用于口腔施用的包含烟碱的液体药物制剂 【技术领域】
本发明涉及一种用于给受者递送烟碱的液体药物制剂。本发明还涉及一种用于递送烟碱以及制备和使用该液体药物制剂的方法和体系。
【发明背景】
烟草依赖性及其降低
近几年，随着对吸烟有害作用的认识，政府机构和不同的健康团体以及其它有兴趣的组织已进行许多运动和计划来宣传关于吸烟导致的不良健康作用的信息。而且，作为对有害作用的认识的结果，已有许多涉及尝试降低吸烟发生率的计划。
烟碱是一种有机化合物，它是烟草的主要生物碱。烟碱是香烟、雪茄、鼻烟等所用烟草中的主要活性成分。但是烟碱还是一种成瘾药物，吸烟者在成功地停止吸烟一段时间之后特征性地表现出强烈的复发趋势。烟碱是世界上第二最大利用的药物，居来自咖啡和茶的咖啡因之后。
吸烟的一个主要问题是它与健康非常相关。目前据估计与吸烟有关的疾病导致大约每年3-4百万的死亡。在关于吸烟的健康后果的US Surgeon General′s 1988报道中，据估计仅美国每年有大约300.000地死亡是由与吸烟有关的疾病导致的。实际上，现在认识到过度的吸烟是全世界是一个主要的健康问题。吸烟的这种残酷的后果已迫使许多医学协会和健康机构采取非常强有力的行动抵抗使用烟草。
尽管现在吸烟在许多发达国家正在降低，但难以看出社会如何能够除去世界第二大使用药物。
严重的吸烟者可以做的最有利的事是降低或者优选甚至完全停止吸烟。但是，实验表明，大部分的吸烟者发现这是极其困难的，因为大部分的吸烟导致依赖疾病或成瘾。WHO在其国际疾病分类中有一个称为烟草依赖性的诊断。其它，例如美国精神病协会称为成瘾性烟碱依赖性。普遍接受的是这些停止吸烟的困难是由于严重吸烟者依赖烟碱导致的。但是，最重要的风险因素是在烟草燃烧期间形成的物质，例如致癌焦油产物、一氧化碳、醛和氢氰酸。
烟碱的作用
施用烟碱可能带来满足感，其常规方法是通过吸烟，例如吸香烟、雪茄或管烟，或者通过闻或咀嚼烟草。但是，吸烟具有健康危险，因此期望形成一种舒适施用烟碱的替代方式，其可以用于促进戒除吸烟和/或代替吸烟。
在吸香烟时，烟碱快速吸收到吸烟者的血液，并在吸入后大约10秒到达脑。烟碱的快速摄入导致消费者快速的满足或者戒断。随后这种满足持续至吸香烟的期间和其后的一段时间。吸烟的有毒、毒性、致癌性和成瘾性性质促使努力研制有助于停止吸烟习惯的方法、组合物和装置。
烟碱是一种成瘾有毒的生物碱C5H4NC4H7NCH3，其来源于烟草植物。烟碱还用作一种杀虫剂。大约40毫克的烟碱可以杀死一名成人(Merck Index)。
烟碱替代产品
一种降低吸烟的方法是以不同于吸烟的形式或方式提供烟碱和提供某些已研制成满足这种需求的产品。含有烟碱的制剂目前是烟草依赖性的主要治疗。
使用目前已知的产品所实现的吸烟发生率降低的成功是相对不足的。现有技术涉及行为方法和药理学方法两者。大于80％的最初在使用某些单一地降低吸烟发生率的行为或药理学方法之后放弃吸烟的吸烟者一般在大约一年的时间内复发或返回至以他们先前的吸烟速率吸烟的习惯。
作为对愿意停止吸烟的人一种帮助，存在多种在市场上可获得的烟碱替代产品的方法和形式，例如根据US 3,845,217的烟碱口香糖。已描述了许多用于消除受者使用烟草的愿望的方法和手段，它包括给受者施用烟碱或其衍生物的步骤，例如US 5,939,100(含烟碱的微球体)和US 4,967,773(含烟碱的锭剂)所描述。
例如在Eur J Clin Pharmacol，Vol.56，2001，813-818页，L.Molander等人，″Pharmacokinetic investigation of a nicotinesublingual tablet″中讨论了pH对烟碱吸收的作用，但没有公开pH对口腔施用的液体烟碱制剂的作用。
已报道用于透皮施用烟碱的皮肤贴片的应用(Rose，inPharmacological Treatment of Tobacco Dependence，(1986)158-166页，Harvard Univ.Press)。目前广泛使用的含烟碱的皮肤贴片可能导致局部刺激，且烟碱的吸收缓慢并受皮肤血流的影响。
已报道含烟碱的鼻用滴剂(Russell等人，British MedicalJournal，Vol.286，p.683(1983)；Jarvis等人，British Journalof Addiction，Vol.82，p.983(1987))。但是，鼻用滴剂难以施用并且不便在工作或其它公共场合下使用。由US 4,579,858、DE32 41437和WO/93 127 64已知通过喷雾直接递送至鼻腔的方式施用烟碱的方法。但是，鼻用烟碱制剂的使用可能存在局部鼻刺激。施用的困难也导致施用的烟碱的剂量不可预知。
而且，如US 5,167,242提出，类似香烟的吸入装置已知用于摄取烟碱蒸气。在DE 3241 437中公开了用于除去肺中的烟碱的气溶胶。
包含烟碱的口用喷雾剂在本领域中是已知的，例如根据US6,024,097，其中公开了一种通过使用多数包含逐渐减小浓度的烟碱的气溶胶分配器而帮助吸烟者放弃吸烟习惯的方法。所述气溶胶是用于口腔施用的。分配器中的液体基本上由烟碱和醇组成。
类似的口用喷雾剂公开在US 5,810,018中，因此此气溶胶还包含逐渐增大浓度的至少一种选择的兴奋剂。
WO 98/24420公开一种含有活性成分和推进剂的气溶胶装置。此装置可以用于例如舌下施用。烟碱被称为药物的长“洗衣店目录”中的活性成分。但没有关于烟碱制剂的实例。
US 5,721,257公开一种用于治疗对烟碱治疗作用出反应的方法，所述方法包括使用透皮施用的烟碱的第一治疗和使用透粘膜施用的烟碱的第二治疗。据称透粘膜施用可以通过鼻膜上的气溶胶上实现。没有公开口腔施用。
WO 97/38663公开使用非极性溶剂的颊气溶胶喷雾，烟碱被称作此治疗中有用的活性成分。
US 5,955,098同样公开一种颊非极性喷雾剂，其中烟碱可以是活性成分。
已知的口用喷雾剂都不包含任何缓冲和/或pH调节手段。
现有技术及其问题
说明的手段和方法没有满足某些烟草使用者经历的瘾欲。特别是这些手段和方法一般不能提供足够快速的烟碱摄入而没有不良作用。
这意味着目前已知的手段和方法均没有令人满意地满足以下已知的Russel等人提出的NRT教导：
I：与目前的烟碱胶和贴片相比，快速地递送或“推进”烟碱足够快速地提供积极的受者烟碱作用，将导致更快地缓解瘾欲，和
II：较快地缓解瘾欲将更好地控制瘾欲，和
III：较好地控制瘾欲应该导致较高的总戒除率。
关于标题，参见Russel，M.A.H..Stapleton，J.A.andFeyerabend C.Nicotine boost per cigarette as the controllingfactor of intake regulation of smokers；In：Clark等人.(Eds)Effects of Nicotine on Biological Systems II，Advances inPharmacological Sciences，Birkhauser Verlag，Basel，(1995)233-238。
根据上述的问题，存在开发用于施用烟碱的手段和方法的强烈需求和兴趣，以给烟碱成瘾者提供快速满足感或者在不吸烟的情况下提供吸烟满足感，由此还可以避免与现有技术的手段和方法有关的问题。本发明针对该需求和兴趣。
发明概述
考虑到在尝试给受者递送烟碱以实现在受者的口腔快速透粘膜摄入烟碱时本领域中已知的前述缺点，本发明提供一种新的和改进的产品、体系和方法，用于实现在受者口腔入快速透粘膜摄入烟碱。
本发明的目的在于提供一种有效产品，以及方法与体系，用于受者快速摄入烟碱，以避免先前已知的产品和方法的缺点。本发明还令人满意地满足以上Russel等人的教导。
因此，本发明提供一种用于给受者递送任何形式的烟碱的方法，所述方法包括给受者施用包含任何形式的烟碱的液体药物制剂至受者的口腔，并基本上通过快速颊摄入烟碱而使任何形式的烟碱吸收至受者的体系循环；以及一种用于制备该液体药物制剂的方法。
本发明还提供一种用于实现降低吸食或使用含烟草的物质的欲望和/或用于在不吸烟的情况下提供快速吸烟满足感的方法，所述方法包括步骤：用液体药物制剂至少部分代替含烟草的物质，给受者施用包含任何形式的烟碱的液体药物制剂至受者的口腔，和基本上通过颊摄取烟碱而使烟碱被受者体系地吸收。
而且，本发明提供一种给受者递送任何形式的烟碱的体系，所述体系包括该液体药物制剂和至少一种其它用于实现降低吸食或使用烟草的欲望的手段，以及用于实现降低吸食或使用烟草的欲望和/或在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的体系，所述体系包括上述的液体药物制剂和至少一种其它用于用于实现降低吸食或使用烟草的方法。该体系可以是这样一种体系，其中至少一种其它方法选自：通过口香糖、鼻喷雾剂、透皮贴、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法、静脉内方法、直肠方法、阴道方法和透粘膜方法施用；或者使用烟草。
本发明提供一种与烟碱的其它透粘膜递送相比而言的灵活、方便和分散应用，例如口香糖、锭剂和片剂。咀嚼或吮吸不是必要的。而且与其它透粘膜剂型相比，本发明液体药物制剂提供可被受者直接颊吸收的形式的烟碱。已知用于鼻递送烟碱的制剂是不方便的-副作用包括鼻水、鼻刺激和眼刺激。口香糖、锭剂和片剂形式的烟碱需要经过转化期，包括咀嚼、崩解、熔化和/或溶解，然后以直接可吸收的形式存在。烟碱贴片提供分散的给药，但没有提供快速地摄入烟碱。
根据本发明的产品通过缓冲和/或pH调节碱化，从而在施用液体药物制剂时，口腔液体的pH增加0.3-4pH单位，或者优选增加0.5-2.5pH单位。
根据本发明，该产品的使用将快速递送任何形式的烟碱至受者，并还将实现快速和/或持续和/或完全降低吸食或使用烟草的欲望和/或在不吸烟的情况下提供类似于在常规吸食或使用烟草之后获得的吸烟满足感。
图例
图1是表示二种不同方式施用烟碱之后烟碱的静脉血浆水平浓度。对于二种施用方式，在时间零施用一单元剂量。不进一步施用剂量。50人参加此测试，所有均为烟碱使用者。“喷雾剂”代表在舌下喷雾的200μl根据以下实施例4的液体药物制剂。此单元剂量包含3.5mg为游离碱计量的烟碱。“微片剂”代表Nicorette微片剂的片剂，其包含4mg以游离碱计量的烟碱。Nicorette微片剂在药理学上等同于Nicorette胶。“喷雾剂”包含缓冲剂。“微片剂”不包含缓冲剂。采用“喷雾剂”，液体药物制剂在吞咽前在口中保持一分钟。采用“微片剂”，片剂保持在舌下直至溶解。关于各幅图的各符号代表静脉血浆中烟碱的一个度量。
图2表示在舌下施用三种pH分别为6、7和8.5的液体药物制剂之后的平均血浆浓度。对于每种制剂，在时间零时在舌下喷雾200μl。对于所有该三种制剂，烟碱的浓度为10mg/ml，即以上各200μl喷雾剂量包含2mg以游离碱计算的烟碱。pH8.5的制剂是以下实施例1的制剂。pH7和pH6的制剂是分别是以下实施例2和实施例3的制剂。
图3比较静脉血烟碱血浆曲线对单一剂量的目前的Nicorette胶的时间、特殊强度(4mg)与吸“轻的”(低烟碱)香烟时对应的血浆曲线。本发明的一个目的在于获得一种这样的颊烟碱制剂：与使用目前已知的颊烟碱制剂相比，pK曲线与香烟的pK曲线更接近。
图4表示来自“强烈要求吸烟”(瘾)的随机开放研究中的52名吸烟志愿者的平均得分值，它在使用与图1相同的制剂时根据作为时间函数的可见类似刻度(VAS)来估算和记录的。在吸香烟之后和在施用烟碱产品7小时前的节制期间直接记录成瘾得分。然后在施用后1小时期间内更频率地记录得分。在此研究中还监测心率。此图清楚地表明与目前的颊烟碱制剂相比，本发明在很大程度上更快地降低对吸烟得分的欲望。例如，在施用本发明的制剂之后大约2分钟内，成瘾得分减小50％。采用Nicorette微片剂，成瘾得分减小50％仅在施用后大于10分钟才实现。
发明详述
定义
这里的术语“烟草”、“包含烟草的物质”和类似术语意指以任何形式使用烟草，包括吸烟、闻或咀嚼的原料，因此特别是香烟、雪茄、管烟、闻和咀嚼烟草。
这里的术语“快速降低吸食或使用烟草的欲望”意指首先引起受者实现降低吸食或使用烟草的欲望。
术语“瞬间”意指属于生物和/或生理状态下的非永久性变化，其中在该状况的某段时间之后，该状态返回至它该变化前的值和行为。
这里的术语“颊的”和“颊地”意指属于口腔软组织衬料的所有和任何部分。
这里的术语“口腔液体”意指唾液和/或与一定量的液体药物制剂混合的唾液。
这里的术语“施用发生率”意指同一时间范围内施用一种或多种单一剂量的液体药物制剂，该时间范围取决于接受施用的受者的需要，该时间范围从数秒延伸到大约10分钟。
缓冲剂和pH调节手段
烟碱从口腔吸收至体系循环取决于唾液的pH和烟碱的pKa，它大约7.8。假设唾液的pH为6.8，则唾液中仅大约10％的烟碱是游离形式。因此，为了促进对构成粘膜优势吸收的游离碱形式的烟碱的吸收，必须增加唾液的pH。在pH为大约8.8时，唾液中大约90％的烟碱为游离碱形式。
因此根据本发明，通过缓冲和/或pH调节将液体药物制剂碱化。这可以通过纳入药理学可接受的缓冲物质或试剂，或者其它手段而实现。其它手段意指包括用产品中的任何组分进行缓冲，其可以一般不用作缓冲剂，例如自缓冲添加剂和/或pH调节形式的烟碱。
通过缓冲和/或pH调节而增加唾液的pH，则烟碱的吸收发生变化，例如与不用缓冲和/或pH调节碱化唾液时的烟碱摄取相比得到增加。而且，由于本发明口腔中的烟碱的透粘膜摄取比不根据本发明进行缓冲和/或pH调节的烟碱更快，较少的烟碱被吞咽并到达胃肠(GI)道。到达GI道的烟碱将经过第一次通过代谢，其降低被吸收的完整烟碱的总量，此外减小烟碱吸收的速率。这意味着不与本发明的缓冲剂共同施用的烟碱的吸收动力学一般将较慢，且生物利用率一般比与缓冲剂一起给药时要低。
缓冲剂可以使用一种或多种选自以下的缓冲剂：碱金属如钾或钠或者铵的碳酸盐，包括重碳酸盐或倍半碳酸盐，甘氨酸盐，磷酸盐，甘油磷酸盐或柠檬酸盐和它们的混合物。
其它实施方案可以使用柠檬酸三钠或三钾，和它们的混合物。
进一步的其它实施方案可以包含不同的磷酸盐体系，例如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾，磷酸氢二钾和氢氧化钙和甘氨酸钙；和它们的混合物。
碱金属碳酸盐、甘氨酸盐和磷酸盐是优选的缓冲剂。
pH调节还可以通过使用pH调节形式的烟碱，例如不含碱的烟碱来实现。
如以上具体指出，液体药物制剂中的以缓冲剂的数量优选在特定的实施方案中足以将唾液的pH增至大于7，从而保持口腔中唾液中pH增至大于7，例如pH7-11。换句话说，液体药物制剂应该通过缓冲和/或pH调节碱化，从而在对受者施用时受者口腔液体的pH瞬间增加大约0.3-4pH单位，优选增加大约0.5-2.5pH单位。实现这种pH增加所需的缓冲剂的数量容易由本领域技术人员计算。
烟碱可以制成不同的形式，例如不同的络合物或盐或作为游离碱。
活性成分
根据本发明，液体药物制剂产品包含使烟碱在受者口腔中快速地透粘膜摄取的任何形式的烟碱，以实现降低吸烟和/或使用烟草的欲望，和/或快速的“烟碱戒除”和/或“烟碱头晕”。借此还可以实现体系维持烟碱的水平。
烟碱应该是唾液可溶形式，以有助于其后烟碱从口腔的唾液摄取进入受者的体系循环。
在优选的实施方案中，任何形式的烟碱主要选自烟碱的游离碱形式、烟碱盐、烟碱衍生物、烟碱包合配合物或任何非共价结合的烟碱；和它们的混合物。
进一步的包合物可以是环糊精，如β-环糊精。
更进一步的烟碱盐可以是酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐或苹果酸盐。
根据本发明，通过口腔内任何组织或粘膜的烟碱的摄取与通过缺少缓冲剂或缺少碱化pH调节手段的含液体烟碱的药物制剂实现的摄取相比发生改善。
烟碱可以用作兴奋剂，例如其用于实现快速降低吸食或使用烟草的欲望。
烟碱意指包括碱形式的烟碱，3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，包括合成烟碱以及来自烟草植物或其部分，例如单独烟草属或其组合的烟碱提取物；或者药学上可接受的盐。
最优选的实施方案引入游离碱形式或作为水溶性药学上可接受的盐或作为包合配合物如环糊精复合物，例如β-环糊精的烟碱。但是任何其它适宜的药学上可接受的形式也可以使用。
许多烟碱盐是已知的，并可以使用，例如表1所示的盐，如优选酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐和/或盐酸盐。
表1用于烟碱盐形成的可能的酸
酸 酸∶烟碱的摩尔比*
甲酸 2∶1
乙酸 3∶1
丙酸 3∶1
丁酸 3∶1
2-甲基丁酸 3∶1
3-甲基丁酸 3∶1
戊酸 3∶1
月桂酸 3∶1
棕榈酸 3∶1
酒石酸 2∶1
柠檬酸 2∶1
苹果酸 2∶1
草酸 2∶1
苯甲酸 1∶1
龙胆酸 1∶1
没食子酸 1∶1
苯乙酸 3∶1
水杨酸 1∶1
邻苯二甲酸 1∶1
苦味酸 2∶1
磺基水杨酸 1∶1
丹宁酸 1∶5
果胶酸 1∶3
海藻酸 1∶2
盐酸 2∶1
氯铂酸 1∶1
硅钨酸 1∶1
丙酮酸 2∶1
谷氨酸 1∶1
天冬氨酸 1∶1
*制备时的建议
液体药物制剂中烟碱的数量
根据本发明制备任何形式的烟碱以达到效果的剂量提供给受者。所述效果可能是在不吸烟的情况下提供吸烟满足感。另一个施用任何形式的烟碱的效果可能是降低吸食或使用烟草的欲望。
所述效果还可以是该欲望的减小和在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的组合。烟碱的数量应该足以给受者提供这种效果。当然，这种数量可以随人而变。
根据本发明，液体药物制剂的实施方案包括如此浓度的烟碱，以至于在各种施用情况下递送的烟碱的数量按烟碱的游离碱形式计算为大约0.05-10mg，优选大约0.25-6mg，最优选大约0.5-4mg。
烟碱的释放和摄取
现存的用于烟碱口服的药物给药形式与吸烟相比导致缓慢地释放和缓慢地吸收烟碱。烟碱的缓慢摄取在施用后大约30-45分钟时提供tmax，即在单一给药后在静脉血血浆中测得的烟碱具有最高水平的时间点。
施用后达到满足感或降低吸食或使用烟草的欲望的时间是依个体而定的，但是施用烟碱的现存药物制剂一般可以在大约30分钟之后达到，此时认为其符合tmax。根据本发明，这种满足感可能因为以下原因而在较短的时间之后达到：由于缓冲和/或pH调节导致快速口腔透粘膜摄取，和不存在速率限制步骤如片剂或锭剂熔化、片剂或锭剂崩解和溶解以及药物溶解之前的口香糖咀嚼。
液相
本发明液体药物制剂的液相可以包含水。液相还可以包含醇，例如乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇或它们的混合物。它还可包含一种或多种脂类。而且它可以包含以上成分的混合物。
液体药物制剂的其它添加剂
其它添加剂可以任选加到液体药物制剂。
任选的添加剂包括一种或多种稳定添加剂，例如其选自抗氧化剂，包括维生素E，即生育酚，维生素C，即抗坏血酸和它的盐，焦亚硫酸钠，丁基羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚；和防腐剂，包括对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵、氯代丁醇、苄醇、β-苯乙醛醇、氯化十六烷基吡啶鎓；和螯合剂，如EDTA；棓酸酯(galate)，如棓酸丙酯(propyl galate)。
其它任选的添加剂包括一种或多种选自以下的添加剂：
-增强剂，如月桂氮酮(azone)；
-维生素，如维生素C和E；
-矿物质，如氟化物，特别是氟化钠，一氟磷酸钠和氟化亚锡；
-除臭剂，如锌和环糊精；
-推进剂，如任选被液化的1，1，2，2-四氟乙烷(HFC-134a)和任选被液化的1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)；
-增甜剂，包括一种或多种合成增甜剂和/或天然糖，例如其选自人工增甜剂，如糖精及其钠与钙盐、天冬甜素、乙酰舒泛及其钾盐、托马丁多肽(thaumatin)和甘草甜；
-多元醇如山梨醇、木糖醇、甘露糖醇和甘油；单糖，包括葡萄糖(还称为右旋糖)、果糖(还称为左旋糖)和半乳糖；
-双糖，包括蔗糖(还称为蔗糖(sucrose))，乳糖(还称为乳糖(milk sugar))和麦芽糖(还称为麦芽糖(malt sugar))；
-糖的混合物，包括液体葡萄糖糖浆，例如主要包含右旋糖、麦芽糖、糊精和水的混合物的淀粉水解产物，转化糖糖浆，例如包含右旋糖、果糖和水的通过转化酶转化的蔗糖，高糖含量的糖浆，例如糖蜜、蜂蜜和麦芽提取物；和它们的混合物。
-调味和/或芳香剂，例如其选自通过蒸馏、溶剂萃取或冷压新鲜或干燥的花、芽、叶、茎、果实、种子、果皮、树皮或根而得到的精油，如薄荷、荷兰薄荷、桉树、冬青、袅莉(niaouli)、丁香、豆蔻、肉桂、苦杏仁、芫荽、藏茴香、姜、杜松、橙、苦橙、柠檬葡萄果、柑桔、佛手柑、百里香、茴香和迷迭香的油；
-天然调味或芳香剂，包括天然来源于果实、浆果、核、香料、薄荷、烟草、可可、咖啡、茶、香草、甘草、焦糖、乳脂糖、蜂蜜、葡萄酒、蒸馏酒和啤酒的调味组分的精油或浓缩物的稀释液；
-由以下组成的合成调味和芳香剂：混合的以匹配例如果实、浆果、核、香料、薄荷、烟草、可可、咖啡、茶、香草、甘草、焦糖、乳脂糖、蜂蜜、葡萄酒、蒸馏酒或啤酒的天然风味的包括烃、醇、醛、酯、酮、醚和氧化物的化学物质的混合物；
-和它们的混合物。
表面活性剂
可以在一种或多种表面活性剂和/或乳化剂，例如非离子、阳离子、阴离子或两性离子表面活性剂，包括两亲嵌段共聚物或它们的混合物中增溶液体药物制剂中的一种或多种化合物。
具体而言，可以在一种或多种选自以下的表面活性剂中增溶液体药物制剂中的一种或多种化合物：非离子表面活性剂，包括泊洛沙姆，例如：
-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油一和二酸酯和它们的酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚脂肪酸甘油酯(包括聚甘油多聚蓖酸(PGPR))和脱水山梨醇脂肪酸酯，
-阳离子表面活性剂，包括仲、季和叔铵化合物和阳离子磷脂，
-阴离子表面活性剂，包括脂肪酸盐、乳酸盐、特别是硬脂酰乳酸钠和/或钙、烷基硫酸酯、烷基磺酸酯、乳糖醇(latanol)和阴离子磷脂，如磷脂酰丝氨酸，
-两性离子表面活性剂，包括两性离子磷脂、如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，
-或它们的混合物，
-优选表面活性剂或它们的混合物是非离子型。
给受者递送任何形式的烟碱的方法
根据本发明，一种给受者递送任何形式的烟碱的方法包括步骤：
a)给受者施用包含任何形式的烟碱的液体药物制剂至受者的口腔，和
b)使液体药物制剂中的任何形式的烟碱与口腔中的唾液混合，并基本上通过颊摄取而吸收至受者的血浆。
一个实施方案导致大约3-30分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
另一个实施方案导致大约3-20分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
在进一步的另一个实施方案中，任何形式的该烟碱的吸收导致大约3-15分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
实现降低吸食或使用烟草的欲望的方法
用于实现降低吸食或使用含烟草的物质的欲望和/或在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的本发明的方法包括步骤：
a)用根据权利要求1-22之任一项的液体药物制剂至少部分代替含烟草的物质，
b)给受者施用根据权利要求1-22之任一项的液体药物制剂至受者的口腔，和
c)基本上通过颊摄取而使液体药物制剂中任何形式的烟碱被受者系统地吸收。
口腔施用通过喷雾、滴入或吸液，优选通过喷雾，最优选通过舌下喷雾发生。意在对口腔，而不是对例如肺或上呼吸道施用。
在一个实施方案中，任何形式的该烟碱导致大约3-30分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
在另一个实施方案中，任何形式的该烟碱导致大约3-20分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
在进一步的另一个实施方案中，任何形式的该烟碱导致致大约3-15分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
用于给受者递送烟碱的方法的另一个实施方案可以包括组合至少一种用于实现吸食或使用烟草的欲望降低的方法的步骤。
液体药物制剂可以用于快速和/或持续和/或完全降低吸食或使用烟草的欲望和/或在不吸烟的情况下提供吸烟满足感，如以下进一步讨论。
快速缓解给受者在没有吸烟的情况下提供快速吸烟满足感。
一个实施方案通过使用本发明的液体药物制剂导致在大约3-30分钟之后达到受者静脉血液中烟碱的tmax而降低吸食或使用烟草的欲望。
另一个实施方案通过使用本发明的液体药物制剂导致在大约3-20分钟之后达到受者静脉血液中烟碱的tmax而降低吸食或使用烟草的欲望。
进一步的另一个实施方案通过使用本发明的液体药物制剂导致在大约3-15分钟之后达到受者静脉血液中烟碱的tmax而降低吸食或使用烟草的欲望。
停止吸食或使用烟草的欲望
对于某些使用者，由于严重的原因，例如健康、经济、社交或行为的原因，完全终止烟碱使用可能是一个目标。这可以通过随时间缓慢地降低任何形式的烟碱的递送数量来实现。在本发明的一个实施方案中，上述用于实现成瘾缓解的方法还可以包括随时间逐渐缓慢降低液体药物制剂中烟碱数量的步骤，和/或随时间逐渐降低液体药物制剂施用次数的步骤，和/或随时间逐渐降低液体药物制剂的剂量大小的步骤，以实现缓解烟草瘾和/或实现吸烟满足感。这种方法导致随时间逐渐进行的断奶过程。
不同类型的吸烟者在不同的烟碱血浆水平下达到降低成瘾的感觉。当然，这可能影响用于施用本发明液体药物制剂的各种类型的计划。不同类型的吸烟者包括，例如极致嗜烟者或这样的吸烟者：对持续高于一定水平的烟碱血浆水平成瘾，如果低于此血浆水平则发生戒断综合征。
一种策略可以降低液体药物制剂的施用频率。其它实施方案包括改变该液体药物制剂中烟碱的剂量和组合这二个实施方案。
用于递送烟碱和实现成瘾缓解的体系
根据本发明，存在一种用于给受者递送任何形式的烟碱的体系。这种体系包含根据本发明的液体药物制剂和至少一种用于实现降低吸烟的欲望的其它手段。
根据本发明的另一个体系可以是一种用于实现降低吸食或使用烟草的欲望和/或在不吸烟的情况下提供吸烟满足感的体系。这种体系包含根据本发明的液体药物制剂和至少一种用于降低吸食或使用烟草的欲望的其它方法。其它方法可以是选自以下的伴随或同时的方法：通过口香糖、鼻喷雾剂、透皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和肠胃外方法、皮下方法、静脉内方法、直肠方法、阴道方法和透粘膜方法施用；或者使用烟草。
在一个特定的实施方案中，至少一种其它方法包括施用烟碱。
液体药物制剂的使用
本发明液体药物制剂的使用用于实现快速和/或完全降低吸食和使用烟草的欲望或者用于在不吸烟的情况下提供吸烟感，这如以上所述。
选择烟碱的剂量以给受者提供具有任何形式的烟碱的效果的个体感觉和满足。液体药物制剂使用还可以根据本发明单独使用或者与药物滥用领域已知的其它手段或方法联合使用。
具体而言，本发明可以与以上段落的方法中的上述其它手段联合使用。
这种使用可能导致快速降低吸食或使用烟草的欲望，从而导致大约3-20分钟之后达到静脉血液中烟碱的tmax。
在一个特定的实施方案中，本发明液体药物制剂的使用通过在大约3-15分钟之后达到受者静脉血液中烟碱的tmax而降低吸食或使用烟草的欲望。
根据本发明，本发明液体药物制剂的使用是给受者递送任何形式的烟碱。
在一个实施方案中，任何形式的烟碱的递送导致大约3-30分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
在另一个实施方案中，任何形式的烟碱的递送导致大约3-20分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
在进一步的另一个实施方案中，任何形式的烟碱的递送导致大约3-15分钟之后受者静脉血液中烟碱的tmax。
由图，例如图4容易地表明和推断，tmax越短则成瘾即吸烟的欲望的缓解越快。
关于液体药物制剂的实施方案和制备的实施例
以下的实施例非限制性地例示本发明。在根据以下权利要求的本发明范围之内的以下实施例的替代和改型方案可以由本领域人员实施。根据以下实施例的成分可以与等同的成分互换，优选如以上所述。制备根据实施例2和3的制剂用于比较目的，如从图2可以看出。
实施例1
制备1000ml含10mg烟碱/ml且大约pH8.5的制剂。
混合物1
向含有90℃800ml水的烧杯中加入0.7g用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯，和0.3g用作防腐剂的对羟基苯甲酸丙酯。在搅拌大约10分钟的期间溶解添加剂。然后向溶液加入10.45g用作缓冲剂的磷酸二氢钠和0.5g用作螯合剂的EDTA，将溶液搅拌大约5分钟。然后在搅拌期间将溶液冷却至30℃。
混合物2
向含有室温的15.9g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入0.045g用作调味剂的薄荷油。将液体混合2分钟。
最终混合物
在搅拌期间将混合物2加到含有150ml水的烧杯中。缓慢地将10g烟碱(碱)加到烧杯中。然后将混合物1加到烧杯，并搅拌5分钟。检查最终混合物的pH，并用氢氧化钠(20％)调节至大约pH8.5，并用水调节体积。
实施例2
制备1000ml含10mg烟碱/ml且大约pH7.0的制剂。
实施例2与实施例1仅pH不同。实施例2的制剂含有非碱化缓冲剂。此制剂用于图2的比较。
混合物1
向含有90℃800ml水的烧杯中加入0.7g用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯，和0.3g用作防腐剂的对羟基苯甲酸丙酯。在搅拌大约10分钟的期间溶解添加剂。然后向溶液加入10.45g用作缓冲剂的磷酸二氢钠和0.5g用作螯合剂的EDTA，将溶液搅拌大约5分钟。然后在搅拌期间将溶液冷却至30℃。
混合物2
向含有室温的15.9g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入0.045g用作调味剂的薄荷油。将液体混合2分钟。
最终混合物
在搅拌期间将混合物2加到含有150ml水的烧杯中。缓慢地将10g烟碱(碱)加到烧杯中。然后将混合物1加到烧杯，并搅拌5分钟。检查最终混合物的pH，并用氢氧化钠(20％)调节至大约pH7.0，并用水调节体积。
实施例3
制备1000ml含10mg烟碱/ml且大约pH6.0的制剂。
实施例3与实施例1仅pH不同。实施例3的制剂包含非碱化缓冲剂。此制剂用于图2的比较。
混合物1
向含有90℃800ml水的烧杯中加入0.7g用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯，和0.3g用作防腐剂的对羟基苯甲酸丙酯。在搅拌大约10分钟的期间溶解添加剂。然后向溶液加入10.45g用作缓冲剂的磷酸二氢钠和0.5g用作螯合剂的EDTA，将溶液搅拌大约5分钟。然后在搅拌期间将溶液冷却至30℃。
混合物2
向含有室温的15.9g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入0.045g用作调味剂的薄荷油。将液体混合2分钟。
最终混合物
在搅拌期间将混合物2加到含有150ml水的烧杯中。缓慢地将10g烟碱(碱)加到烧杯中。然后将混合物1加到烧杯，并搅拌5分钟。检查最终混合物的pH，并用氢氧化钠(20％)调节至大约pH6.0，并用水调节体积。
实施例4
制备1000ml含17.5mg烟碱/ml且大约pH9.0的制剂。
混合物1
向含有室温600ml水的烧杯中加入12.0g SynperonicPE/F27，一种用作非离子表面活性剂的泊洛沙姆。在搅拌大约20分钟的期间溶解添加剂。然后向液体中加入0.5g用作螯合剂的EDTA和0.4g作用增甜剂的糖精钠，将液体搅拌直至所有的成分溶解。然后加入16.8g用作缓冲剂的碳酸氢钠，并搅拌溶液直至得到澄清的溶液。
混合物2
向含有室温的250.0g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入0.7g用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和0.3g用作防腐剂的对羟基苯甲酸丙酯。将液体搅拌直至成分溶解。然后加入5.0g用作调味剂的薄荷油和1.5g芳香剂。将液体混合直至得到澄清溶液。
最终混合物
在搅拌大约1分钟的期间将混合物2缓慢加到混合物1。然后加入17.5g烟碱(碱)，并将液体搅拌大约2分钟。检查最终混合物的pH，并用盐酸调节至大约pH9.0。将最终混合物转入1000ml体积的烧瓶，并用水调节至1000ml体积。最后检查溶液的pH以保持大约pH9.0。
实施例5
制备1000ml含14.3mg烟碱/ml且大约pH9.0的制剂。
混合物1
向含有室温600ml水的烧杯中加入20.0g SynperonicPE/F27，一种用作非离子表面活性剂的泊咯沙姆。在搅拌大约20分钟的期间溶解添加剂。然后向液体中加入2.0g用作增甜剂的乙酰舒泛K，将液体搅拌直至所有的成分溶解。然后加入20.0g用作缓冲剂的碳酸氢钠，并搅拌溶液直至得到澄清的溶液。
混合物2
向含有室温的95.0g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入3.5g用作调味剂的薄荷油和1.0g芳香剂。混合液体直至获得澄清溶液。
最终混合物
在搅拌大约1分钟的期间将混合物2缓慢加到混合物1。然后加入14.3g烟碱(碱)，并将液体搅拌大约2分钟。检查最终混合物的pH，并用盐酸调节至大约pH9.0。将最终混合物转入1000ml体积的烧瓶，并用水调节至1000ml体积。最后检查溶液的pH以保持大约pH9.0。
实施例5的制剂是优选的组合物。
实施例6
制备1000ml含14.3mg烟碱/ml且大约pH9.0的制剂。
混合物1
向含有室温600ml水的烧杯中加入20.0g SynperonicPE/F27，一种用作非离子表面活性剂的泊咯沙姆。在搅拌大约20分钟的期间溶解添加剂。然后向液体中加入0.2g用作防腐剂的苯扎氯铵和2.0g用作增甜剂的乙酰舒泛K，将液体搅拌直至所有的成分溶解。然后加入20.0g用作缓冲剂的碳酸氢钠，并搅拌溶液直至得到澄清的溶液。
混合物2
向含有室温的95.0g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入3.5g用作调味剂的薄荷油和1.0g芳香剂。混合液体直至获得澄清溶液。
最终混合物
在搅拌大约1分钟的期间将混合物2缓慢加到混合物1。然后加入14.3g烟碱(碱)，并将液体搅拌大约2分钟。检查最终混合物的pH，并用盐酸调节至大约pH9.0。将最终混合物转入1000ml体积的烧瓶，并用水调节至1000ml体积。最后检查溶液的pH以保持大约pH9.0。
实施例6的制剂是另一种优选的组合物。
实施例7
制备1000ml含14.3mg烟碱/ml且大约pH9.0的制剂。
混合物1
向含有室温600ml水的烧杯中加入20.0g SynperonicPE/F27，一种用作非离子表面活性剂的泊咯沙姆。在搅拌大约20分钟的期间溶解添加剂。然后向液体中加入0.5g用作螯合剂的EDTA和2.0g用作增甜剂的乙酰舒泛K，将液体搅拌直至所有的成分溶解。然后加入20.0g用作缓冲剂的碳酸氢钠，并搅拌溶液直至得到澄清的溶液。
混合物2
向含有室温的95.0g用作溶剂的乙醇的烧杯中加入0.7g用作防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和0.3g用作防腐剂的对羟基苯甲酸丙酯。混合液体成分溶解。然后加入3.5g用作调味剂的薄荷油和1.0g芳香剂。混合液体直至获得澄清溶液。
最终混合物
在搅拌大约1分钟的期间将混合物2缓慢加到混合物1。然后加入2ml氢氧化钠(50％)和4g烟碱酒石酸氢盐。最终混合物的pH在加入烟碱酒石酸氢盐期间不允许降至低于pH8。重复前述加入氢氧化钠和烟碱酒石酸氢盐的步骤直至总共加入40.7g烟碱酒石酸氢盐。将最终混合物的pH调节至大约pH9.0。将最终混合物转入1000ml体积的烧瓶，并通过加入水而调节至1000ml体积。最后检查溶液的pH以保持大约pH9.0。
实施例8
制备1000ml含17.5mg烟碱/ml且pH10.94的制剂
在搅拌大约5分钟期间向含室温的950ml水的烧杯中加入17.5g烟碱(碱)。通过加入水而调节体积至1000ml体积。最后检查pH。
实施例9
制备1000ml含17.5mg烟碱/ml且pH11.55的制剂
在搅拌期间向含有室温的950ml水的烧杯中加入35g无水碳酸钠直至完全溶解。然后在搅拌大约5分钟期间加入17.5g烟碱-(碱)。通过加入水而调节体积至1000ml体积。最后检查pH。
实施例10
制备1000ml含15.65mg烟碱/ml且pH11.79的制剂
在搅拌期间向含有室温的950ml水的烧杯中加入158g甘氨酸钠盐直至完全溶解。然后在搅拌大约5分钟期间加入15.65g烟碱(碱)。通过加入水而调节体积至1000ml体积。最后检查pH。
实施例11
缓冲能力测定
方法：用0.1MHCl滴定10.0ml以下所示的溶液直至pH7.0。测定将pH从9.0降至8.0所需的0.1MHCl的数量。
定义：
(1)碳酸氢钠(NaHCO3).Mw：84.0
(2)磷酸二钠十二水合物(Na2HPO4，12H2O)Mw：358.1 成分批次DKN0293 DKN0294 DKN0295 DKN0296 DKN0290 DKN0291 烟碱(mg/ml) 10.0 10.0 10.0 NaHCO3 (mg/ml) 16.8 16.8 8.4 Na2HPO4，12H2O (mg/ml) 71.6 35.8 71.6 加入的纯化水 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 缓冲能力 PH＝9.0-8.0(mekv/l) 26.5 9.5 50 15.8 40 29
如果需要的话，将所有溶液调节至pH9.0。较高的pH可能导致刺激和腐蚀，从而可能对口腔组织有害。
16.8mg/ml 对应于0.2M的NaHCO3。
71.6mg/ml 对应于0.2M的Na2HPO4，12H2O。
8.4mg/ml 对应于0.1M的NaHCO3。
35.8mg/ml 对应于0.1M的Na2HPO4，12H2O
烟碱具有碱化效果，但其本身的缓冲能力太弱。当加入缓冲剂时制剂的缓冲能力显著和充足地增加。
以上的数据清楚地表明，本发明的制剂具有良好的缓冲能力，从而提供期望的烟碱的快速透粘膜摄取。
根据本发明的液体药物制剂可以通过市场上可获得的适宜的装置例如喷雾装置施用。
烟碱分析
烟碱摄取和本发明效果的分析可以根据本领域中已知的标准方法完成，例如使用用于测定受者血浆烟碱的生物分析。
发明效果
如以上图例所述完成对比试验。
图1表明，采用本发明的液体药物制剂，则烟碱的静脉血浆水平比Nicorette Microtab明显更为快速地升高。NicoretteMicrotab具有与Nicorette Gum和所有其它现已上市的烟碱口香糖具有相同的药代动力学曲线，即药理学上与其等同。烟碱口香糖目前代表了大约一半世界销售量的用于吸烟戒除和类似适应症的药用含烟碱产品。
图2表明本发明的液体药物制剂的pH越高，则吸收动力学较快和烟碱的血浆浓度越高。
图3和4进一步表明本发明的制剂通过比已知口用烟碱制剂明显较快地降低吸烟的欲望而证明其提供快速的成瘾缓解。
关于治疗、医治和制备的应用
本发明的液体药物制剂产品可以用于治疗。该治疗可以是医治选自减少使用烟草、停止使用烟草，其它使用烟草、暂时性戒除使用烟草(temporary abstinence from abstaining from use oftobacco)、阿耳茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征和溃疡性结肠炎的疾病或医学适应症以及体重控制。
任何形式的烟碱可以用于制备用于治疗选自减少使用烟草、停止使用烟草，其它使用烟草、暂时性戒除使用烟草、阿耳茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合症和溃疡性结肠炎疾病或医学适应症以及体重控制的液体药物制剂。