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治疗皮肤疾病的中药胶囊制剂
技术领域：本发明是一种治疗皮肤疾病的中药胶囊制剂，属于中药的现代技术领域。
背景技术：手癣、体癣、足癣、花斑癣等癣类疾病系皮肤表浅部真菌感染引起，常占皮肤病总数的20％以上。感染癣类疾病后，既瘙痒难忍，又难以彻底治愈，一遇到适宜的条件更易复发。癣的传染性较强，病菌的传播途径包括通过双方身体接触、和足癣患者共用鞋袜，和体癣、面癣患者共用毛巾，甚至行走在泳池的地板上，都有被传染的可能；癣的另一个特点是越抓越多。有的患者症状较轻，以为只要挤破小水疱，癣就不会扩散开来，哪知这样做反而会加速真菌的传播。而且抓烂后容易合并感染，脚底局部皮肤红肿疼痛、渗出液体，身体局部淋巴结如大腿根部也会有肿痛感。银屑病是一种其病因不明确，顽固而难治的皮肤疾病，临床表现以皮肤上出现丘疹及斑块，上覆以银白色鳞屑为主。因其皮损厚硬，状如牛皮，所以又“牛皮癣”的俗称；因其鳞屑层层脱落，就象粗的松树皮，故中医学称之为“松皮癣”。银屑病不仅不美观，还会影响到整个机体健康。治疗表浅部真菌感染及银屑病的药物较多，除少数药物如灰黄霉素供口服外，大多为局部应用，但由于发病率高，难以治愈，市场容量极大。现有技术中，将地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟和西青果按照下述方法制备成片剂：取地锦草加4倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至适量；药渣与诃子肉、毛诃子肉、西青果混合加水煎煮3次，每次1小时，滤过，浓缩至适量；合并两种浓溶液，再继续浓缩至原药材量1∶1的稠膏；取芦荟、司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，与上述稠膏混合，加辅料适量，混匀，制粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。它的通用名称为：“百癣夏塔热片”；是维吾尔族医药的一个产品，具有浓郁的民族医药特色，也是国家医保皮肤科独家—类新药，维吾尔族医药认为血液、粘液、胆液是机体的正常组成。血液、粘液及胆液异常即可引起多种疾病。而“百癣夏塔热片”对于治疗癣类疾病、银屑病、过敏性皮炎、带状疱疹、痤疮等皮肤病疗效确切，安全；现在新疆华康药业有限责任公司进行生产和销售。产品的市场占有率较低，在南方大多数大中型城市均未见产品的销售，不能满足市场需求。另外，我们发现现有的片剂“百癣夏塔热片”是糖衣片，除去糖衣后显棕褐色；味苦。片剂的包衣尤其是包糖衣有很多弊端直接影响到药物的质量，直接影响到人体对药物的生物利用度，药物质量好坏又直接影响到人民群众的身体健康甚至生命安危。片剂容易出现色泽不匀或花斑，原因有很多，难以控制：如有色糖浆用量过少或未混匀；包衣时干燥温度过高，糖晶析出过快影响片面粗燥不平；衣层未干立即打光；可溶性色素在干燥过程中容易“迁移”；中药片容易受潮变色等。片剂容易脱壳，原因有很多：如片剂本身不干；包衣时未及时干燥，导致水分进入片心；衣层与片剂的膨胀系数不同也会影响到片剂的脱壳等。片剂的片面容易裂纹，原因有很多：如糖浆与辅料的用量不当；温度高干燥快，析出粗糖晶使片面留有裂缝；药物混合过程中产生的二氧化碳气体，或糖衣过分干燥也容易使片剂裂缝等。片剂露边和高低不平，原因也有很多：包衣物料用量不当、包衣过高或吹风过早；片心形状不好，边缘太厚；包衣锅角度太小，片子在锅内下降速度太快，碰撞过程中使棱角受损，或辅料分布不均、减少等。片剂打不光擦不亮，原因有很多：如片面糖晶大而粗燥；打光的片剂过干或过湿等。在进行研究的时候我们还发现：如果我们就用现有技术的制备工艺来制备胶囊制剂的话，会降低其生物利用度、从而影响治疗的效果；另外仅仅使用片剂一种剂型，不能满足市场需要，医忠双方几乎没有选择的余地。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗皮肤疾病的中药胶囊制剂，这种产品在配方上与现有片剂的配方一致，将片剂改剂成胶囊制剂，能够克服糖衣片剂型存在的许多问题，以满足市场需要。本发明是这样构成的：将地锦草180g用乙醇提取，药渣再与诃子肉30g、毛诃子肉30g、西青果30g加水煎煮提取，合并提取液，提取液浓缩后，加入芦荟42g、司卡摩尼亚酯15g，混匀、收膏，加入适量辅料后干燥，填充胶囊。具体的制备方法是：它主要由地锦草180g、诃子肉30g、毛诃子肉30g、司卡摩尼亚酯15g、芦荟42g和西青果30g按照下述方法制备而成：取地锦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取1小时，第二、三次分别加6倍量70％乙醇回流提取1小时，合并提取液，提取液浓缩至适量；药渣与诃子肉、毛诃子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小时后煎煮提取1小时，第二、三次分别加6倍量水煎煮提取1小时，滤过，浓缩至适量；合并两种浓溶液，再继续浓缩至相对密度1.30以上的稠膏；取芦荟、司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，与上述稠膏混合，加淀粉，混匀，制粒，干燥，填充胶囊，即得。本发明中在前处理之前将地锦草、诃子肉、毛诃子肉、西青果切段投料。
本胶囊制剂的功能主治为：消除异常粘液质、胆液质及败血；消肿止痛。用于治疗手癣、体癣、足癣、花斑癣、银屑病、过敏性皮炎、带状疱疹、痤疮等。用法用量为：口服，一次3～5粒，一日3次；规格：每粒胶囊装0.3g；与现有技术相比较：本发明工艺科学合理、成本低廉，制得的产品通过试验后发现效果确切，产品剂型比较先进，使用方便；制成的胶囊剂外观光洁，美观，且可以掩盖药物的不良气味，减小药物的刺激性，便于服用；与片剂比较，胶囊剂是在胃肠道吸收，而且崩解快、吸收好、生物利用度高；与片剂比较，药物充填于胶囊中，可与光线、空气和湿气隔绝，而且还可以增加药物的稳定性；胶囊剂是一种可以控制释药速度和释药方式的制剂，本发明对于手癣、体癣、足癣、花斑癣等癣类疾病有比较好的治疗效果。
为正确的选择制备工艺，本申请人对此做了一系列的研究，以保证制备工艺的科学、合理。
工艺试验：
1、仪器与试剂：高效液相色谱仪：岛津LC-10A_TVP，SPD-6A_VP紫外可见检测器，CLASS-_VP(ver 5.01)色谱工作站；CTO-10AS_VP色谱柱恒温箱；色谱柱：Diamonsil^TMC₁₈柱，ODS₂ 5um 200×4.6mm(迪马科学仪器公司)
TCQ-250超声波清洗器(北京医疗设备二厂)。800型台式离心机(上海手术器械厂)。电热恒温水浴锅(北京长源实验设备厂)
槲皮素对照品(供含量测定用)：购于中国药品生物制品检定所，批号0753-200111
乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水，其余试剂为分析纯。
电子天枰；容量瓶；
2、原药材的准备
现有技术中，将地锦草、诃子肉、毛诃子肉、西青果粉碎提取，虽能提高提取率，但实际工作中发现：造成过滤困难，不利于滤过等后续工序操作，故本发明应该将药材切段投料；司卡摩尼亚酯、芦荟粉碎成细粉，备用。
3、地锦草的70％乙醇提取
地锦草主要含有香豆精类、黄酮类、鞣质类成分。有莨菪亭，伞形花内酯，阿亚品内酯，芦丁，槲皮素、山奈酚、黄芪苷、异槲皮苷，槲皮素-3-O-半乳糖苷单没食子酸酯，牦牛儿鞣质等成分。标准规定地锦草醇提工艺为：加4倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，每次1小时。根据试验，地锦草吸液率较高，用4倍量70％乙醇浸泡24小时后，乙醇基本被药材吸尽，无法再加热回流提取，因此拟对70％乙醇用量进行考察。采用正交试验如下：
取处方量药材(地锦草180g)9份，每份分别用70％乙醇提取三次，滤过，合并滤液浓缩至适量，用70％定溶液于100ml容量平中，分别测定固形物和槲皮素含量。
                         因素水平表

水平                           因素A：第一次煎煮加70％   乙醇量(倍量) B：第二次煎煮加 70％乙醇(倍量)量C：第三次煎煮加70％乙醇量(倍量)1        6        4        42        8        6        63        10        8        8
                       正交试验设计表及结果  编  号             因素           评价指标    A    B    C    D   固形物    槲皮素 固形物得率    (％) 100ml中的浓度    (mg/ml)  1    1    1    1    1    13.3    0.1037  2    1    2    2    2    15.0    0.1240  3    1    3    3    3    14.8    0.1283  4    2    1    2    3    16.0    0.1336  5    2    2    3    1    16.5    0.1382  6    2    3    1    2    16.1    0.1359  7    3    1    3    2    16.4    0.1310  8    3    2    1    3    16.2    0.1354  9    3    3    2    1    16.3    0.1374
  K₁  43.1  45.7  45.6  46.1  ∑Y＝140.6  CT＝(∑Y)²/9  ＝2196.484  4  K₂  48.6  47.7  47.3  47.5  K₃  48.9  47.2  47.7  47.0  R  5.8  2  2.1  1.4  SS  7.1089  0.7222  0.8289  0.3356  K₁  0.3560  0.3683  0.3750  0.3793  ∑Y＝1.675  CT＝(∑Y)²/9  ＝0.15145  K₂  0.4077  0.3976  0.3950  0.3909  K₃  0.4038  0.4016  0.3975  0.3973  R  0.0517  0.0333  0.0225  0.018  SS  0.0005  53  0.0002  21  0.0001  02  0.0000  56
(1)固形物的测定：精密吸取提取液50ml置已恒重的蒸发皿中，水浴挥干，于105℃干燥5小时，称重，安下式计算固形物量及固形物得率。固形物量(g)＝(称得的重量-蒸发皿重量)×2

(2)槲皮素的测定：色谱条件与系统适应性试验  用十八烷基键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4％磷酸(50∶50)为流动相；检测波长为375nm。理论塔板数按槲皮素峰计不少于4000。
对照品溶液的制备：取槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含槲皮素20.5μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取定容于100ml容量瓶中的提取液2ml，加甲醇溶解并定容于10ml容量瓶中，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。
测定法  分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，以下式计算提取液中槲皮素的含量(mg/ml)：

               固形物含量方差分析  误差来源  SS  f  F  P  A  7.1089  2  21.18  ＜0.5  B  0.7222  2.15  ＞0.5  C  0.8289  2.46  空白(D)  0.3356
*F_0.05(2，2)＝19.00；F_0.01(2，2)＝99.00
                槲皮素提取量方差分析  误差来源  SS   f  F    P  A  0.000553   2  9.87    ＞0.5  B  0.000221  3.94  C  0.000102  1.821  空白(D)  0.000056
*F_0.05(2，2)＝19.00；F_0.01(2，2)＝99.00
结果表明：以固形物量为指标，各因素作用的主次为A＞C＞B，因素A有显著性影响，以A₃B₂C₃工艺为佳，从k值看，因素A、B、C的2、3水平影响的相差不大，均较1水平高；以槲皮素为指标，各因素作用的主次亦为A＞B＞C，统计分析，因素A、B、C均无显著性影响，以A₂B₃C₃工艺为佳，从k值看，因素A、B、C地2、3水平影响的相差不大，均较1水平高。
考虑提取周期、节约能源，拟采用A₂B₂C₂工艺，是否合理，将与A₃B₂C₃、A₂B₃C₃进行比较。
验证试验：分别按处方比例称取药材饮片3份，每份地锦草180g，按以上工艺进行验证试验，各试验提取液浓缩后定容于250ml，按上述方法测定固形物及没食子酸量，结果如下。    样品固形物量得率(％)  槲皮素含量(mg/ml)    A₂B₂C₂    16.01        0.1306    A₃B₂C₃    16.11        0.1286    A₂B₃C₃    15.98        0.1295    RSD(％)    0.4245        0.7730
结果表明：工艺A₂B₃C₂、A₃B₂C₃和A₂B₃C₃之间差别不大，结果基本一致。考虑生产周期、成本等因素，采用A₂B₂C₂，即：取地锦草用70％乙醇加热回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取1小时，第二、三次分别加6倍量70％回流提取1小时，合并提取液，提取液浓缩至适量。
4、水提的条件选择
诃子含鞣质23～37％。有没食子酸、并没食子酸、没食子酸三甲酯、没食子酸乙酯、奎宁酸、莽草酸、诃子酸、鞣料云实精、诃子鞣质、诃子素等成分；毛诃子果实的乙醇提取物中含β-谷甾醇、没食子酸、鞣花酸、没食子酸乙酯、诃子酸及糖类成分等。地锦草醇提后药渣与诃子、毛诃子、西青果一起用水提取。现有技术中规定提取次数(3次)和每次煎煮时间(1小时)，影响水提因素的加水量没有规定，因此，拟以固形物量和没食子酸量为指标，通过正交试验确定加水量的工艺条件。
(1)诃子、毛诃子和西青果吸水率的测定：
取处方量的诃子、毛诃子和西青果，共90g，加5倍量水(450ml)，浸泡，每隔10分钟观察1次，至药材全部透心，结果时间为60分钟，滤过至尽，称湿药渣重量为717g。药材吸水率为：

药材药材吸水率为139％。
(2)水提工艺试验
分别按处方量称取药材9份，每份270g，其中地锦草按上述醇提工艺进行提取后，药渣与诃子、毛诃子和西青果进行水提正交试验，加水煎煮三次，每次煎煮1小时，第一次煎煮前浸泡1小时。水提取液浓缩至小体积，然后定容于100ml容量瓶中，摇匀。
正交试验因素表及结果如下：
                                 因素水平表  水平                                      因素 A：第一次煎煮加水量(倍量) B：第二次煎煮加水(倍量)量 C：第三次煎煮加水量(倍量)  1 6 4 4  2 8 6 6  3 10 8 8
                                 正交试验设计表及结果    编    号                       因素                 评价指标    A    B   C    D固形物得率(％) 100ml中的浓度    (mg/ml)    1    1    1   1    1    19.13    10.46    2    1    2   2    2    22.02    11.70    3    1    3   3    3    23.08    12.06    4    2    1   2    3    25.0    13.34    5    2    2   3    1    25.15    13.68    6    2    3   1    2    25.21    13.18    7    3    1   3    2    25.14    14.52    8    3    2   1    3    25.22    14.31    9    3    3   2    1    25.33    14.44    K₁    64.23    69.27   69.56    69.61    ∑Y＝215.28    CT＝(∑Y)    ²/9＝5149.4976    K₂    75.36    72.39   72.35    72.37    K₃    75.69    73.62   73.37    73.3    R    11.46    4.35   3.81    3.69    SS    28.36    86    3.352    2   2.5934    2.455    4    K₁    34.22    38.32   37.95    38.58    ∑Y＝117.69    CT＝(∑Y)²/9    ＝1538.9929    k₂    40.20    39.69   39.48    39.40    K₃    43.27    39.68   40.26    39.71    R    9.05    1.37   2.31    1.13    SS    14.12    08    0.414    0   0.9206    0.227    2
注：固形物测定及没食子酸测定
1、固形物测定：精密吸取定容至100ml容量瓶中的提取液50ml，置已恒重的蒸发皿中，水浴挥干，于105℃干燥5小时，称重，安下式计算固形物量及固形物得率。
固形物量(g)＝(称得的重量-蒸发皿重量)×2

2、没食子酸的测定：色谱条件与系统适应性试验  用十八烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-0.2％磷酸(2∶98)为流动相；检测波长为272nm。理论塔板数按没食子酸不低于3000。
对照品溶液的制备：取没食子酸对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含没食子酸25.10μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密吸取定容于100ml中的提取液1ml，加甲醇定容于25ml容量瓶中，摇匀，滤过，再取续滤液5ml，用50％甲醇定容于100ml容量瓶中，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。
测定法  分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，以下式计算提取液中没食子酸浓度(mg/ml)：

                 固形物含量方差分析   误差来源    SS   f  F   P   A    28.3686   2  11.5535   ＞0.05   B    3.3522  1.3652   C    2.5934  1.0562   空白(D)    2.4554
*F_0.05(2，2)＝19.00；F_0.01(2，2)＝99.00
                 没食子酸提取量方差分析   误差来源    SS   f    F    P   A    14.1208   2    62.15    ＜0.05   B    0.4140    1.8221    ＞0.05   C    0.9206    4.0519   空白(D)
*F_0.05(2，2)＝19.00；F_0.01(2，2)＝99.00
结果表明：以固形物量为指标，各因素作用的主次为A＞B＞C，因素A、B、C均无显著性影响，以A₃B₃C₃工艺为佳，从k值看，因素A、B、C的2、3水平影响的相差不大，均较1水平高；以没食子酸为指标，各因素作用的主次亦为A＞C＞B，统计分析，因素有显著性影响，以A₃B₂C₃工艺为佳，从k值看，因素A、B、C的2、3水平影响的相差不大，均较1水平高。
考虑提取周期、节约能源，拟采用A₂B₂C₂工艺，是否合理，将与A₃B₃C₃、A₃B₂C₃进行比较。
验证试验：分别按处方比例称取药材饮片3份，每份270g，按以上工艺进行验证试验，各试验提取液浓缩后定容于100ml，按上述方法测定固形物及没食子酸含量，结果如下。    样品 固形物的率(％) 没食子酸含量(mg/ml)    A₂B₂C₂     25.45       14.20    A₃B₃C₃     25.07       14.06    A₃B₂C₃     25.22       14.23    RSD(％)     0.7581       0.6406
结果表明：工艺A₁B₂C₂、A₁B₃C₂和A₂B₂C₂之间差别不大，结果基本一致。考虑生产周期、成本等因素，采用A₂B₂C₂，即：第一次加8倍量的水浸泡1小时，煎煮提取1小时，第二、三次分别加6倍量水煎煮提取1小时，合并提取液。
5、制剂成型工艺试验
(1)、规格的确定：根据以上试验，提取工艺的干浸膏(固形物)收得率为地锦草醇提部分和药材的水提部分组成。
①地锦草醇提干浸膏收得率为16％，以处方量(地锦草180个)计可得干膏量为28.8g；
②水提干浸膏收得率为25％，以处方量(270药材)计可得干浸膏量为67.5g；
③芦荟和司卡摩尼亚酯直接粉碎成细粉入药，按处方量计，芦荟和司卡摩尼亚酯共计为57g；
④药粉总量(按处方量计)为153.3g，制成1000粒，每粒含净药粉为0.1533g。考虑中药材质量的波动性，每粒含净药粉量为0.15g。考虑胶囊填充剂量的准确性和工艺中收膏、干燥工序的可操作性，按每粒加入淀粉0.15g收膏；为了保证本产品与现有片剂产品规格相当，确定本发明的产品规格为每粒0.3g(每粒相当于原药材0.327g)。
(2)、醇、水提取液浓缩、干燥试验
本发明人发现：如果按现有技术的标准规定，“合并两种浓溶液，再继续浓缩至原药材量1∶1的稠膏；取芦荟、司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，与上述稠膏混合”。经试验，将提取液浓缩至原药材量1∶1的稠膏时，稠膏的相对密度约为1.11，再加入芦荟、司卡摩尼亚酯细粉收膏，比较困难；将提取液浓缩至约相对密度为1.30的稠膏，加入芦荟、司卡摩尼亚酯以及淀粉收膏，减压干燥(真空度为：真空度0.07～0.08Mpa，温度80℃)成干浸膏，粉碎备用。按10倍处方量放大试验结果如下：           名称    重量(g)  备注    提取    地锦草    1800    诃子肉    300    毛诃子肉    300    藏青果    300 干燥、粉碎    芦荟    420    司卡摩尼亚酯    150    淀粉    1500          总干膏粉量    3011.5
(3)、制粒工艺条件的考察
由于药粉流动性较差，所以我们采用15％淀粉浆作为粘合剂制软材，用16目筛制粒，干燥；颗粒情况良好。
(4)、颗粒的吸湿性与流动性考察吸湿率的测定：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱中，恒温24小时，其内部相对湿度(RH)恒定在75％。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量颗粒，厚度约2mm，精密称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器中(25℃)，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿率：

结果如下：
                                      药粉吸湿率(％)时间(h)  0    4    8    12    24    48    72药粉重量(g)  3.4208    3.5997    3.6695    3.7222    3.7642    3.7944    3.8118吸湿率(％)    3.02    4.70    6.10    8.04    8.62    9.01
结果表明：颗粒吸湿性随时间增加而增加，特别是在干燥后12小时内吸湿性增加较快，故生产时应尽快分装。
药粉临界相对湿度(CRH)测定
取7个已干燥恒重的称量瓶，分别放入颗粒，厚度约为2mm，精密称定重量后置分别盛有7种不同浓度硫酸溶液及不同盐的过饱和溶液的玻璃干燥器中，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保持84小时后称重，按下式计算颗粒吸湿百分率：

结果如下：
            不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率(％)            硫酸浓度(％)                  各种盐的过饱和溶液  54  48  44  NaBr  NaCl  NaI    NaNO₃ RH(％)(25℃)  29.55  40.52  48.52  57.70  75.28  84.26    92.48 0小时颗粒重(g)  3.2475  3.0004  3.3782  3.4037  3.1054  3.1237    3.1726 84小时颗粒重(g)  3.3848  3.1498  3.5076  3.6528  3.4351  3.5085    3.6171 颗粒吸湿率(％)  4.23  4.98  6.02  7.45  10.62  12.32    14.01
本品颗粒临界相对湿度为50％。故在生产本品时，颗粒分装车间环境的相对湿度应控制在60％以内，以减少水分对药物稳定性的影响，保证产品质量。
休止角的测定
采用固定漏斗法测定：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，适宜的高度(3cm)，小心将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角α：

结果如下：  锥体高(cm)  锥体半径(cm)  休止角(度)  2.75  3.95  34.8°
结果表明本品颗粒的休止角不大，药粉流动性好，易于分装。
充填试验
(1)胶囊的选择：每粒0.3g规格一般选用1号胶囊，经充填试验，装量稳定性符合要求，结果如下：    药粉量(g)    1500    装量规格(g/粒)    0.3    填充胶囊量(粒)    4902    装量差异    0.286～0.313    平均粒重(g)    0.304
    性状    内容物黄棕褐色粉末    水分(％)    3.67    崩解时限(min)    18
故采用0号胶囊充填。
(2)分装环境要求：根据试验，规定本品分装环境温度应控制在25℃左右，湿度不超过60％。
中试研究：在小试研究的基础上，本发明人进行了三批中试生产，每批
按20倍处方量投料。生产中严格按照GMP规范进行，以进一步确定了本
发明的制备工艺。中试生产的产品经检验，各项指标符合质量标准。           批号    20040501    20040502    20040503原料辅料(kg)    地锦草    3.6    3.6    3.6    诃子肉    0.6    0.6    0.6    毛诃子肉    0.6    0.6    0.6    司卡摩尼亚酯    0.3    0.3    0.3    芦荟    0.84    0.84    0.84    西青果    0.6    0.6    0.6    淀粉    3.0    3.0    3.0膏粉干燥温度、时间                 真空度0.07～0.08Mpa，75～80℃，5小时药粉量(kg)    5.91    6.12    6.0815％淀粉浆用量(kg)    0.42    0.44    0.45颗粒重量(kg)    5.88    5.91    5.94填充胶囊量(0.3g/粒)(粒)    18204    19345    19711理论胶囊产量(粒)                            20000成品率(％)    91.02    96.7    98.55性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查    平均片重    0.3073    0.3050    0.3047    重量差异    符合规定    符合规定    符合规定    水分(％)    5.8    6.1    6.0    崩解时限(min)    13.5    15    13    微生物检查    符合规定    符合规定    符合规定含量每粒含芦荟苷量(mg)    8.41    7.49    7.85
中试生产结果表明，产品各项技术参数稳定，质量符合要求。说明工艺合理、稳定可行，适合于批量生产。
本发明工艺研究小结
1、通过试验对现有片剂的生产方法项下的相关工艺参数作了创造性的修订，细化了工艺参数，确定了前处理工艺为：取地锦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流1小时，第二、三次分别加6倍量70％乙醇回流提取1小时，合并提取液，提取液浓缩至适量；药渣与诃子肉、毛诃子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小时后煎煮提取1小时，第二、三次分别加6倍量水煎煮提取1小时，滤过，浓缩至适量；合并两种浓溶液，再继续浓缩成稠膏。这样的方法能够保证本发明产品的生产。
2、根据提取工艺研究试验得知，地锦草醇提的干膏率为16％、水提部分干膏率为25％，加上直接细粉入药的芦荟和司卡摩尼亚酯，按处方量计总药粉量为1533g，制成1000粒，每粒含净药粉为0.1533g。考虑中药材质量的波动性，每粒含净药粉量定为0.15g。考虑胶囊填充剂量的准确性和工艺中收膏、干燥工序的可操作性，按每粒加入淀粉0.15g收膏，确定本产品胶囊制剂规格为每粒0.3g(每粒相当于原药材0.327g)。
3、现有技术的标准规定，“合并两种浓溶液，再继续浓缩至原药材量1∶1的稠膏；取芦荟、司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，与上述稠膏混合”。经试验，将提取液浓缩至原药材量1∶1的稠膏时，稠膏的相对密度约为1.11，再加入芦荟、司卡摩尼亚酯细粉收膏，比较困难。所以本发明将提取液浓缩至约相对密度为1.30的稠膏，加入芦荟、司卡摩尼亚酯以及淀粉收膏，减压干燥(真空度为：真空度0.07～0.08Mpa，温度80℃)成干浸膏，粉碎备用，比较好操作。
4、考查了颗粒的流动性与吸湿性，为生产时的环境要求提供了依据。
药物稳定性研究的试验：
本申请人对三批样品(批号分别为：20040401、20040402、20040403)进行了进行了0～3个月共计4次室温条件下留样稳定性试验和加速稳定性试验。样品以临床使用包装条件包装(PVC-PTP铝塑泡罩包装)。
一、实验方法：
按照中药新药稳定性试验要求(《中药新药研究的技术要求》)进行稳定性试验。考察的项目有：性状、鉴别、水分、崩解时限、装量差异、含量测定和微生物限度检查。
考察条件和试验方法：(1)室温放置；(2)样品以临床使用包装条件包装，置于40±1.5℃恒温的盛有饱和氯化钠溶液的干燥器中(相对湿度为75％)，进行考察。在规定规定的考察时间内取样，按照拟定标准进行检测。
考察时间：按照初步稳定性考察要求，进行第0、1、2、3个月检测。
试验仪器：高效液相色谱仪：岛津LC-10A_TVP，SPD-6A_VP紫外可见检测器，威玛龙色谱数据工作站；色HT-230A谱柱恒温箱。
岛津UV-1700型紫外可见分光光度计；岛津AY120型(分度值0.1mg)电子天平，岛津AUW220型(分度值0.01mg)电子天平；
CH-250型超声波清洗器(北京创新德超声电子研究所)；800型台式离心机(上海手术器械厂)。电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司)；
考察试验数据：本产品胶囊制剂的稳定性试验数据见表。
结果：
本品性状在考察期内无变化；符合规定。
本品鉴别试验均符合规定。
本品装量差异符合规定。
本品崩解时限稳定，符合规定。
本品含量测定符合规定。
本品微生物限量符合规定。
结论本品经室温留样考察和加速稳定性考察表明，产品质量稳定。
二、室温条件下留样试验结果如下：
1、0个月检测结果：时间2004年5月8日      批号    20040401    20040402    20040403      性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。   鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    5.8    6.1    6.0  平均装量    (g)    0.3073    0.3050    0.3047  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    13.5    15    13 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.736    2.459    2.578芦荟苷含量(mg/     粒)    8.41    7.50    7.86
2、第1个月测定结果：时间2004年6月8日        批号    20040401    20040402    20040403        性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定  检  查  水分(％)    6.0    5.7    6.1  平均装量    (g)    0.3043    0.3020    0.3058  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    14    14.5    12.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.710    2.427    2.565芦荟苷含量(mg/     粒)    8.25    7.33    7.84
3、第2个月测定结果：时间2004年7月8日       批号    20040401    20040402    20040403       性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    6.15    6.4    6.5  平均装量    (g)    0.3035    0.3076    0.3067  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    13.5    13    11.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.711    2.472    2.584芦荟苷含量(mg/     粒)    8.23    7.60    7.92
4、第3个月测定结果：时间2004年8月8日       批号    20040401    20040402    20040403       性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    6.2    6.0    5.9  平均装量    (g)    0.3051    0.3095    0.3081  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    14.5    14    12.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.731    2.487    2.592芦荟苷含量(mg/     粒)    8.33    7.69    7.98
三、加速稳定性试验结果如下：
样品以临床使用包装条件包装，置于40±1.5℃恒温的盛有饱和氯化钠溶液的干燥器中(相对湿度为75％)，进行0～3个月共计4次考察。
1、0个月检测结果：时间2003年10月20日
同室温留样稳定性试验0个月检测结果。
2、第一个月检测结果：时间2004年6月20日       批号    20040401    20040402    20040403       性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    6.4    6.6    6.1  平均装量    (g)    03030    0.3067    0.3046
  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    14    14.5    13.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.728    2.443    2.564芦荟苷含量(mg/     粒)    8.26    7.49    7.81
3、第2个月测定结果：时间2004年7月20日       批号    20040401    20040402    20040403       性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    6.4    6.1    6.2  平均装量    (g)    0.3026    0.3052    0.3011  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    14.5    14.5    13.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.724    2.452    2.591芦荟苷含量(mg/     粒)    8.24    7.48    7.80
4、第3个月测定结果：时间2004年8月20日       批号    20040401    20040402    20040403       性状本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。本品为胶囊剂，内容物为绿褐色至棕褐色颗粒状粉末；味苦。    鉴别(1)～(2)    符合规定    符合规定    符合规定检查  水分(％)    6.5    6.7    6.4  平均装量    (g)    0.3072    0.3106    0.3103
  装量差异    符合规定    符合规定    符合规定  崩解时限    12.5    13.5    13.5 微生物限度    符合规定    符合规定    符合规定芦荟苷含量(％)    2.718    2.476    2.558芦荟苷含量(mg/     粒)    8.35    7.69    7.94
结论：
通过三个批次样品室温下3个月的考察和加速稳定性试验，结果表明，产品性状、重量差异、含量等项目指标稳定。因此进一步说明该产品的工艺可行，包装设计合理，产品质量可靠和稳定。
本制剂临床报道资料综述
本制剂由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、芦荟、司卡摩尼亚酯、藏青果组成，组方无十八反、十九畏的配伍禁忌和剧毒药物，能有效治疗癣类疾病、银屑病、过敏性皮炎、带状疱疹、痤疮等疾病。使用过程中未见任何毒副作用的报道。
各组成份的方解及临床报道资料综述
1、地锦草：具有清热解毒，活血止血，利湿通乳的功能。用于痢疾肠炎、咳血、吐血、尿血、便血、崩漏、外伤出血、痈肿疮毒、跌打肿痛、湿热黄疸、乳汁不下。现代药理及临床研究表明：具有抗病原微生物、止血、解毒等作用。
地锦草主要含有香豆精类、黄酮类、鞣质类成分。有莨菪亭，伞形花内酯，阿亚品内酯，芦丁，槲皮素、山奈酚、黄芪苷、异槲皮苷，槲皮素-3-O-半乳糖苷单没食子酸酯，牦牛儿鞣质等成分。
(1)治疗细菌性痢疾：用鲜地锦草150～200g或干品30～50g煎汁，体虚者可用米汤代水浓煎并加红糖30g，分3～4次服用。治疗562例，结果痊愈(3日内症状消失，大便检查阴性)474例；有效(症状减退未尽，须配其它治疗方法)50例，无效(用药3日症状无改善或恶化)38例。
(2)治疗小儿腹泻：用100％地锦草糖浆，大于2岁小儿每次10～15ml，日服3次。治疗41例。结果痊愈29例，好转8例，无效4例。
(3)治疗“粪毒”(钩蚴性皮炎)：用鲜地锦草捣烂外敷，干燥后即换，每日数次，直至痊愈。治疗124例由钩蚴穿入皮肤所致的皮炎，症见局部皮肤红肿，奇痒不止，甚至搔抓后感染化脓。结果：治疗1日症状消失者52例，治疗2日症状消失者34例，治疗3日症状消失者29例，无效3例。除5例因感染严重配合抗生素治疗外，其余均迅速减轻奇痒症状。
诃子肉：诃子具有涩肠、敛肺的功能。用于久泻、久痢、脱肛、便血、白带、久咳、慢性喉炎、音哑等疾病。现代药理及临床研究表明：具有抗菌、解痉、强心、抗氧化等作用。
诃子含鞣质23～37％。有没食子酸、并没食子酸、没食子酸三甲酯、没食子酸乙酯、奎宁酸、莽草酸、诃子酸、鞣料云实精、诃子鞣质、诃子素等成分。
诃子煨制后能涩肠止泻，下气消肿，《金匮要略》中诃黎勒散即以诃子制成散剂，治疗肠虚不固气利。但临床更多的是根据症候不同，作相应配伍使用。用于泻痢日久、腹痛、虚寒久泻或脱肛、喘咳痰嗽或久咳失音、咽喉肿痛。
3、毛诃子肉：有清热解毒，调和诸药，收敛止血的功能。用于各种热症，泻痢，肝胆疾病，病后等。现代药理及临床研究表明：具有增加胆汁分泌的作用。
果实的乙醇提取物中含β-谷甾醇、没食子酸、鞣花酸、没食子酸乙酯、诃子酸及糖类成分等。
(1)治疗瘟疫热病初期或后期，劳累过度虚弱；(2)治疗大风头面，头发脱落。
4、司卡摩尼亚酯：具有消除异常体液、开通湿寒气阻，通便利水健胃等功能。用于关节疼痛、水肿便秘、胃弱食少；毒蛇咬伤。目疾炎肿，头晕头痛。
5、芦荟：具有清肝热、通便、杀虫的功能。用于便秘、小儿疳积、虫积腹痛；外治湿癣。现代药理及临床研究表明：本品具有保肝、泻下、促进伤口愈合、抗炎及增强免疫、抗菌、抗肿瘤等作用。临床用于治疗便秘、黄褐斑、烧伤、烫伤、脱肛等疾病。
含有蒽醌类化合物，以芦荟苷为主，并含有芦荟大黄素、异芦荟大黄素、5-羟基芦荟大黄素，芦荟树脂醇、桂皮酸，糖类成分等。
(1)治疗慢性乙型肝炎：用芦荟提取物注射液(每1支含生药0.1g)，每日肌注4ml，连续用药2月。治疗HBsAg(乙肝表面抗原)均阳性的慢性乙肝患者38例，结果显效(自觉症状消失或明显好转，肝(脾)明显回缩，浊度下降，ALT恢复正常或基本正常)17例，有效(自觉症状好转，肝(脾)缩小，浊度有所下降，ALT比原来降低50％以上)16例，无效5例，总有效率为86.8％，其中7例HBsAg转阴。
(2)治疗臭鼻症(萎缩性鼻炎)：先以2％丁卡因浸湿的棉片贴附注射部位5～10分钟，然后用20％芦荟浸出液注射于两侧下鼻甲前端粘膜下，其深度以注射部位粘膜出现苍白水肿状为度，每侧注射药液2ml。用棉球轻压注射部位防止出血。每周1次，4次为1疗程。观察48例，多数患者症状改善，少数无效。未见不良反应。
(3)治疗银屑病：将芦荟制成10％注射液，每日肌注1次(3ml)。观察30例，结果治愈7例，进步13例，无效7例，平均用药38.8次。
(4)治疗鼻衄等各种外出血：共治疗包括拔牙、血友病、血小板减少、高血压、高热、软组织外伤、肛裂、痔疮、下肢溃疡等原因引起的鼻衄、齿衄、口腔出血、便血、肛裂、痔疮出血、外伤出血患者201粒(鼻衄86例)。用药棉或纱条粘芦荟粉填塞或压迫，亦可直接撒敷出血处，或将芦荟粉3～6g加温开水10～20ml搅化滴鼻，日3～5次。结果滴鼻法45例中，1日止血37例，2日止血8例，2例血小板减少着，停药7～10日后再出血；撒敷法42例、芦荟粉填塞或加压法114例，均1次止血。
(5)治疗痤疮：普通软高级化妆品(药物化妆品)加入芦荟天然叶汁(浓度为5～7％)，制成芦荟美容膏，使用时按一般用法搽涂，但用量宜稍多，轻度者，每早1次，中度者，每日早晚各1次，重度者，每日早中晚各1次。共治疗140例，结果显效82例(皮疹消退)，有效54例(皮疹明显消退)，无效4例(皮疹无变化)。
6、西青果：具有清热生津，利咽解毒的功能。主治阴虚白喉，扁桃体炎，喉炎，痢疾，肠炎。治疗咽喉肿痛。藏青果制成颗粒，治疗急、慢性咽炎，慢性喉炎，慢性扁桃体炎等。
不良反应或注意事项
本品由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、芦荟、司卡摩尼亚酯、藏青果组成，组方无十八反、十九畏的配伍禁忌和剧毒药物。
毒副反应：未见有关本品毒副反应的药理及临床资料报道。
具体实施例：
本发明的实施例1：将地锦草180g用乙醇提取，药渣再与诃子肉30g、毛诃子肉30g、西青果30g加水煎煮提取，合并提取液，提取液浓缩后，加入芦荟42g、司卡摩尼亚酯15g，混匀、收膏，加入适量辅料后干燥，填充胶囊。
本发明的实施例2：将地锦草、诃子肉、毛诃子肉、西青果切段投料；称取地锦草180g、诃子肉30g、毛诃子肉30g、司卡摩尼亚酯15g、芦荟42g和西青果30g按照下述方法制备而成：取地锦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取1小时，第二、三次分别加6倍量70％乙醇回流提取1小时，合并提取液，提取液浓缩至适量；药渣与诃子肉、毛诃子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小时后煎煮提取1小时，第二、三次分别加6倍量水煎煮提取1小时，滤过，浓缩至适量；合并两种浓溶液，再继续浓缩至相对密度1.30以上的稠膏；取芦荟、司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，与上述稠膏混合，加淀粉，混匀，制粒，干燥，填充胶囊，即得。