水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂.pdf

一种水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂，其特征在于，包括治疗有效量的水难溶性药物和/或酸敏感性药物和足够量的环糊精，它不含崩解剂。因此，大大改善了吸湿性，稳定性好，成本低，而且工艺简单，能耗低，有利于大规模工业化生产和储藏。

1.  一种水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂，其特征在于，包括治疗有效量的水难溶性药物和/或酸敏感性药物和足够量的环糊精。

2.  根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，环糊精用量等于或大于水难溶性药物和/或酸敏感性药物用量。

3.  根据权利要求2所述的口服固体制剂，其特征在于，环糊精用量为水难溶性药物和/或酸敏感性药物重量的1～100倍。

4.  一种水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂，其特征在于，包括1～8重量％的马来酸替加色罗，92～99重量％的环糊精。

5.  根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，所说的水难溶性药物是指在室温中性水溶液中药物的溶解度介于0.0001重量％至1重量％之间。

6.  根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于，所说的水难溶性药物是指在室温中性水溶液中药物的溶解度低于0.01重量％的药物。

7.  根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，酸敏感性药物是指在弱酸性环境下如pH小于6的条件下药物会被化学降解的药物。

8.  根据权利要求7所述的口服固体制剂，其特征在于，酸敏感性药物是指在弱酸环境下2小时内失去或改变活性的药物。

9.  根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，水难溶性和/或酸敏感性药物包括水难溶性和/或酸敏感的胃肠动力药物。

10.  根据权利要求9所述的口服固体制剂，其特征在于，胃肠动力药物是5-HT4受体激动剂或5-HT4受体部分激动剂。

11.  根据权利要求9所述的口服固体制剂，其特征在于，水难溶性和/或酸敏感的胃肠药是替加色罗的无机酸盐或有机酸盐。

12.  根据权利要求11所述的口服固体制剂，其特征在于，水难溶性和/或酸敏感的胃肠药是马来酸替加色罗。

13.  根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，环糊精是α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的一种或一种以上。

14.  根据权利要求1～13任一项所述的口服固体制剂，其特征在于，固体口服制剂包括胶囊剂或片剂。

15.  环糊精在制备水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂中的应用。

16.  环糊精在制备马来酸替加色罗口服固体制剂中的应用。

水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂
技术领域
本发明涉及水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂及其制备方法，尤其是涉及马来酸替加色罗的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
在制备水难溶性药物和/或酸敏感性药物固体口服制剂时，如果药物溶出度低，则药物难以达到治疗所需的有效的血药浓度，而且酸敏感性药物在生产和储存过程中对酸性条件不稳定，易发生化学降解。另外，马来酸替加色罗系弱酸性化合物，pH～4.5，与碱性或弱碱性辅料常有配伍禁忌。
中国专利CN1323200A(PCT专利WO0010526)公开了一种崩解剂用量超过固体口服制剂总重量15％(w/w)的制剂及其制备方法，可以使水难溶性药物和/或酸敏感性药物达到溶出度的要求。但该制剂处方中崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮用量过大(近40重量％)，致使口服固体制剂吸湿性强，稳定性差，成本高，不利于大规模工业化生产和储藏。
中国专利CN1305806A公开了一种崩解剂用量少于固体口服制剂总重量15％(w/w)的制剂及其制备方法，也可使水难溶性药物和/或酸敏感性药物达到溶出度的要求。但该制剂处方中崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮用量仍为14％以上，仍有吸湿性强，稳定性差，成本高，不利于大规模工业化生产和储藏的缺点。
中国专利CN1443535A公开了分别以交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂和以交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素组合物为崩解剂的固体口服制剂及其制备方法。崩解剂用量分别为固体口服制剂总重量的21％和48％(w/w)，可以使水难溶性药物和/或酸敏感性药物达到溶出度的要求。但该专利的核心技术与CN1323200A和CN1305806A大同小异，所以有上述专利类似的缺陷，而且交联羧甲基纤维素钠呈弱碱性，与酸敏感性药物马来酸替加色罗配伍，不利于制剂的长期稳定性。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的水难溶性药物和/或酸敏感性药物组合物口服固体制剂包括治疗有效量的水难溶性药物和/或酸敏感性药物和足够量的环糊精。
术语：“足够量”指的是其用量等于或大于活性剂用量，优选的为活性剂重量的1～20倍。
本发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，水难溶药物和/或酸敏感药物与足够量的环糊精配伍，可以使水难溶性药物和/或酸敏感性药物在中性溶媒如纯水中很快溶出，达到药典规定的溶出度要求，同时可提高水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂的稳定性，降低对酸的敏感性，使其不发生化学降解。上述新型固体口服制剂还大大降低能耗和辅料成本，更有利于大规模工业化生产和储藏。
本发明第一方面涉及一种长期稳定、吸湿性低，药物活性成分溶出性好的水难溶性药物和/或酸敏感性药物口服固体制剂，它包括有效量的活性剂和足够量的环糊精。其特征在于：该制剂不含崩解剂。
本发明的另一方面涉及一种简单且适合大规模工业化生产水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂的方法，该方法包括先将水难溶性药物和/或酸敏感性药微粉化，再与足够量的环糊精混合。
在本发明中术语，“水难溶性药物”是指在室温(如25℃)中性水溶液中药物的溶解度介于0.0001重量％至1重量％之间，特别是指溶解度低于0.01重量％的药物。
术语“酸敏感性药物”是指在弱酸性环境下如pH小于6的条件下药物会被化学降解，特别是指在弱酸环境下2小时内失去或改变活性的药物。
根据本发明优选的水难溶性和/或酸敏感性药物包括水难溶性和/或酸敏感的胃肠动力药物，优选的胃肠动力药物是5-HT₄受体激动剂或5-HT₄受体部分激动剂，它们主要以酸加成盐如马来酸盐或盐酸盐的形式存在，也可以以游离碱的形式存在。
根据本发明，特别优选的水难溶性和/或酸敏感的胃肠药是替加色罗的酸加成盐如替加色罗的无机酸盐如盐酸盐，或硫酸盐或磷酸盐，有机酸盐如乙酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐或酒石酸盐等，尤其是马来酸替加色罗(Tegaserod Maleate，2-(5-甲氧基-1H吲哚-3-甲醛缩氨基)-2’-戊基胍马来酸盐)。
本发明所用的环糊精及其衍生物是α-环糊精，β-环糊精或γ-环糊精的醚中的一种或其混合醚；其中环糊精上葡萄酐单元的一个或多个羟基被C_1-6的烷基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基取代，优选的包括甲基、乙基、异丙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基、乙酰基、羧甲氧基丙基、羧乙氧基丙基或C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基。
本发明优选的环糊精是α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的一种或一种以上。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的水难溶药物的固体口服制剂包括1～8重量％的药物活性成分如马来酸替加色罗，92～99重量％的环糊精。
根据本发明的实施方案，本发明水难溶性药物和/或酸敏感性药物固体口服制剂是含水难溶性药物和/或酸敏感性药物为马来酸替加色罗的口服制剂，其在中性水溶液或药典规定的pH6.8～7.5间的缓冲溶液中的溶出度可以达到45分钟药物溶出率为90-100％。
根据本发明，本发明的5-HT₄受体激动剂或部分激动剂如马来酸替加色罗的口服制剂可用于治疗和/或预防胃肠道运动功能紊乱疾病，如过敏性肠道综合症(Irritable Bowel Syndrome，IBS)，胃食管反流病(Gastro-Esophageal Reflux Disease，GERD)，功能性消化不良(Functional Dyspepsia，FD)和术后肠梗阻(Post Operative Ileus，POI)。
本发明所述的固体口服制剂可以按照本领域公知的方法制备成为胶囊剂如速释胶囊、缓释胶囊或控释胶囊和片剂如速释片、口溶片、咀嚼片、分散片、缓释片、控释片等。
本发明的水难溶性药物和/或酸敏感性药物的口服固体制剂如马来酸替加色罗胶囊，按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法检查溶出度如下：
时间(分钟)           溶出量(百分比)
5                    30～80
15                   60～100
30                   80～100
45                   95～100
60                   100。
由于本发明不含有崩解剂，因此，大大改善了吸湿性，稳定性好，成本低，有利于大规模工业化生产和储藏。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明，但不意味着对本发明有任何限制作用。
                         实施例1
马来酸替加色罗胶囊的制备(2毫克马来酸替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗           2.77克
α-环糊精                122.23克
制成                     1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗2.77克，α-环糊精122.23克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入4号胶囊。
                           实施例2
马来酸替加色罗胶囊的制备(6毫克马来酸替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗         8.31克
β-环糊精              116.69克
制成                   1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗8.31克，β-环糊精116.69克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入4号胶囊。
                           实施例3
含马来酸替加色罗胶囊的制备(6毫克替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗        8.31克
β-环糊精             141.69克
制成                  1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗8.31克，β-环糊精141.69克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入3号胶囊。
                           实施例4
含马来酸替加色罗胶囊的制备(6毫克替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗       8.31克
γ-环糊精            191.69克
制成                 1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗8.31克，γ-环糊精191.69克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入2号胶囊。
                           实施例5
含马来酸替加色罗胶囊的制备(6毫克替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗              8.31克
羟丙基-β-环糊精            241.69克
制成                        1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗8.31克，羟丙基-β-环糊精241.69克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入1号胶囊。
                           实施例6
含马来酸替加色罗胶囊地制备(6毫克替加色罗/粒)
1.处方
马来酸替加色罗            8.31克
甲基-β-环糊精            341.69克
制成                      1000粒
2.工艺
2.1将马来酸替加色罗气流粉碎后，过250目筛；
2.2称取马来酸替加色罗8.31克，甲基-β-环糊精341.69克，以等量递加法混合均匀，并过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入0号胶囊。
                           实施例7
马来酸替加色罗胶囊溶出度试验
按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法测定实施例2和3的马来酸替加色罗胶囊45分钟内的溶出度，溶出条件为以纯水为溶出介质，转速100转每分钟，温度37摄氏度，百分溶出率如下表所示：
马来酸替加色罗胶囊不同时间的百分溶出率(％)