包含咖啡碱的固体剂型.pdf

一种包含咖啡碱和解头痛剂固体药物剂型。其中，所述咖啡碱为平均粒度约70－600微米的未包衣颗粒。该剂型可通过直接压制法制备，这种剂型还提供了咖啡碱的快速溶解。

1.  固体药物剂型，包含咖啡碱和解头痛剂，其中，所述咖啡碱为平均粒度约70-600微米的未包衣颗粒。

2.  如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述解头痛剂选自镇痛剂、非甾族抗炎药、减充血剂和抗组织胺药。

3.  如权利要求所述的剂型，其特征在于，所述解头痛剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、氯苯那敏、苯海拉敏和多西拉敏。

4.  如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述解头痛剂为颗粒形。

5.  如权利要求4所述的剂型，其特征在于，所述颗粒的平均粒度为100-400微米。

6.  如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型为直接压制的片剂。

7.  如权利要求1所述的剂型，其特征在于，采用UPS，II型(Paddles)设备，以50rpm测定时，至少95％的咖啡碱在5分钟内溶解。

8.  一种制备固体药物剂型的方法，所述方法包括干混合咖啡碱和解头痛剂，并且压制该混合物，其中，所述咖啡碱为平均粒度约70-600微米的未包衣颗粒。

9.  如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述解头痛剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、氯苯那敏、苯海拉敏和多西拉敏。

10.  如权利要求8所述的方法，其特征在于，解头痛剂为颗粒形式。

11.  如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述颗粒的平均粒度为100-400微米。

12.  如权利要求8所述的方法，其特征在于，采用UPS，II型(Paddles)设备，以50rpm测定时，所述压制混合物中至少95％的咖啡碱在5分钟内溶解。

13.  一种压制片剂，通过权利要求8所述方法制备。

包含咖啡碱的固体剂型
发明领域
本发明涉及一种固体药物剂型，这种固体剂型包含咖啡碱和解头痛剂(cephalagic)，如镇痛剂或NSAID。咖啡碱为未包衣的颗粒，其平均粒度约70-600微米。这种剂型可通过直接挤压法制备，能较好提供咖啡碱的快速溶解。
技术背景
已知，咖啡碱可以和其他活性组分在药物剂型中组合使用。例如，加拿大专利1,336,687公开制备含布洛芬、对乙酰氨基酚(acetaminophen)(APAP)和咖啡碱的片剂的方法。这种片剂制备方法是，首先制备各组分的湿颗粒，将三种颗粒混合，将该混合物制成片。此专利揭示，必须将各组分分开湿造粒，并将这三种活性组分直接挤压在一起。
美国专利4,943,565涉及一种含阿司匹林、APAP、咖啡碱和羟基丙基纤维素的镇痛片。用羟基丙基纤维素将咖啡碱与其他活性组分一起造粒。
美国专利4,486,436涉及一种包含咖啡碱与镇痛剂和/或非甾族抗炎药(NSAID)的组合物。′436专利公开了无水粉末形态的咖啡碱，或咖啡碱的盐或衍生物，或其混合物，它们是无毒，医学上可接受，使用时能加速和增强镇痛或抗炎症反应。
申请人发现，以剂型使用一定类型的咖啡碱时，出人意料，咖啡碱从剂型更快速溶解。特别是，包含为平均粒度约70-600微米的未涂覆颗粒形咖啡碱的剂型提供了咖啡碱的快速溶解。通常，由美国药检局(USP)用设定在50rpm的II型设备(Paddles)测定时，至少95％的咖啡碱在不到5分钟内溶解。
发明概述
本发明提供一种包含咖啡碱和解头痛剂的固体药物剂型，其中，所述咖啡碱为平均粒度约为70-600微米的未包衣颗粒形式。
本发明还提供制备固体药物剂型的方法，该方法包括干混合咖啡碱和解头痛剂，并挤压该混合物，其中，所述咖啡碱为平均粒度约为70-600微米的未包衣颗粒形式。
发明详细描述
本发明剂型包含咖啡碱和一种或多种解头痛剂。解头痛剂选自例如镇痛剂、NSAID、减轻充血剂(decongestant)、抗组织胺药、和已知能治疗头痛和与头痛相关疾病的其他药物。一个实施方案中，解头痛剂是一种选自对乙酰氨基酚(APAP)和曲蚂多的镇痛剂。另一个实施方案中，解头痛剂是选自布洛芬和酮洛芬的NSAID。又一个实施方案中，解头痛剂选自苯海拉敏、氯苯那敏和多西拉敏的抗组胺药。较好的，解头痛剂选自对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、氯苯那敏、苯海拉敏和多西拉敏。
一个实施方案中，解头痛剂为颗粒形。其平均粒度较好在约100-400微米范围。这一粒度范围可以使颗粒在加工过程中充分流动和组分均匀。
使用的咖啡碱量通常为每单位剂量约5-400毫克，较好约15-200毫克。解头痛剂如扑热息痛量通常为每单位剂量约1-750毫克，较好约2-500毫克。
咖啡碱为未涂覆、未成粒的大颗粒(为“粒状”形态)，平均粒度约70-600微米，较好为180-500微米，更好为200-500微米。这一点对本发明很重要。申请人发现，使用这种相当大粒度的未涂覆、未成粒的咖啡碱，其溶解速度比粉末咖啡碱更快，即使在湿造粒过程的部分阶段，粉末咖啡碱与崩解剂一起使用时。本发明咖啡碱颗粒的表面为基本上(优选)不含聚合物粘合剂和包衣材料的这种咖啡碱的可购得的一种形式是标为无水咖啡碱颗粒，0.2/0.5，由BASF供应。
剂型为固体。在一个实施方案中，这种剂型是均匀的片剂或胶囊片。剂型还可以用常规包衣材料包衣，或不进行包衣。剂型可包含对固体剂型有用的添加剂和赋形剂，如填料，包括水溶性可压缩的碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖、以及它们的混合物；常规干粘合剂，包含纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、以及它们的混合物；甜味剂，包括天冬甜素、丁磺氨钾、1′，4，6′-三氯半乳糖(sucralose)、糖精、以及它们的混合物；崩解剂如微晶纤维素、淀粉、淀粉甘醇酸钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油和蜡。所述剂型还可以加入药学上可接受的辅剂，包括例如防腐剂、调味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂和着色剂。
本发明的一个实施方案中，所述剂型包含咖啡碱和APAP以及润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸的的直接压制的混合物，其中，咖啡碱为平均粒度约200-500微米的未包衣颗粒，APAP为平均粒度约100-400微米的颗粒。
较好的，所述剂型通过干的直接压制法制备。具体而言，将平均粒度约70-600微米的未包衣颗粒形式的咖啡碱与解头痛剂混合，挤压该混合物，制备所述剂型。
采用USP的II型设备(Paddles)以50rpm测定时，通常，至少95％的咖啡碱在不到5分钟内从本发明的剂型溶解。这是未曾料到的，因为使用的咖啡碱与通常普及粒度约为50微米的粉末咖啡碱相比具有相当大的粒度。同时发现，本发明的未包衣的咖啡碱符合USP标准对常规使用的粒度约100-400微米解头痛药组分均匀的要求。这对快速获得咖啡碱的治疗作用有用，在治疗如头痛、偏头痛的症状时需要，或在副作用如镇静作用情况不是需要的情况下是有利的。
下面的非限制性实施例进一步说明了本发明。
实施例
混合系下列干形式的各组分，制得本发明的剂型。使用Fette 3090压片机，设定速度为200片/小时、360片/小时或400片/小时(61 station)，将该混合物直接压制成囊片。在压制囊片(平均硬度为13KN或千牛顿力)上用羟基丙基甲基纤维素(HPMCE-5)和蓖麻油的混合物包衣，达到3重量％增重。咖啡碱为平均粒度约300-400微米地未包衣颗粒形式，可从BASF以无水咖啡碱，0.2/0.5购得。
组分                           mg/囊片
APAP粒料                       600.00^*
咖啡碱                         65.00
微晶纤维素PH-101               66.86
淀粉甘醇酸钠                   3.70
硬脂酸镁                       4.44
总                             740.00
^*APAP造粒(每600毫克)：40毫克淀粉，500毫克APAP，40毫克纤维素粉，10毫克淀粉甘醇酸钠和10毫克预胶凝化的淀粉。
使用USP，II型设备(浆叶)，设定50rpm和100rpm，测定囊片的咖啡碱和APAP的溶解速度。市售的EXCEDRIN产品通过将咖啡碱和APAP一起湿造粒，并压制成剂型来制备，也测试了这种产品的溶解情况。此外，市售NODOSE产品，含200毫克咖啡碱作为唯一的活性组分，以50rpm桨叶速度测试其溶解度。
本发明的囊片证实咖啡碱与EXCEDRIN和NODOSE相比能在更早时间点以更快的速度溶解。从两种配方释放的咖啡碱的平均百分数列于下表。