一种烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法.pdf

本发明公开了一种烯丙胺类抗真菌药物1制备的新方法，特征是：用碱溶液作缚酸剂，选用适当反应溶剂，由N－甲基－1－萘甲胺盐酸盐2与相应的卤化合物3反应制得1，缚酸剂为碱的水或醇溶液，反应溶剂为苯及取代苯、氯代烷、烷烃，化合物2与3用量的摩尔比为1∶1－4；具体操作是将化合物2加入到反应溶剂和碱溶液的混合液中，加热至60℃－130℃，搅拌下滴加化合物3，反应停止冷至温室，分出有机层，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥、回收反应溶剂、加低级醇溶解、浓盐酸调至pH2，回收醇得白色固体，用醇与水或醇与酯的混合溶剂重结晶，得烯丙胺类抗真菌白色晶体；优点是反应溶剂回收容易、作为缚酸剂的碱溶液廉价、反应时间短、效率高、生产成本低。

1、  一种烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法，其特征在于：最后形成目标化合物的反应，是在用碱溶液作缚酸剂条件下，选用适当的反应溶剂，由N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2与相应的卤化物3反应制得1，其反应式为：

其中化合物3中的R₁X可以是L卤代烷基，R₂可以是-H，-C(CH₃)₃；X可以是氯或溴；
作为缚酸剂的碱溶液可以是碱的水溶液或醇溶液，其溶液浓度为5％-40％；化合物2与碱用量的摩尔比为1∶1-4；
反应溶剂可以是苯及取代苯、氯代烷、烷烃；
化合物2与化合物3用量的摩尔比为1∶1-4；
化学反应温度控制在60℃-130℃，在常压下完成反应。

2、  按照权利要求1所述的烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法，其特征在于：所述化合物3中的R₁X可以是L卤代烷基，是指卤代甲基XCH₂-、卤代烯丙基XCH₂CH＝CH-；所述反应溶剂可以是苯及取代苯，是指甲苯、二甲苯、乙苯等；氯代烷是指氯仿、二氯乙烷等；烷烃是指石油醚；作为缚酸剂的碱溶液，可以是NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃的水或醇溶液。

3、  按照权利要求1、2所述的烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法，其特征在于：将配比量的N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2，加入到所述反应溶剂和碱溶液的混合液中，加热至60℃-130℃，搅拌下滴加配比量的相应的卤化物3，滴完继续搅拌反应1.5-3小时，停止反应，冷至室温后，分出有机层，有机层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥；回收反应溶剂后加适量低级醇溶解，浓盐酸调至PH为2，回收尽醇得白色固体，用醇与水或醇与酯的混合溶剂重结晶，得烯丙胺类抗真菌药白色晶体，产品经元素分析、核磁共振氢谱1HNMR、红外光谱IR、质谱MS证实结构。

4、  按照权利要求3所述的烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法，其特征在于：回收反应溶剂后加适量低级醇溶解，所用低级醇是指甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。

一种烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗手足癣、体股癣、花斑癣等皮肤真菌感染的外用药的制备方法，特别是涉及一种烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法。
浅部真菌感染在世界范围内极为普遍，临床主要分为手癣、足癣、体癣、股癣。皮肤真菌感染主要是由三种皮真菌属引起：毛癣菌属，小孢子霉菌属和表皮癣菌属。手足癣主要由深红色毛癣菌和须发癣菌引起，体股癣主要由深红色毛癣菌、须发癣菌和絮状表皮癣菌引起。真菌感染传染性极强，当身体接触到皮真菌菌丝产生的关节分生袍子时会受到感染，由于关节分生袍子能在皮肤及毛发的鳞屑中生存多年，所以真菌感染难以根治，常易复发。
目前，抗真菌药主要有以下几类：(1)多烯类。主要由链霉菌产生，它能与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，使膜分解或透性增加，造成膜内容物外溢而致真菌细胞死亡，但肾脏毒性限制了其临床应用。药物主要有两性霉素B、制霉菌素等。(2)唑类。能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基甾醇蓄积，细胞膜麦角甾醇不能合成，因主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，可分为咪唑类和三唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、联苯苄唑、伏立康唑和泊沙康唑等。(3)烯丙胺类。能抑制角鲨烯环氧化酶，导致角鲨烯积聚及麦角甾醇合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能，导致真菌细胞的死亡。烯丙胺类抗真菌药物能有效杀灭真菌，见效快；并贮留在皮肤内长时间发挥抗真菌活性，有效防止复发；因其不干扰细胞色素P450酶系，故毒副作用较低。代表药物有布替萘芬、萘替芬、特比萘芬等^[1]。
烯丙胺类抗真菌药物(布替萘芬、萘替芬、特比萘芬等)的合成以最后形成目标化合物(布替萘芬、萘替芬、特比萘芬)文献^[3.4.]有多种方式，其中以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2与相应的卤化物3反应制得1的合成路线具有原料易得，操作简单等优点。该步反应文献^[3.4.5.6.7]多采用N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐与对叔丁基氯苄或对叔丁基溴苄，在干燥二甲基甲酰胺DMF中，用无水碳酸钠或无水碳酸钾作缚酸剂进行反应。DMF沸点较高，回收不便；无水碳酸钠或无水碳酸钾使用量较大，成本相对较高；对叔丁基溴苄通常由对甲基叔丁基苯溴代而得，制备时副产物多，污染较大，成本较高；反应时间长，从8-24小时不等。
发明内容
本发明的目的在于：针对烯丙胺类抗真菌药物的合成溶剂回收不便，成本较高，反应时间较长的缺点，本发明为用户提供一种溶剂便于回收、缚酸剂价廉、反应时间短、能有效降低成本的烯丙胺类抗真菌药物制备的新方法。
烯丙胺类抗真菌药物为广谱抗真菌药物。最后形成目标化合物的反应，是用碱溶液作缚酸剂条件下，选用适当的溶剂，由N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2与相应的卤化合物3反应制得1，其反应式为：

其中化合物3中的R₁X可以是L卤代烷基(如卤代甲基XCH₂-、卤代烯丙基XCH₂CH＝CH-)；R₂可以是-H，-C(CH₃)₃；X可以是氯或溴。
其中碱溶液中的碱，可以是NaOH，KOH，Na₂CO₃，K₂CO₃的水或醇溶液，溶液浓度为5％-40％，化合物2与碱用量的摩尔比为1∶1-4。
反应溶剂可以是苯及取代苯(如甲苯、二甲苯、乙苯等)、氯代烷(如氯仿、二氯乙烷等)、烷烃(如石油醚)。
化合物2与化合物3用量的摩尔比为1∶1-4；
化合物2与化合物3的反应温度控制在60℃-130℃，在常压下完成反应。
制备烯丙胺类抗真菌药的具体操作方法如下：
将配比量的N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2，加入到所述反应溶剂和碱溶液地混合液中，加热至60℃-130℃，搅拌下滴加配比量的相应的卤化物3，滴完继续搅拌反应1.5-3小时，停止反应，冷至室温后，分出有机层，有机层用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥；回收反应溶剂后加适量低级醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)溶解，浓盐酸调至PH为2，回收尽醇得白色固体，醇与水或醇与酯的混合溶剂重结晶，得烯丙胺类抗真菌药白色晶体，经元素分析、核磁共振氢谱¹HNMR、红外光谱IR、质谱MS证实结构。
本发明的优点在于：
烯丙胺类抗真菌药物(布替萘芬、萘替芬、特比萘芬等)为广谱抗真菌药物，具有疗效高、见效快、复发率低、副作用小等特点^[1]。本发明所采用的目标化合物的反应是在碱溶液存在下，选用适当的反应溶剂，由N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2与相应的卤化物3反应制得1，反应时间缩短为1.5-3小时，收率为72.8-88％，具有反应时间短，反应效率高的突出优点，由于采用碱溶液作缚酸剂，比起现有技术在干燥的DMF中用无水碳酸钠或无水碳酸钾作缚酸剂，大大降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1  盐酸布替萘芬(N-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-N-甲基-1-萘甲胺·盐酸盐]的合成方法
将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2(41.5g，0.2mol)，加入甲苯(150ml)和30％氢氧化钠溶液(160g)的混合液中，加热至80℃，搅拌下滴加对叔丁基氯苄(40.2g，0.22mol)，约1小时滴完，继续搅拌反应3小时，停止反应冷至室温后分出有机层，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥；回收甲苯后加适量乙醇溶解，浓盐酸调至pH2，回收尽乙醇得白色固体59.8g，以50％乙醇重结晶，得盐酸布替萘芬1白色晶体51.4g，收率72.8％。mp210-212℃，产品经元素分析、核磁共振氢谱¹HNMR、红外光谱IR、质谱MS证实结构。
实施例2盐酸萘替芬(N-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基]-N-甲基-1-萘甲胺·盐酸盐)的合成方法
将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐2(41.5g，0.2mol)，加入甲苯(150ml)和30％氢氧化钠溶液(160g)的混合液中，加热至80℃，搅拌下滴加肉桂基氯(34.0g，0.22mol)，约1小时滴完，继续搅拌反应3小时，停止反应冷至室温后分出有机层，有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥；回收甲苯后加适量异丙醇溶解，浓盐酸调至pH2，回收尽异丙醇得白色固体59.8g，用异丙醇重结晶得盐酸布替萘芬1白色晶体47.1g，收率72.8％。mp179-181℃，产品经元素分析、核磁共振氢谱¹HNMR、红外光谱IR、质谱MS证实结构。
                      参考文献
[1]刘超美.抗真菌药物的研究与开发.药学进展.2001，25(4)：213-219
[1]Tadashi Arika，Mamoru Yokoo，Toyoji Hase.et al.Effect of butenafinehydrochlride，a new benzylamine derivatives on experimentaldermatophytosis in guinea pigs[J].Antimicrob Agents Chemother.，1990，34：2250-2253
[2]村井健，酒谷理，村罔完治，等。外用抗真菌劑ButenafineHydrochlride の一般薬理[J].基础と临床，1990，24(5)：395-412
[3]Tetsuya Maeda，Mitsuo Takase，Akihiko Ishibashi，et al.Synthesis anantifungal activity of butenafine hydro chloride(KP-363)，a new benzylamine antifugal agent[J].Yakugaku Zasshi，1991，111(2)：126-137
[4]Aral，Klyoshi.Benzylamine derivatives，process for productionthereof，and use thereof[P].EP 221，781，31.10.86.(CA1987，107：197821a)
[5]凌云，鲍燕燕，李庶心，等。抗真菌药布替萘芬的合成[J]。中国医药工业杂志，1999，30(3)：102
[6]Anton Stilts.Allylamine Derivatives-a New Class of Active Substancesin Antifungal Chemotherapy.Angew.Chem.Int.Ed.Eng1.26(1987)：320-328
[7]Ger.Offen.2，809，211.06 Sep 1979(CA 92：58500d)