR配制的组合物例如在局部眼部施用时的起效显示得到改善。
本发明还涉及环果聚糖在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的固态药物中的用途，所述疾病优选选自眼部疾病。所述固态药物包含CFR、适合于固态药物的聚合物载体和药学上有效的药物。
本发明的再一方面是改善药物在粘液组织的渗透性的方法，该方法包括将有效量的药物与CFR的适当混合物施用于需要这种治疗的患者的粘液组织。
优选的实施方案涉及眼用组合物，其包含CFR、可眼用的聚合物载体和眼用药物，所述聚合物载体例如选自纤维素衍生物、透明质酸、环糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、中性卡波姆或它们的混合物。
本发明还涉及CFR增强药物的组织渗透性和增强药物的组织穿透性的用途，其中所述组织优选为粘液组织，尤其是眼组织，且其中将所述药物局部施用于所述组织。
如例如以上所述，在局部施用时增强药物的组织渗透性方面，CFR的用途并不限定特定的聚合物载体。因此，这里所使用的载体代表与局部施用相容的任何其它载体。
因而，本发明涉及CFR在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的局部用药物中的用途，所述局部用药物包含CFR、载体、优选聚合物载体，以及有效量的药物。
更优选地，本发明涉及环果聚糖在制备用于治疗可通过局部疗法而治疗的疾病的局部眼用药物中的用途，其中所述药物包含CFR、载体、优选聚合物载体，以及眼用药物。
实施例：增加角膜渗透
角膜渗透系统：
所用的系统是改进的Valia-Chien系统，其由两个用于控制温度的带水浴套的池组成。将每个池充满GBR缓冲液(如下所示)、磁力搅拌并持续通入Oxycarbon(5％CO₂/95％O₂)。在实验过程中，将各池用角膜分隔，一个池装有溶于GBR的待测物质并作为供给池(泪液侧)，另一个池为接收池(房水侧)。
角膜：
由当地屠宰场取得猪眼，将其保存于冰上的含Glutamax-1(Gibco)的Dulbecco’s MEM中(基本必需培养基)，并在获得后几小时内使用。
缓冲液：
用于体外角膜渗透研究的缓冲液由谷胱甘肽-碳酸氢盐-Ringer(GBR)溶液改进而得。“GBR房水”用于接收池中，“GBR泪液”用于供给池，以维持平衡。它们的组成列于表1。
角膜渗透试验：
将从屠宰场获得的猪眼放置于解剖台上，面对角膜。检查角膜的完整性后，用手术刀从角膜边缘切割约1-2mm的巩膜，并切除前段。用镊子小心移去虹膜和晶状体，避免损伤角膜结构。借助弹簧夹将角膜安置在渗透系统的两个池之间。立即向每个池中加入3ml预热并通气的GBR缓冲液，小心移去任何夹带于池中的气泡。将系统在35℃下气流灌注并搅拌30分钟。平衡后，将供给侧的缓冲液移空，于t＝0时加入同等量的预热的活性物质制剂，t＝0时由接收池取出300μl“GBR房水”等分试样并以同体积的新鲜缓冲液补充缺少的体积。随后，在预定的时间点于接收池中重复以上步骤，采用HPLC法测定试样中活性物质的含量。两个室均用小磁子恒速搅拌。试验通常持续180分钟，这也是制剂与角膜的接触时间。
表1：体外角膜渗透实验中所用的缓冲液