注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂.pdf

本发明涉及一种注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂由药物有效量的盐酸纳洛酮和适量的药用载体组成，其中盐酸钠洛酮在制剂中的重量百分比可以是0.08％－70.59％，其在制剂中的含量范围一般是0.1－12mg；药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β－环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选甘露醇和葡萄糖，其在制剂中的重量百分比可以是29.41％－99.92％。

1、  一种盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，其特征在于含有盐酸纳洛酮和药用载体。

2、  根据权利要求1的制剂，其中制剂中盐酸钠洛酮的含量以重量百分比计为0.08％-70.59％，药用载体的含量以重量计为29.41％-99.92％。

3、  根据权利要求1的制剂，其中药用载体选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇中的一种或几种。

4、  根据权利要求3的制剂，其中药用载体选自甘露醇和/或葡萄糖。

5、  根据权利要求4的制剂，其中药用载体是甘露醇。

6、  根据权利要求1-5之一的制剂，其中每单位剂量的制剂中含有盐酸纳洛酮0.1-12mg，药用载体5-120mg。

7、  根据权利要求6的制剂，其中每单位制剂中含有盐酸纳洛酮0.2mg，0.4mg，1mg，2mg，4mg或8mg。

8、  权利要求1-7意之一的制剂，其中制剂的pH值为5.0-7.0。

9、  权利要求1-8任意之一的制剂的制备方法，其特征在于该方法包括将盐酸纳洛酮加入一定浓度的药用载体的水溶液中，搅拌溶解，过滤后灌装，冷冻干燥。

10、  根据权利要求9的制备方法，其中药用载体选自甘露醇和/或葡萄糖。

注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，特别是注射用的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂含有治疗有效量的盐酸纳洛酮和适量的药物载体。
背景技术：
盐酸纳洛酮(化学名为17-烯丙基-4，5a-环氧基-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐二水合物(请确定盐酸纳洛酮是否只有其二水合物可用于制药，如果其非水合物或其它含水量的水合物也可作为药物，请在此详细说明，即说明盐酸纳洛酮可以有多种形式，本发明的盐酸纳洛酮包括这些所有形式的纳洛酮盐酸盐，但最优选上述二水合物)，是阿片受体拮抗药，用于阿片类药物复合麻醉手术后所致的呼吸抑制，并催醒病人，用于阿片类药物过量，用于急性乙醇中毒。
已上市盐酸纳洛酮注射剂为小水针，其稳定性较差，不利于长期储存。稳定性试验结果显示，市售产品在出厂1年后，pH值有上升趋势，有效成分含量下降，有关物质略有增加。而且市售盐酸纳洛酮注射液的pH值为3.0-4.0，肌肉注射或静脉注射时对患者的血管、皮肤、粘膜和肌肉刺激性大，患者耐受性差。为提高产品稳定性，增加患者的耐受性，我们研制了盐酸纳络酮冻干粉针制剂，并将规格确定为：0.2mg、0.4mg、1mg、2mg、4mg、8mg。
申请号为CN03107128.7的中国专利描述了一种纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂是以纳洛酮为原料，在制剂中加入pH调节剂，得到pH值为3.0-4.5的纳洛酮粉针制剂。该制剂使用的原料药为纳洛酮，而纳洛酮在水中不溶或几乎不溶，制备工艺难以实施；且该制剂的pH值为3.0-4.5，酸性较强，临床应用中进行肌肉注射或静脉注射时，对患者的血管、皮肤、粘膜和肌肉刺激性大，患者耐受性差，难以实现产品的工业化生产。
发明内容：
本发明目的是提供一种质量稳定、便于运输和储存且能够迅速溶解的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂中除含有盐酸纳洛酮作为有效成分外，还含有适量的药用载体。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，基本上是由治疗有效量的盐酸纳洛酮和适量的药用载体组成的。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，其中盐酸钠洛酮在制剂中的含量，以重量计，可以是0.08％-70.59％，优选为0.20％-44.44％，更优选为0.5％-21.05％，最优选为0.66％-16.67％。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，所含有的药用载体没有特别限制，只要是可用于注射剂制备中的载体就可以。例如可以选自甘露醇、葡萄糖、氯化钠、β-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选为甘露醇和/或葡萄糖。药用载体的含量也没有特别限制，可以在无损本发明效果的范围内任意地使用药用载体。药用载体在制剂中的含量以重量计可以为29.41％-99.92％，优选为55.56％-99.80％，更优选为78.95％-99.50％，最优选为83.33％-99.34％。
由于冻干粉针剂通常是分装在西林瓶中，以单位剂量形式给药的，因此本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，每单位剂量，即每支针剂中含有盐酸纳洛酮可以是0.1-12mg，药用载体例如甘露醇或葡萄糖可以为5-120mg。
本发明的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，优选地，每单位剂量的制剂中含有0.2-8mg盐酸纳洛酮；更优选地，每单位剂量的制剂中含有0.2mg、0.4mg、1mg、2mg、4mg、8mg盐酸纳洛酮；最优选地，本发明制剂中含有0.4mg、1mg、2mg、4mg盐酸纳洛酮。
本发明的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，优选地，每单位剂量的制剂中含有药用载体例如甘露醇或葡萄糖10-100mg；更优选地，每单位剂量的制剂中含有药用载体例如甘露醇或葡萄糖15-80mg；最优选地，本发明制剂中含有药用载体例如甘露醇或葡萄糖20-60mg。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂有时还含有少量水分，但少量水分并不影响本发明产品的性能和有益效果，水分含量在常规的冻干粉针制剂允许的范围内，例如水分含量为0～6％。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，pH值为5.0-7.0。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，其制备方法是将盐酸纳洛酮加入一定浓度的药用载体例如甘露醇或葡萄糖的水溶液中，搅拌溶解，过滤后灌装，冷冻干燥制得本发明制剂。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂其临床给药方法为：临用前加灭菌注射用水溶解后肌内注射或加5％葡萄糖、0.9％氯化钠注射液溶解后静脉注射或静脉滴注。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，所使用的原料药为盐酸纳洛酮，其在水中溶解性好，故本品制备工艺简单易行。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂不加入盐酸等pH调节剂，所得产品pH值为5.0-7.0，接近于中性，在临床使用中进行肌肉注射或静脉注射时对患者的血管、皮肤、粘膜和肌肉几乎没有刺激，大大提高了患者的耐受性。另外，在本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂制备过程中不加入盐酸等pH调节剂不仅减少了在制剂中引入其他杂质的可能，而且简化了工艺，降低了生产成本。
本发明所述的盐酸纳洛酮冻干粉针制剂组方合理，工艺简单，产品疏松多孔，复溶性好，稳定性好。经高温、高湿、强光条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。
盐酸纳洛酮为已知化合物，其标准收载于《中国药典》(2000年版二部)，可以自己制备或市售得到。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
处方：
盐酸纳洛酮    0.2g
甘露醇        10g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(于2ml体积的西林瓶中灌装1ml液体)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。PH值：取本品10支，每支加水1ml溶解后合并，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)，pH值为6.06。
实施例2
处方：
盐酸纳洛酮    0.4g
甘露醇        20g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(同实施例1)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
PH值：测定方法同实施例1，pH值为6.06。。
实施例3
处方：
盐酸纳洛酮    1g
甘露醇        30g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(同实施例1)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃地升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
PH值：测定方法同实施例1，pH值为5.85。
实施例4
处方：
盐酸纳洛酮    2g
甘露醇        50g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(同实施例1)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
PH值：测定方法同实施例1，pH值为6.18。
实施例5
处方：
盐酸纳洛酮    4g
甘露醇        80g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(同实施例1)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
PH值：测定方法同实施例1，pH值为6.25。
实施例6
处方：
盐酸纳洛酮    8g
甘露醇        100g
工艺：①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中(同实施例1)；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
PH值：测定方法同实施例1，pH值为6.10。