一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法.pdf

本发明是一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法，是由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水制成丁苯酞的冻干粉针剂，其原料重量比为丁苯酞5－8∶乳化剂1－5∶助乳化剂0－1∶赋形剂4－10∶注射用水5－11。制备方法是：按配比称量各组分原料，先将丁苯酞与乳化剂和助乳化剂一起加入部分注射用水高速搅拌均匀；另取部分注射用水溶解赋形剂，加占总重量0.1％的活性炭100℃加热15分钟后脱炭，再将两种溶液混合后，加入总重量0.01％的活性炭，过滤、脱炭，补加注射用水至全量，测pH值、含量，精滤后药液分装瓶中冻干即得冻干针剂。本发明提供了供抢救脑卒中危重病人急需的滴注药剂，满足了临床急需。

1、  一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂，其特征在于是由活性成份丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂及注射用水制成的冻干粉针剂，各原料重量比为：活性成份丁苯酞；乳化剂；助乳化剂；赋形剂；注射用水＝4-9∶1-4∶0-1∶4-10∶5-11。

2、  根据权利要求1所述的治疗急性缺血性脑卒中的药剂，其特征在于所说的活性成份丁苯酞是人工合成的消旋丁苯酞、或左旋丁苯酞、或芹菜甲素、或芹菜乙素。

3、  根据权利要求1或2所述的治疗急性缺血性脑卒中的药剂，其特征在于所说的乳化剂为大豆磷脂、或卵磷脂，或泊洛沙姆(pluronic F-68)；所说的助乳化剂是乙醇、或丙二醇；所说的赋形剂是甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、甘氨酸、氯化钠之一或之二。

4、  一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂的制备方法，其特征在于：
a、分别称取活性成份丁苯酞和乳化剂、助乳化剂和赋形剂；
b、活性成份与乳化剂、助乳化剂加部分注射用水，高速搅拌均匀，至透明溶液，无油滴；
c、赋形剂加注射用水溶解后加占总量0.1％的活性炭100℃加热15分钟后脱炭；
d、将b与c制得溶液混合后，加占总量0.01％活性炭搅拌均匀后，过滤脱炭，补加注射用水至全量，测pH值、含量，精滤后，分装瓶中；
e、将分装药液的瓶置冻干机中，冻干即得丁苯酞冻干粉针剂。

一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法
                          技术领域
本发明涉及药物制剂，具体地讲涉及一种治疗急性缺血性脑卒中的药剂及其制备方法。
                          背景技术
丁苯酞的化学名为dl-3-正丁基苯酞。丁苯酞是从芹菜籽提取出来的左旋体，后经人工合成为消旋体。丁苯酞具有抗脑缺血的药效作用。目前已有丁苯酞的口服制剂—丁苯酞软胶丸上市。丁苯酞软胶丸的适应症为治疗急性缺血性脑卒中。脑卒中是由于供应大脑的某一特定血管的血流减少持续24小时以上导致神经系统疾病，其最终结果是脑梗死。脑卒中的发病率、死亡率、致残率都很高，给家庭和社会造成很大的负担，随着我国人口的老龄化和高血压患病率的增加，脑卒中患者亦有所增加，但丁苯酞软胶丸并不适合脑卒中病人使用，其起效慢，更不利于抢救危重病人。又由于丁苯酞为油状液体，水溶性差，故至今直接用于抢救危重病人的临床用注射药剂尚未见到。
                          发明内容
本发明的目的是提供一种注射用丁苯酞药剂，以满足临床对不同剂型的要求，从而可以静脉滴注给药，用于急性缺血性脑卒中的急救，使一些危重病人能得到及时抢救，为下一步治疗赢得宝贵时间。
本发明药剂由活性成分丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水制成，其原料重量比为，丁苯酞4-9；乳化剂1-4；助乳化剂0-1；赋形剂为4-10；注射用水为5-11。由于丁苯酞为炎黄色的澄明油状液体，水溶性差，首先必须解决其水不溶性，因而加入乳化剂和助乳化剂，用Fluko FM300型分散乳化机，在高速搅拌下形成均一透明溶液，在电子显微镜下观察，有80％多的分散相球粒粒度在1.0μm以下，或粒径更小，以符合静注给药要求。注射用丁苯酞制造工艺采用冷冻干燥法，药物制成药液后在低温冻结成固体，再在真空与低温下将水分从冻结状态下升华除去，制成冻干粉针剂。
为了在冻干过程中有利于药液冻干成型，加入赋形剂，起支撑骨架作用，同时使冻干品结晶均匀，有一定的溶解度和物理强度。
处方中活性成分丁苯酞包括人工合成的消旋丁苯酞、左旋丁苯酞，和具有丁苯酞药理活性的从芹菜籽分离提取的芹菜甲素、芹菜乙素。
注射用丁苯酞使用的乳化剂包括但不限于大豆磷脂、泊洛沙姆(pluronicF-68)、卵磷脂，助乳化剂包括但不限于乙醇、丙二醇，赋形剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、甘氨酸、氯化钠。赋形剂可选择一种或其中两种一起使用。
注射用丁苯酞的工艺为分装工序和冻干过程，分装工序包括配液-滤过-灌装，冻干过程包括预冻-升华干燥—保温干燥。具体操作如下：
制分装药液：
1、按配比称量各组分；
2、丁苯酞与乳化剂和助乳化剂一起加入部分注射用水高速搅拌均匀，至透明溶液，无油滴；
3、另取部分注射用水溶解赋形剂，加占总重量0.1％的活性炭100℃加热15分钟后脱炭；
4、(2)与(3)溶液混合后，加入总重量0.01％的活性炭，过滤脱炭，补加注射用水至全量，测pH值、含量，精滤后，分装瓶中。
制冻干针剂：
1、将分装药液的瓶置冻干机中，40分钟后温度由10℃降至-40℃，预冻3小时使样品完全冻结。
2、开启冷凝同制冷，温度达到-45℃时，开真空，3分钟后，打开蝶阀，箱筒相通。
3、干燥箱在压强在10～30Pa时，开始搁板加热，逐渐升温，升至25℃后保持4小时，关闭冻干箱与冷凝器之间阀门，冻干箱在30～60秒内，压力上升不超过3～8Pa，干燥结束。
4、盖丁基胶塞和铝塑复合盖密封和包装。
5、产品检查：外观呈白色略带淡黄色疏松块状物，无喷瓶现象，制品无萎缩现象，加入溶媒后迅速溶解成澄明溶液，样品送化验。
发明人对该药剂进行了含量、性状、鉴别、酸度、水分、有关物质、热原、无菌、装量差异、澄明度、含量测定的研究。含量：经测定三批样品，结果标示量在90.0％～110.0％，故确定本品含丁苯酞(C₁₂H₁₄O₂)应为标示量的90.0％～110.0％。性状：为“白色略带淡黄色疏松块状物”。酸度：pH值为4.5～6.5。水分：未超过2.0％。
经影响因素试验考察10天结果表明，各项指标均稳定；本品经加速试验考察6个月结果表明，各项指标均稳定，将本品遮光、密闭，在阴凉干燥处保存，可保存二年；本品经长期试验考察12个月，各项指标均符合质量标准。
丁苯酞的药效，国内外已有大量报告，药理实验表明，丁苯酞能改善全脑缺血能量代谢耗竭，缩小局部脑缺血造成的脑梗塞面积，改善神经功能，改善脑血流和脑微循环，减轻局部脑缺血引起的记忆障碍和脑水肿。经研究丁苯酞在急性缺血性脑血管病早期治疗中的疗效和安全性，证实丁苯酞治疗急性缺血性脑梗塞具有明显的疗效和安全性。本发明冻干粉针剂药效与软胶囊相同。
作局部用药毒性研究：
1、血管刺激性试验
家兔连续注射3天后，注射部位无明显异常发生，血管周围组织亦未发现明显红肿、充血等现象，与阴性对照无明显差异。病理检查没有明显病变。
2、溶血性试验
注射用丁苯酞无明显溶血作用，可供静脉注射用。
3、过敏试验
注射用丁苯酞对豚鼠无过敏作用，过敏反应为阴性。
注射用丁苯酞冻干粉针剂，其处方工艺合理可行，质量稳定可靠，药效确切，局部用药毒性研究表明临床用药安全可靠。主要用于急性缺血性脑卒中。
                         具体实施方式
实施例1  制备1000瓶丁苯酞冻干粉针剂
原料配方：丁苯酞                 200g
          大豆磷脂(注射级)       80g
          甘露醇                 200g
          注射用水加             4000ml
制备工艺：
1、按处方量分别称取丁苯酞、大豆磷脂和甘露醇。
2、丁苯酞与大豆磷脂一起加入2000ml注射用水高速搅拌均匀，至透明溶液，无油滴。
3、甘露醇加入1500ml注射用水溶解后，加总重量0.1％的活性炭100℃加热15分钟后脱炭。
4、(2)与(3)溶液混合后，加入总重量0.01％地活性炭搅拌均匀后，过滤脱炭，补加注射用水至全量，测pH值、含量，精滤后，分装瓶中。
5、将分装药液的瓶置冻干机中，冻干即得。
实施例2，取消旋丁苯酞或左旋丁苯酞300克，卵磷脂100克，乙醇50克，水解明胶150克，乳糖100克，注射用水3000毫升，参照实施例1制备工艺制备丁苯酞冻干粉针剂。
实施例3，取芹菜甲素或芹菜乙素250克，泊洛沙姆(piuronic F-68)100克，丙二醇50克，葡萄糖200克，注射用水4500毫升，参照实施例1制备工艺制备丁苯酞冻干粉针剂。