包含至少一种类维生素A和过氧化苯甲酰的凝胶 【技术领域】
本发明涉及在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素A、分散的过氧化苯甲酰和至少一种pH-非依赖型胶凝剂的组合物。
背景技术
许多类的有效成份的应用是频繁使用的治疗工具，尤其是用来治疗皮肤病。
特别地，在皮炎的治疗中应用皮质类固醇(例如氢化可的松、咪康唑或戊酸倍他米松)、抗组胺剂(例如咪唑斯汀)和/或溶角蛋白剂(例如水杨酸)是已知的实践。各种抗真菌剂，例如丙烯胺衍生物、三唑，抗菌剂或抗微生物剂，例如抗生素、喹诺酮类和咪唑类，通常也联合用于皮肤病的治疗中。过氧化物、维生素D和类维生素A用于局部治疗与皮肤或粘膜，尤其是与痤疮有关的各种病状也有描述。某些局部治疗(抗生素、类维生素A、过氧化物和锌)的联合也用在皮肤医学中来增加活性组分的有效性并减少它们的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(supp12)，pp.13-14)。各种皮肤病学产品的多重应用可能是相对的负担并且对患者构成限制。寻找以获得新的治疗的价值会因此得到重视，此治疗对于皮肤病是有效的，在稳定的组合物中，提供良好的美容效用，允许单次应用以及使患者感觉愉悦的利用。在向本领域技术人员建议的这些全部的治疗方案中，没有促使本领域技术人员在同一组合物中联用过氧化苯甲酰和类维生素A的启示。
然而，配制这种组合物引发了许多问题。
首先，当过氧化苯甲酰与皮肤接触放置时，其有效性与其分解有关。特别地，在这一分解过程中产生的自由基的氧化性质导致了预期地效果。因此，为了维持过氧化苯甲酰的最佳效果，重要的是在使用前，例如在储藏期间预防其分解。
过氧化苯甲酰是不稳定的化学化合物，这使其难于制成最终产品。
Chellquist等研究了过氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及各种聚乙二醇400(PEG 400)与水的混合物中的溶解度及稳定性(ChellquistE.M.和Gorman W.G.，Pharm.Res.，1992，第9卷：1341-1346)。过氧化苯甲酰在PEG400和乙醇中尤其易溶，如下表中所示： 溶剂 过氧化苯甲酰溶解度(mg/g) PEG400 乙醇 丙二醇 丙二醇/水(75∶25) 甘油 水 39.6 17.9 2.95 0.36 0.15 0.000155
此外，所述文献陈述了配方的化学组成和储藏温度对过氧化苯甲酰的稳定性有很大的影响。由于过氧化物键的不稳定性，在低温时，在溶液中，过氧化苯甲酰极易反应和降解。作者因此陈述了过氧化苯甲酰在溶液中降解的快慢，研究了在所有这些溶剂中的情况作为溶剂类型和其浓度的函数。
在40℃时，过氧化苯甲酰在PEG400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解时间分别为1.4、29和53天。这种降解使得无法制备用于销售的产品。
而且，已知当过氧化苯甲酰是混悬液(即是分散形式)时，其在水和丙二醇中更稳定，因为它在这些溶剂中储藏90天后都不降解。因此，为了限制过氧化苯甲酰在溶液中的快速不稳定性问题，已经发现了将过氧化苯甲酰制成分散型是有利的。然而，这种类型的制剂不是完全令人满意的，因为在最终产品中仍然观察到了过氧化苯甲酰的降解。
在包含过氧化苯甲酰和类维生素A的组合物的制备中，另一个需要克服的问题是大多数类维生素A对于天然氧化、可见光和紫外线特别敏感，并且，由于过氧化苯甲酰是强氧化剂，这些化合物在同一制剂中的化学相容性在物理和化学稳定性方面提出了众多的问题。
通过联用两种商品进行了两种类维生素A的稳定性研究，一种包含类维生素A(维甲酸或阿达帕林)且第二种基于过氧化苯甲酰(B.Martin等，Br.J.Dermatol.(1998)139，(suppl.52)，8-11)。基于过氧化苯甲酰的制剂的存在导致氧化敏感性类维生素A极快降解：经测量，50％的维甲酸在2小时内降解，且95％的维甲酸在24小时内降解。在类维生素A是阿达帕林的组合物中，在超过24小时没有测量到阿达帕林的任何降解。这一研究证实了过氧化苯甲酰逐渐降解，并且随时间降解氧化敏感性类维生素A，逐渐将苯甲酸释放到最终产品中。相反，没有给出关于接触放置的两种组合物的物理稳定性或关于治疗活性的任何指示，它们可能最终通过在同一组合物中联用两种活性组分获得。没有任何联用这两种活性剂来获得凝胶形式的稳定的组合物的启示，假定普遍已知过氧化苯甲酰的存在使这种类型的组合物在化学上和物理上不稳定。
现今，很明显过氧化苯甲酰和类维生素A的降解是不理想的，因为其削弱了包含它们的组合物的功效。
而且，最终产品，尤其是当其为药物组合物或化妆品组合物时，必须在其贮存期限期间维持精确的物理化学条件来分别确保其药用或化妆用质量。在这些条件中，必须维持流变学性质。当活性组份在那里以分散形式存在时，在应用期间他们定义组合物的行为和结构，也定义活性组份的释放性质[1998 SFSTP Commission Report]和产品的均匀性。
特别地，凝胶形式的过氧化苯甲酰和类维生素A的制剂益于局部治疗，例如治疗痤疮，因为在残留于皮肤上时尤其避免了油腻感。在制备当是凝胶型的特别是包含过氧化苯甲酰的组合物时另一个需要克服的困难是，在过氧化苯甲酰降解期间释放的苯甲酸使胶凝剂不稳定。特别地，最通常用来制备这些含有过氧化苯甲酰的组合物的增稠剂是丙烯酸聚合物(卡波姆)和单独地或与硅酸盐联用的纤维素类。现今，在水凝胶类型的组合物中卡波姆的使用在过氧化苯甲酰的化学稳定性或流变学稳定性方面不会给予良好的结果。这一点Bollinger(Bollinger，Journal of Pharmaceutical Science，1977，第5卷)有过描述，取决于使用的卡波姆中和剂，观察到在40℃在2个月后损失了5％-20％的过氧化苯甲酰。此外，苯甲酸的释放导致卡波姆解聚，导致粘度下降，这会导致相分离。在由羟丙基纤维素和铝镁硅酸盐的混合物组成的另外的凝胶中，也观察到了随时间的粘度下降，导致混悬液活性成分的沉淀以及最终产品中分散体的不均匀性。过氧化苯甲酰凝胶的这一不稳定性损害了它们的功效和它们的化妆品应用性。
因此，仍然需要包含过氧化苯甲酰和类维生素A的物理稳定的凝胶组合物。现今，申请人已经出乎意料地生产出了满足这一需求的组合物，其包含分散的、游离的或包裹的过氧化苯甲酰，至少一种类维生素A和具有良好物理稳定性的pH-非依赖型胶凝剂，即在温度为4-40℃时，不随时间显示粘度降低并维持两种活性剂(过氧化苯甲酰和类维生素A)良好的化学稳定性，即在温度为4-40℃时未观察到活性剂随时间降解。申请人也已出乎意料地发现，在特定的制备过程之后可以获得活性组份的完全分散。这一不加热进行的制备方法使其可能获得在此组合物中两种活性剂的理想的颗粒尺寸和均匀的分散，在同时确保产品的物理稳定性。
【发明内容】
本发明因此涉及组合物，在生理可接受的介质中包含至少一种类维生素A、分散的过氧化苯甲酰和至少一种pH-非依赖型胶凝剂。
本发明的组合物优选为水凝胶形式。
术语“水凝胶”指组合物在水相中包含有由胶状的混悬液(胶凝剂)形成的粘弹性团块。
术语“pH-非依赖型胶凝剂”指能够赋予组合物粘度的胶凝剂，其足以保持类维生素A和过氧化苯甲酰混悬，甚至在由过氧化苯甲酰产生的苯甲酸的释放引起的pH变化的影响条件下。
可能被提及的非限制性实施例包括聚丙烯酰胺族的胶凝剂，例如以商品名Simulgel 600由公司SEPPIC销售的丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/吐温80的混合物；聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/聚乙二醇单十二醚-7混合物，例如以商品名Sepigel 305由公司SEPPIC销售的产品；与疏水链耦合的丙烯酸酯类聚合物族，例如以商品名Aculyn 44销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(缩聚物，至少包含作为组分的，包含150或180摩尔环氧乙烷、癸醇和亚甲基双二烷基氧膦(4-环己基异氰酸酯)(SMDI)的聚乙二醇)，在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中为35％重量)；改性淀粉族，例如以商品名Structure Solanace销售的改性马铃薯淀粉；或它们的混合物。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺族，例如Simulgel 600或Sepigel305或它们的混合物。
如上所述的胶凝剂可能以0.1％-15％的优选浓度使用，且更优选0.5％-5％。
本发明的组合物包含至少一种类维生素A。
术语“类维生素A”指任何与RAR和/或RXR受体结合的化合物。
优选地，类维生素A是选自苯并萘类维生素A族的化合物，如在专利申请EP 0199636中描述的。尤其优选阿达帕林和其前体和/或其衍生物。
术语“类维生素A前体”指其即时生物前体或底物，并且也指其化学前体。
术语“类维生素A衍生物”既指它们的代谢衍生物也指它们的化学衍生物。
其它类维生素A可以选自在下面的专利或专利申请中描述的那些：
US 4,666,941，US 4,581,380，EP 0 210 929，EP 0 232 199，EP 0 260 162，EP 0 292 348，EP 0 325 540，EP 0 359 621，EP 0 409 728，EP 0 409 740，EP 0 552 282，EP 0 584 191，EP 0 514 264，EP 0 514 269，EP 0 661 260，EP 0 661 258，EP 0 658 553，EP 0 679 628，EP 0 679 631，EP 0 679 630，EP 0 708 100，EP 0 709 382，EP 0 722 928，EP 0 728 739，EP 0 732 328，EP 0 740 937，EP 0 776 885，EP 0 776 881，EP 0 823 903，EP 0 832 057，EP 0 832 081，EP 0 816 352，EP 0 826 657，EP 0 874 626，EP 0 934 295，EP 0 915 823，EP 0 882 033，EP 0 850 909，EP 0 879 814，EP 0 952 974，EP 0 905 118，EP 0 947 496，WO 98/56783，WO 99/10322，WO 99/50239，WO 99/65872。
不用说，本发明组合物中两种活性剂(过氧化苯甲酰和类维生素A)的量将取决于选择的联合，并且因此尤其是取决于所考虑的类维生素A和理想治疗的质量。
优选的类维生素A浓度相对于组合物的总重量为0.0001％-20％重量。
过氧化苯甲酰也可以以游离型或包裹型被吸附到或吸附入任何多孔载体中使用。例如可以将过氧化苯甲酰包裹入由多种微球体构成的聚合物体系，例如由公司Advanced Polymer System以商品名Microsponges P009A Benzoyl peroxide销售的微海绵(microsponges)。
为给出数量级，相对于组合物的总重量，本发明的组合物有利地包含0.0001％-20％重量的过氧化苯甲酰和0.0001％-20％重量的类维生素A，并且优选分别包含0.025％-10％重量的过氧化苯甲酰和0.001％-10％重量的类维生素A，相对于组合物的总重量。
例如，在用于治疗痤疮的组合物中，相对于组合物的总重量，过氧化苯甲酰优选以2％-10％重量的浓度使用，并且更尤其是2.5％-5％重量。至于类维生素A，相对于组合物的总重量，通常以0.05％-1％重量的浓度使用在这种类型的组合物中。
有利地，类维生素A和过氧化苯甲酰的颗粒尺寸是，以颗粒的数目计，至少80％，并且优选颗粒数目中至少90％的直径为小于25μm，且颗粒数目中至少99％的直径小于100μm。
按照本发明，包含过氧化苯甲酰和类维生素A的凝胶有利地至少包含水，并且也可能包含前渗透剂(pro-penetrating)和/或液体润湿表面活性剂。
本发明的组合物可以包含一种或多种前渗透剂，优选的浓度为相对于组合物的总重量0-20％重量，并更优选2％-6％重量。在所使用的百分率它们应该通常不溶解活性剂，应该不引起任何对过氧化苯甲酰有害的放热反应，应该辅助活性剂达到令人满意的分散，并且应该具有消泡性质。优选使用的前渗透剂，不限于这里的列举，例如是丙二醇、双丙二醇、丙二醇二壬酸酯、月桂基乙二醇和乙氧基二甘醇这些化合物。
尤其优选的前渗透剂是丙二醇。
有利地，本发明的组合物也可以包含一种或多种液体润湿表面活性剂，优选的浓度为0-10％，并且更优选0.1％-2％。润湿力是液体在表面上铺展的趋势。它们优选为HLB(亲水亲油平衡)值为7-9的表面活性剂，或是非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯化的和/或聚氧丙烯化的共聚物。它们应该是液体，以便能容易地被加入到组合物中，而不必加热它们。
优选使用的润湿剂，不限于这里的列举，是泊洛沙姆族化合物，并更尤其是泊洛沙姆124和/或泊洛沙姆182。
尤其优选的液体润湿表面活性剂是泊洛沙姆124。
此组合物也可以包含任何通常用于化妆品或药物领域的添加剂，例如螯合剂、抗氧化剂、遮光剂、防腐剂、填充剂、电解质、湿润剂、着色剂、普通矿物或有机酸或有机碱、香料、精油、化妆用活性剂、增湿剂、维生素、必需脂肪酸、神经鞘脂类、自晒黑化合物例如DHA，和calmants和皮肤保护剂，例如尿囊素。不必说，本领域技术人员应当心选择这一或这些可选择的附加化合物，和/或它们的量，使得本发明组合物的有利性质不被，或基本上不被不利地影响。
这些添加剂可以以相对于组合物的总重量0-20％重量的比例存在于组合物中。
可以提及的螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)，也包括其衍生物或盐、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸或它们的混合物。
可以提及的防腐剂的例子包括苯扎氯铵、苯氧乙醇、苯甲醇、diazolidinylurea和对羟苯甲酸酯或它们的混合物。
可以提及的湿润剂的例子包括甘油和山梨糖醇。
特别地，本发明也涉及以水凝胶形式，局部应用于皮肤、体被或黏膜的药用或化妆用组合物，其特征在于在与皮肤、体被或黏膜局部应用相配位的生理可接受的介质中包含活性相，后者包含(以重量百分比表示)：
-0-90％，优选5％-25％，且特别是10％-20％的水；
-0-10％，优选0-2％，且特别是0-0.5％的液体润湿表面活性剂；
-0-20％，优选0-10％，且特别是2％-5％的前渗透剂；
-0.0001％-20％，且优选0.025％-10％的过氧化苯甲酰；
-0.0001％-20％，且优选0.001％-10％的类维生素A；和
-包含pH-非依赖型胶凝剂和水的水相。
本发明乳剂的水相可以包含水，花露水例如矢车菊花露水，或天然矿物或泉水，例如选自eau de Vittel的泉水、Vichy盆地的水、eau d’Uriage、eau de la Roche Posay、eau de la Bourboule、eau d’Enghien-les-Bains、eau de Saint Gervais-les-Bains、eaude Néris-les-Bains、eau d’Allevard-les-Bains、eau de Digne、eau de Maizières、eau de Neyrac-les-Bains、eau de Lons-le-Saunier、les Eaux Bonnes、eau de Rochefort、eau de SaintChristau、eau des Fumades、eau de Tercis-les-bains、eau d’Avène或eau d’Aix les Bains。
所述水相可以按照相对于组合物总重量10％-90％重量的含量存在，并且优选20％-80％重量。
按照本发明优选的组合物在水中包含：
-2.50％过氧化苯甲酰，
-0.10％阿达帕林，
-0.10％EDTA二钠，
-4.00％甘油，
-4.00％丙二醇，
-0.05％多库酸(do cusate)钠，
-0.20％泊洛沙姆124，
-4.00％丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&吐温80，
-氢氧化钠适量，pH 5。
本发明的主题也涉及如上所述的组合物，作为药用产品。
本发明也涉及如上所述的新组合物在化妆品和皮肤病学中的应用。
本发明的主题也涉及制备水凝胶类型的组合物的方法，包括生产活性相、水相和胶凝相，在室温(RT)，即20-25℃，并且接连着包含下述步骤：
a)制备包含水和可选择地螯合剂和/或前渗透剂和/或湿润剂的水相；
b)在搅拌下，制备包含在水中的类维生素A、过氧化苯甲酰和可选择地液体润湿表面活性剂和/或前渗透剂的混合物的活性相；
c)在搅拌下，将活性相引入水相；并且
d)在搅拌下，将胶凝剂引入由步骤c)获得的混合物。
在一个具体实施方案中，制备水凝胶组合物的方法，包括生产活性相、水相和胶凝相，在室温，接连着包含下述步骤：
a)制备包含水和可选择地螯合剂和/或前渗透剂和/或湿润剂的水相；
b)在搅拌下，制备两种活性剂，一种包含在水中的类维生素A的混合物，另一种包含在水中的过氧化苯甲酰和可选择地液体润湿表面活性剂和/或前渗透剂的混合物；
c)搅拌下，将活性相引入水相；并且
d)在搅拌下，将胶凝剂引入由步骤c)获得的混合物。
按照这些过程中的一种制备的水凝胶被发现能提供超过其它已知的水凝胶的制备的许多优点，特别是因为其简单，因为胶凝剂在过程的最后阶段的加入使得其可能获得通过包覆所得的颗粒的较好的分散体，这些凝胶也是可成膜的并且可以因此限制出汗。在组合物中，至少80％的颗粒数目和优选至少90％的颗粒数目具有小于25μm的直径，且至少99％的颗粒数目具有小于100μm的直径。
基于过氧化苯甲酰的角质分离、杀菌和抗炎活性以及类维生素A在细胞分化和增殖领域中的显著活性，本发明的组合物尤其适用于下述治疗领域：
1)用于治疗与涉及分化和增殖的角质化疾病有关的皮肤病，尤其用于治疗普通痤疮、黑头粉刺、多形核白细胞粒细胞、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、高龄痤疮(senile acne)、继发性痤疮(secondary acnes)例如太阳痤疮(solar acne)、与药物相关的痤疮或职业性痤疮以及化脓性汗腺炎，
2)用于治疗其它类型的角质化疾病，特别是干皮病鱼鳞癣、干皮病鱼鳞癣状状况(ichtyosiform conditions)、达里埃(氏)病、掌跖角化病、黏膜白斑病或黏膜白斑状状况和表皮或粘膜(口腔)苔癣，
3)用于治疗其它与带有炎性和/或免疫过敏性成分的角质化疾病相关的皮肤病，特别是所有类型的牛皮癣，无论是表皮的、粘膜的或是指(趾)甲的牛皮癣，并且甚至是牛皮癣风湿病或表皮遗传性过敏症，例如湿疹或呼吸遗传性过敏症，或者甚至是龈肥大；此化合物也用于不显示角质化疾病的特定的炎性疾病，例如毛囊炎，
4)用于治疗所有皮肤或表皮增殖，无论是良性的或是恶性的，并且无论是病毒起源的或其它的，例如普通疣、扁平疣、传染性软疣和疣状的表皮发育不良、可能由紫外辐射诱发的口腔或鲜红的(florid)乳头状瘤病和增生，特别是在光化性角化病的情况下，
5)用于修复或抵抗皮肤老化，无论是光诱导的或是时间性老化，或用来减少色素沉着，或任何与时间性或光化性老化相关的病状，
6)用于预防地或治疗地治疗愈合障碍和皮肤溃疡，用来预防或修复牵拉痕迹，或用来促进愈合，
7)用来抵抗分泌脂质功能障碍，例如痤疮的高皮脂溢或简单皮脂溢，
8)治疗任何在皮肤上真菌起源的疾病，例如脚癣和花斑癣，
9)治疗带有免疫成分的皮肤病学疾病，
10)治疗由于暴露于UV射线引起的皮肤疾病，和
11)治疗与围绕毛发囊泡的组织的炎症或感染相关的皮肤病，特别由微生物集群或感染引起，特别是脓疱病、脂溢性皮肤病、毛囊炎或寻常须疮，或包含任何其它细菌或真菌剂。
本发明的组合物尤其适于预防地或治疗地治疗普通痤疮。
本发明的主题也涉及制备用于预防或治疗与细胞分化和/或增殖疾病和/或角质化疾病相关的皮肤病的药物制剂，并且也涉及制备用于预防或治疗普通痤疮的药物制剂。
也发现了本发明的组合物在化妆品中的应用，尤其是用于治疗易发痤疮的皮肤，用于毛发再生，用于预防脱发，用于抵抗皮肤或毛发的油腻外观，保护抵抗阳光的有害影响或治疗生理性干燥皮肤，或用于预防和/或抵抗光诱导的或时间性老化。
也发现了本发明的组合物在身体和毛发卫生中的应用。
本发明因此涉及本发明的组合物用于治疗易发痤疮的皮肤，用于毛发再生或用于预防脱发，用于抵抗皮肤或毛发的油腻外观，保护抵抗阳光的有害影响或治疗生理性干燥皮肤，或用于预防和/或控制光诱导的或时间性老化的化妆用途。
【具体实施方式】
下面的制剂实施例说明了本发明的组合物，然而不限制其范围。用于制备本发明组合物的方法的实施例，以非限制的方式提及，并且也描述了说明组合物的物理和化学稳定性的实施例。
I.制剂实施例
在下面的组合物中(实施例1-5)，各种组分的比例以相对于组合物总重量的重量百分比表示。
实施例1： 相组份 ％ 活性相过氧化苯甲酰 5.00％阿达帕林 0.10％双丙二醇 4.00％纯化水 10％泊洛沙姆182 0.20％ 水相纯化水 适量100％二氧化硅 0.02％甘油 2.00％微海绵 4.00％ 胶凝相聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)聚乙二醇单十二醚-7 3.50％
实施例2： 相组份 ％ 活性相过氧化苯甲酰 5％阿达帕林 0.10％纯化水 10.00％丙二醇 2.00％泊洛沙姆124 0.20％ 水相纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10％甘油 4.00％丙二醇 2.00％多库酸钠 0.05％ 胶凝相丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&吐温80 4.00％
实施例3： 相组份 ％ 活性相过氧化苯甲酰 2.50％阿达帕林 0.10％纯化水 10.00％丙二醇 2.00％泊洛沙姆124 0.20％ 水相纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10％甘油 4.00％丙二醇 2.00％多库酸钠 0.05％ 胶凝相丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&吐温80 4.00％ pH改性剂氢氧化钠 适量pH 5.00
实施例4： 相组份 ％ 活性相过氧化苯甲酰 5.00％阿达帕林 0.10％纯化水 10.00％丙二醇 2.00％泊洛沙姆124 0.20％ 水相纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10％甘油 4.00％丙二醇 2.00％C14-16烯烃磺酸钠 0.05％ 胶凝相PEG-150/癸基/SMDI共聚物 3.50％
实施例5： 相组份 ％ 活性相1过氧化苯甲酰 2.50％纯化水 20.00％丙二醇 1.00％泊洛沙姆124 0.10％ 活性相2阿达帕林 0.10％丙二醇 1.00％泊洛沙姆124 0.10％ 水相纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10％甘油 4.00％丙二醇 2.00％多库酸钠 0.05％ 胶凝相丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&吐温80 4.00％ pH改性剂氢氧化钠 适量pH 5.00
II.制备方法实施例
实施例6：
制备方法实施例以非限制方式给出。
目前的制备是实施例3主题的组合物的制备：过程参数将下列物质放入烧杯(相1)：-纯化水-EDTA二钠-甘油T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：350rpm时间：10分钟将下列物质放入相关烧杯：-丙二醇-多库酸钠在磁力搅拌下放置，直到多库酸钠完全溶解T°：RT℃搅拌器：搅拌盘桨：磁条叶轮[涡轮]式混合器：N.A.时间：45分钟活性相：将下列物质放入具有合适尺寸的相关烧杯中：-丙二醇(PG)-泊洛沙姆124-纯化水-过氧化苯甲酰-阿达帕林利用Polytron搅拌器搅拌直到活性剂完全分散，放置在冷水浴中以避免活性剂过热。T°：RT+冷水浴搅拌器：分散器桨：Polytron搅拌：9000rpm时间：30分钟当多库酸钠+PG混合物完全溶解时，将其加入相1。接下来，加入活性相。用Rayneri搅拌器搅拌，直到获得均匀的混合物。T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：400-500rpm时间：20分钟最终，加入下述物质：-Simulgel 600用Rayneri搅拌器搅拌所需的时间，来获得具有良好均匀性的最终产品。T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：1000-1200rpm时间：25分钟中和：用适量10％的氢氧化钠调整pH至5.00±0.3T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：1000-1200rpm时间：25分钟
给出的制备是实施例5主题的组合物的制备：过程参数将下列物质放入烧杯：-纯化水-EDTA二钠-多库酸钠-丙二醇在磁力搅拌下放置，直到多库酸钠完全溶解T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：350rpm时间：50分钟接下来，放入下述物质：-甘油T°：RT℃搅拌器：搅拌盘桨：抗絮凝搅拌：350rpm时间：5分钟活性相1：将下列物质放入具有合适尺寸的相关烧杯中：-丙二醇(PG)-泊洛沙姆124-纯化水-过氧化苯甲酰搅拌直到活性剂完全分散，放置在冷水浴中以避免过热。T°：RT+冷水浴桨：Ultra-Turrax搅拌：13500rpm时间：30分钟活性相2：将下述物质放入具有合适尺寸的相关烧杯中：-丙二醇(PG)-泊洛沙姆124-阿达帕林T°：RT+冷水浴桨：Ultra-Turrax搅拌：9500rpm时间：15分钟将活性相2加入水相。接下来，加入活性相1。用Rayneri搅拌器搅拌，直到获得均匀的混合物。T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：300rpm时间：20分钟最终，加入下述物质：-Simulgel 600用Rayneri搅拌器搅拌所需的时间，来获得具有良好均匀性的最终产品。T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：680rpm时间：35分钟中和：用适量10％的氢氧化钠调整pH至5.00±0.3T°：RT℃搅拌器：Rayneri桨：抗絮凝搅拌：680rpm时间：25分钟
III.稳定性研究
实施例6：组合物的物理稳定性，通过测量流动阈值(以Pa.s-1表示)
进行的试验是粘度测量的绘图曲线称作流变图，其使得对于给定的率梯度γ可能测量切应力τ，并且对于给定的切应力τ可能测量率梯度γ(“Initiation àla rhéologie”[Introduction torheology]Gouarraze-Grossiord 1991；”La viscositéet sa mesuredans les pharmacyopees”[Viscosity and its measurement inpharmacyopoeias]；L.Molle，Journal Pharma Belg.1975，30，5-6，597-619)。
术语“屈服值”指克服Van der Waals类型的内聚力并且致使流动的所需的力(最小切应力)。
屈服值(τ0)视觉地(在流变图起源的y轴)或通过计算(数学模型的应用)外推。
使用凝胶的组合物：
基于卡波姆的水凝胶组成 ％纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10多库酸钠 0.05二氧化硅(AEROSIL 200) 0.02卡波姆(CARBOPOL 980) 0.85甘油 4.00丙二醇 4.00泊洛沙姆124 0.20过氧化苯甲酰微海绵 适量2.5％BPO阿达帕林 0.1010％氢氧化钠 2.00适量pH 5
基于羟丙基纤维素的水凝胶组成 ％纯化水 适量100％EDTA二钠 0.10二氧化硅(AEROSIL 200) 0.02甘油 4.00粘土(VEEGUM K) 2.00黄原胶(KELTROL T) 0.50羟丙基纤维素(NATROSOL HHX) 1.50丙二醇 4.00多库酸钠 0.05泊洛沙姆124 0.20过氧化苯甲酰微海绵 适量2.5％BPO阿达帕林 0.10 本发明的 实施例2 基于卡波姆的 水凝胶 基于羟丙基纤维 素和硅酸铝镁的 水凝胶 温度 RT T40℃ RT T40℃ RT T40℃ T初始 137 / 111 / 170 T1个月 139 137 135 111 183 93 T2个月 147 121 / / 158 65 T3个月 149 127 100 76 147 34
RT：室温
T40℃：在40℃储存
本发明组合物的屈服值随时间和温度是稳定的，不像其它两种水凝胶实施例，在室温和在40℃时，它们的粘度都随时间迅速下降。这些结果说明本发明组合物随时间的极好的物理稳定性，而不像水凝胶的标准组合物。
实施例7：过氧化苯甲酰随时间的稳定性以及作为储存温度的函数，通过测量组合物中过氧化苯甲酰的量(以百分率表示)
列在下面表中的过氧化苯甲酰(BPO)的百分率是通过碘量(滴定)法测量过氧化苯甲酰的浓度获得的。将合适量的组合物首先溶解在纯化水中，然后溶解在乙腈中，并使其与碘化钾溶液作用。当加入碘化钾时，从白到褐色的颜色变化发生，指示组合物中过氧化苯甲酰的存在。利用0.1N硫代硫酸钠溶液滴定释放的碘：
在下面表中给出的过氧化苯甲酰的百分率相应于在产品中测量的过氧化苯甲酰的百分率，相对于引入的理论值。本发明的实施例2 基于卡波姆的 水凝胶 基于羟丙基纤维 素和硅酸铝镁的 水凝胶温度RT T40℃ RT T40℃ RT T40℃在T初始的BPO百分率100 / 94.3 / 101.7在T1个月的BPO百分率未进行 102.5 95.7 90.3 / 94.9在T2个月的BPO百分率未进行 99.1 94.3 85.5 / 87.3在T3个月的BPO百分率102.4 100.3 94 78.3 99.7 85.8
在实施例2的组合物中，过氧化苯甲酰的百分率随时间保持稳定，并且在室温和在40℃都等于100％。在其它两种先有技术的水凝胶实施例中存在的过氧化苯甲酰随时间显著地下降。在3个月后，可以观察到在室温过氧化苯甲酰的丧失最高达6％，并且在T40℃至少14％。这些结果证明，不像标准组合物，本发明的组合物使过氧化苯甲酰随时间有极好的稳定性，甚至在40℃时。