软胶囊囊壳胶状乳液的组成及制备方法.pdf

本发明公开了一种软胶囊囊壳胶状乳液的组成及制备方法。胶状乳液的组分和重量百分比含量包括：明胶30～60％，甘油5～25％，表面活性剂0.1～10％，抑菌剂0～1％，油脂0.1～10％，水余量。本发明的胶状乳液的制备方法包括如下步骤：1)将表面活性剂、油脂和水制备成乳剂；2)将明胶、甘油、抑菌剂加入到水中，加热，搅拌，加入上述乳剂，搅拌，脱气，得胶状乳液。采用中国药典(2000年版二部)的规定进行测试，40℃放置6个月及室温放置二年，其崩解时限符合中国药典(2000年版二部)的要求，由于崩解快，软胶囊在机体内能快速吸收，使药物的达峰时间缩短，更快地发挥药物的疗效或提高药物在机体内的生物利用度。

1.  一种软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，该胶状溶液中含有o/w型的乳粒，其乳粒的大小在0.1～20微米之间，平均在5微米以下。

2.  根据权利要求1所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，胶状乳液的组分和重量百分比含量包括：
明胶                30～60％
甘油                5～25％
表面活性剂          0.1～10％
抑菌剂              0～1％
油脂                0.1～10％
水                  余量。

3.  根据权利要求2所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的表面活性剂包括非离子型表面活性剂及阴离子型表面活性剂。

4.  根据权利要求3所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的表面活性剂包括非离子型表面活性剂、天然乳化剂或阴离子型表面活性剂中一种或一种以上。

5.  根据权利要求4所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的非离子型表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯类、蔗糖高级脂肪酸酯类、去水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯的缩合物类、聚氧乙烯高级脂肪酸酯缩合物类、聚氧乙烯高级脂肪醇缩合物类、聚氧乙烯蓖麻油缩合物类、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物类、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)类中的一种或一种以上。

6.  根据权利要求4所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的天然乳化剂为磷脂类(包括大豆磷脂、卵磷脂)、氢化磷脂类、阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠中的一种或一种以上。

7.  根据权利要求4所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的阴离子型表面活性剂为碱金属肥皂类、多价金属肥皂类、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或一种以上。所说的抑菌剂包括对羟基苯甲酸烷酯类、季铵化合物类、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇或苯甲醇中的一种或一种以上。

8.  根据权利要求2所述的软胶囊囊壳胶状乳液，其特征在于，所说的油脂包括包括植物油脂、动物油脂或矿物油中的一种或一种以上。

9.  一种由权利要求1～8任一项所述的胶状乳液制备成的软胶囊囊壳。

10.  根据权利要求2～8任一项所述的软胶囊囊壳胶状乳液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将表面活性剂、油脂和水制备成乳剂；
(2)将处方量的明胶、甘油、抑菌剂加入到适量的水中，加热，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，继续搅拌使均匀，脱气，得胶状乳液。

11.  根据权利要求10所述的软胶囊囊壳胶状乳液的制备方法，其特征在于，采用搅拌法、胶体磨法、高压均质法及超声波法制备成乳剂。

软胶囊囊壳胶状乳液的组成及制备方法
技术领域
本发明涉及药品及保健食品软胶囊囊壳胶皮溶液的组成及制备方法。
技术背景
软胶囊是一种继片剂，针剂后发展起来的新剂型，它能将亲脂性物质、亲水性物质、混悬液、糊状物等定量压注并包封在明胶囊壳内，形成大小、形状各异的密封软胶囊，与其它剂型相比，软胶囊具有生物利用度高，含量准确，均匀度好，外观美观及携带和使用方便等特点。
虽然软胶囊制剂得到快速发展，但软胶囊的胶皮溶液大多沿用传统的明胶、水、甘油的传统配方，用这类胶皮溶液制成的软胶囊往往在贮存期内崩解时间明显延长，甚至崩解时限不合格，严重影响到软胶囊在机体内的吸收速度和生物利用度。软胶囊胶皮老化导致产品有效期内崩解时限延长或不合格一直制约着软胶囊剂的发展，因此，进一步研究胶皮老化的原因和防止老化或研究新的胶皮配方是基础性研究和工业性应用研究的当务之急。
明胶溶液在40℃以上时其分子呈无规线团构象，当温度降至凝固点(约35℃)以下时，明胶分子的某些链段通过氢键交联形成螺旋状结构，随着交联点的增多，整个体系形成聚肽分子的三维网状体而凝固，由于受温度和氧化的影响，随着时间的延长明胶会老化。日本学者墓田透等人使用差示扫描测热法(DSC)和热量分析法(TG)研究软胶囊的贮存温度对崩解时间的影响。热量分析法显示软胶囊囊膜中有胶原束存在，软胶囊长期贮存在40℃时，明胶的网状结构中的胶原胶束产生变性，明胶的结构发生剧热改变，形成无规的紊乱结构，一旦形成此种结构，软胶囊变得难以溶解，崩解时间明显延长。经对40℃条件下贮存4个月的软胶囊与在6℃条件下贮存的同一样品进行对照，前者需100分钟才能崩解，后者仅25分钟就崩解了。将含有中链脂肪酸甘油三酯(MCT)的软胶囊贮存于不同的温度条件下，用差示扫描测热法测定其贮存温度对崩解时间的影响，在15℃、25℃、32℃、37℃贮存的样品，其崩解时间随贮存温度的增加而延长，但在40℃或50℃贮存时，这两者的崩解时间迅速增长。
为了解决软胶囊崩解时限差的问题，国内一些软胶囊生产企业对此进行了一些研究。陈友鸿等人根据Hom等人的试验结果对脉通胶丸的胶皮溶液进行了研究，他们在胶皮溶液中加入柠檬酸，用量为明胶量的6％，用该胶皮溶液制成的脉通胶丸可减慢胶丸的老化速度，在饱和水蒸汽中或常温常湿、低温下贮存5个月后崩解速度变化不大，但在正交试验中，其它配方在加速试验条件下，保存2～4月时，就出现崩解时限明显延长或胶皮完全不溶解现象。吴明福对脉通胶丸的囊壳处方也进行了研究，在胶皮溶液中加入明胶量5％的聚乙二醇400，用该配方制成脉通胶丸及原脉通胶丸经45℃放置4个月，前者的崩解时限(1.5小时)比后者(2小时)快。以上的研究并没从根本上解决软胶囊在有效期内，尤其在室温贮存1.5年以上时，崩解时限符合中国药典的要求。
目前，在国内尚未有十分理想的软胶囊胶皮配方，因此研究和开发一种新的、崩解时限好的软胶囊胶皮配方是一项十分迫切的任务。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种制备软胶囊囊壳胶状乳液的组成及制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足有关领域发展的需要。
本发明的技术构思是这样的：发明人设想，在传统胶皮溶液中加入o/w型的乳剂，制成胶状乳液，从而可克服现有软胶囊在贮存期中崩解时限延长或崩解不合格的缺陷。在常规胶皮溶液中加入o/w型的乳剂，由于粒径在1～5μm的乳粒能均匀地分布在明胶的网状结构中，将明胶的肽链分割包围住，有效地防止肽链之间产生进一步的交联和凝聚，从而防止明胶的老化；其次，胶皮溶液中含有表面活性剂能起到降低表面张力的作用，当软胶囊遇到水时能很快被湿润而产生膨张；另外，像大豆磷脂类的非离子型表面活性剂本身具有抗氧化的作用，可作为抗氧剂来防止明胶的氧化。
根据上述技术构思，发明人提出如下的技术方案：
本发明的软胶囊胶皮溶液为一种胶状乳液，为一种在药品及保健食品方面制备脂溶性内容物及亲水性内容物软胶囊囊壳的胶状乳液，该胶状溶液中含有o/w型的乳粒，其乳粒的大小在0.1～20微米之间，平均在5微米以下。
本胶状乳液的组分和重量百分比含量包括：
明胶            30～60％
甘油            5～25％
表面活性剂      0.1～10％
抑菌剂          0～1％
油脂            0.1～10％
水              余量。
所说的表面活性剂包括非离子型表面活性剂、天然乳化剂及阴离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯类、蔗糖高级脂肪酸酯类、去水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯的缩合物类、聚氧乙烯高级脂肪酸酯缩合物类、聚氧乙烯高级脂肪醇缩合物类、聚氧乙烯蓖麻油缩合物类、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物类、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)类等；天然乳化剂为磷脂类(包括大豆磷脂、卵磷脂)、氢化磷脂类、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠等；阴离子型表面活性剂为碱金属肥皂类、多价金属肥皂类、十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或一种以上。所说的抑菌剂包括对羟基苯甲酸烷酯类、季铵化合物类、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苯甲醇等中地一种或一种以上。加入抑菌剂的目的是为了防止胶状乳液变质，对崩解速度没有实质性的影响。
所说的油脂包括包括植物油脂、动物油脂及矿物油。
上述的胶状乳液可采用本领域公知的方法制备成软胶囊囊壳，以内容脂溶性内容物或亲水性内容物。
本发明所述的脂溶性内容物，系指脂溶性药物及保健食品；本发明所述的亲水性内容物，系指亲水性药物及保健食品。
本发明的胶状乳液的制备方法包括如下步骤：
(1)将表面活性剂、油脂和水采用常规的搅拌法、胶体磨法、高压均质法及超声波法等制备成乳剂。
(2)将处方量的明胶、甘油、抑菌剂加入到适量的水中，加热，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，继续搅拌使均匀，脱气，得胶状乳液。
用本发明所述的胶状乳液制成的软胶囊具有崩解快的优点，采用中国药典(2000年版二部)的规定进行测试，40℃放置6个月及室温放置二年，其崩解时限符合中国药典(2000年版二部)的要求，用本胶状乳液制成的软胶囊适用于口服，直肠和阴道内使用。
用本胶状乳液制成的软胶囊经40℃，相对湿度75％，6个月及室温二年的长期考核，均能在60分钟以内完全崩解。由于崩解快，软胶囊在机体内能快速吸收，使药物的达峰时间缩短，更快地发挥药物的疗效或提高药物在机体内的生物利用度。
具体实施方式
实施例中的组分均为重量百分比。
                        实施例1
明胶45％，甘油13％，磷脂1％，大豆油3％，羟苯乙酯0.3％，水37.7％。
胶状乳液的制备：
将磷脂加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入大豆油，使成乳状液，再经高压均质机处理至平均乳粒大小在1微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、羟苯乙酯加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例2
明胶45％，甘油13％，吐温80 3％，花生油5％，苯甲酸0.3％，水35.7％。
胶状乳液的制备：
将吐温80加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入大豆油，使成乳状液，再经高压均质机处理至平均乳粒大小在5微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、苯甲酸加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例3
明胶45％，甘油13％，吐温80 2％，司盘80 0.5％，大豆油4％，度米芬0.3％，水35.2％。
胶状乳液的制备：
将吐温80和司盘60加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入大豆油，使成乳状液，再经高压均质机处理至平均乳粒大小在5微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、度米芬加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例4
明胶45％，甘油13％，十二烷基硫酸钠2％，大豆油4％，羟苯乙酯0.3％，水35.7％。
胶状乳液的制备：
将十二烷基硫酸钠加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入大豆油，使成乳状液，再经高压均质机处理至乳粒大小在5微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、羟苯乙酯加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例5
明胶45％，甘油13％，普流罗尼F68 2％，大豆油4％，羟苯乙酯0.3％，水35.7％。
胶状乳液的制备：
普流罗尼F68加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入大豆油，使成乳状液，再经高压均质机处理至乳粒大小在5微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、羟苯乙酯加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例6
明胶45％，甘油13％，大豆磷脂2％，液体石蜡3％，羟苯乙酯0.3％，水36.7％。
胶状乳液的制备：
大豆磷脂加入到适量的水中，使溶解，边搅拌边加入液体石蜡，使成乳状液，再经高压均质机处理至乳粒大小在5微米左右的乳剂。
将明胶、甘油、羟苯乙酯加入到水中，搅拌成均匀的胶液后，加入上述乳剂，搅拌均匀，脱气，得胶状乳液。
                        实施例7
软胶囊崩解时限的测定
试验品：本胶状乳液制成的地高辛软胶囊
内容物配方：
地高辛0.1g，无水乙醇20g，丙二醇30g，聚乙二醇400 170g
胶状乳液采用实施例1的配方：
地高辛软胶囊的制备：
采用转模式软胶囊机，将地高辛内容物灌注并包于本胶状乳液制成的胶皮内，制成每粒含地高辛0.1mg软胶囊。
对照品：市售的维生素E胶丸、霍香正气软胶囊、大蒜油胶丸、角鲨烯胶丸、卵磷脂胶丸。
仪器：ZBS-6G智能崩解仪(天津大学无线电厂)
崩解介质：蒸馏水
试验方法：按中国药典2000年版二部崩解时限检查法，分别测定地高辛软胶囊和维生素E胶丸、霍香正气软胶囊、大蒜油胶丸、角鲨烯胶丸、卵磷脂胶丸的崩解时限，测定结果见表。