《一种噻洛芬酸的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种噻洛芬酸的制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102659754 A(43)申请公布日 2012.09.12CN102659754A*CN102659754A*(21)申请号 201210152964.9(22)申请日 2012.05.17C07D 333/24(2006.01)(71)申请人东南大学地址 210033 江苏省南京市栖霞区西岗办事处摄山星城齐民东路8号(72)发明人吉民 蔡进 李锐 黄双(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204代理人柏尚春(54) 发明名称一种噻洛芬酸的制备方法(57) 摘要本发明提供了一种噻洛芬酸的制备方法，以噻吩为起始原料，先与丙酸酐反应得到2-丙酰基。
2、噻吩，2-丙酰基噻吩与溴素反应得到噻吩环支链上的溴代，得到的溴代物与乙二醇回流得到溴代缩酮产物，缩酮产物在催化剂氧化亚铜作用发生重排，得到重排产物与苯甲酰氯进行Friedel-Crafts反应，水解，酸化即得目标产物噻洛芬酸。本法反应条件稳定，产率高，反应后得到的粗品纯度高，易于纯化，成本低，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书6页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 6 页1/2页21. 一种噻洛芬酸的制备方法，其特征在于以噻吩为起始原料，先与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，2-丙。
3、酰基噻吩与溴素反应得到的噻吩环支链上的溴代产物与乙二醇回流得到溴代缩酮产物，溴代缩酮产物在催化剂氧化亚铜作用下发生重排，得到的重排产物与苯甲酰氯进行Friedel-Crafts反应，水解、酸化后即得目标产物噻洛芬酸，具体包括如下步骤：1）2-丙酰基噻吩的合成：将噻吩与丙酸酐在五氧化二磷和磷酸催化下加热回流，酰化得到2-丙酰基噻吩，反应式如下：，2）-溴代-2-丙酰基噻吩的合成：将步骤1）反应得到的2-丙酰基噻吩在非水有机溶剂中，冰浴条件下在无水三氯化铝催化下与溴素反应，得到-溴代-2-丙酰基噻吩，反应式如下：，3）2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环的合成：将步骤2）反应得到的-。
4、溴代-2-丙酰基噻吩与烷烃二醇化合物加热回流发生缩酮反应，得到2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环，反应式如下：，4）-甲基-2-噻吩乙酸的合成：将步骤3）反应产物2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环在催化剂氧化亚铜催化下加热回流转化成重排产物，得到的重排产物在氢氧化钠碱溶液作用下水解，得到-甲基-2-噻吩乙酸，反应式如下：，5）噻洛芬酸的合成：将步骤4）反应产物-甲基-2-噻吩乙酸在路易斯酸的作用下冰浴条件下与苯甲酰氯摩尔比1:1进行Friedel-Crafts反应。2.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤1）中，噻吩与丙酸酐的投料比以摩尔比计。
5、算为噻吩:丙酸酐=1:1.25。权 利 要 求 书CN 102659754 A2/2页33.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤2）中，所述催化剂无水三氯化铝占2-丙酰基噻吩重量百分比为10%。4.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤2）中，所述非水有机溶剂为无水乙醚或氯仿或二氯甲烷中的一种或该两种的组合。5.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤2）中，所述2-丙酰基噻吩与溴素的投料比以摩尔比计算为2-丙酰基噻吩:溴素=1:1。6.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤3）中，所述烷烃二醇化合物为乙二醇、1,3-丙二。
6、醇或新戊二醇中的一种或几种的组合。7.如权利要求1所述的噻洛芬酸的制备方法，其特征在于所述步骤5）中，所述路易斯酸为三氯化铝。权 利 要 求 书CN 102659754 A1/6页4一种噻洛芬酸的制备方法技术领域0001 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种非甾体抗炎药物噻洛芬酸的制备方法。 背景技术0002 噻洛芬酸（结构式如下所示）又名tiaprofenic acid、苯噻丙酸、异噻酮布洛芬，化学名5-苯甲酰基-甲基-2-噻吩乙酸。为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的非甾体抗炎药，由法国Roussol-Uclaf中央研究所开发而得。按照化学结构分类，属于丙酸类非甾体抗炎药。该药口服性好，能在胃。
7、肠道迅速吸收，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。该药于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。其药动学为：服后在胃肠道迅速吸收，约1h血药浓度达峰值，血浆t1/2为2h，血浆。
8、蛋白结合率约98%。主要从尿中排泄，少量通过胆汁排泄。 0003 目前噻洛芬酸的合成路线，归纳起来主要有五条：（1）公开号为CN101177423的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为原料，先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮，再在三价锰的催化下，甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的取代物，得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10%。反应式如下所示：。说。
9、 明 书CN 102659754 A2/6页50004 （2）科技文献噻洛芬酸的合成（郑庚修, 嵇耀武, 黄志新，J 中国医药杂志, 1991, 22 (3): 97-97）公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩，再运用乙酰噻吩的Darzens反应得到重排产物-甲基2-噻吩乙酸，Friedel-Crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低，且总产率低于10%，反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示： 。0005 （3）欧洲专利EP07171840公开了一种噻洛芬酸的合成方法方法，用噻吩为原料，酰化反应。
10、采用的是氯甲酰基甲酸乙酯得到2-乙酰基噻吩，在Grignard试剂CH3MgI作用下发生Grignard反应得到-甲基-羟基-2-噻吩乙酸，在氯化砷的作用下脱去水分子得到中间体-甲基2-噻吩乙酸，最后Friedel-Crafts反应得到目标产物噻洛芬酸。该方法使用氯甲酰基甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，两步采用大量无水三氯化铝，反应操作条件苛刻，环境污染严重，采用碘甲烷为原料的格氏方法，原料成本高，条件苛刻，需严格防爆装置，总收率低于14.3%。反应式如下所示： 。0006 （4）专利DT2055264公开了一种噻洛芬酸的合成方法方法，以5-苯甲酰基-2-噻吩-甲醛，先与二甲硫基甲烷反。
11、应得到的化合物与氯化亚砜发生消去、取代，取代产物先进行羰基保护再与三甲氧基甲烷得到酯交换物然后在酸性条件下脱去羰基保护基，所得化合物经水解、酸化即得噻洛芬酸目标产物。整条路线原料不易得到或难以制取且成本高，反应步骤多，工艺路线长，总收率低于10%，不适于工业化生产。 说 明 书CN 102659754 A3/6页60007 （5）科技文献噻洛芬酸的合成（孙敏, 蔡进, 周文等，J中国医药工业杂志, 2006, 37(12): 796-797）公开了一种塞洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，此步产率为90%以上，但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料，在催化剂氧化。
12、亚铜作用下得到重排产物-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相应的酸，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘反应仍不完全。另外，反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽，影响产品质量，该路线总收率低于30%，工业化生产具有相当困难。 0008 综上所述，根据文献方法制备噻洛芬酸存在以下缺陷：反应原料难以保存，或反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等，故均无法用于工业化生产。 发明内容0009 技术问题： 本发明针对制备噻洛芬酸存在反应原料难以保存，或反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等缺陷，提。
13、出了一种新的噻洛芬酸制备方法。 0010 技术方案： 本发明的噻洛芬酸的制备方法具体如下：以噻吩为起始原料，先与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，2-丙酰基噻吩与溴素反应得到噻吩环支链上的溴代产物与乙二醇回流得到溴代缩酮产物，溴代缩酮产物在催化剂氧化亚铜作用发生重排，得到重排产物与苯甲酰氯进行Friedel-Crafts反应，水解，酸化即得目标产物噻洛芬酸，具体包括如下步骤： 说 明 书CN 102659754 A4/6页7（1）2-丙酰基噻吩的合成：将噻吩与丙酸酐在五氧化二磷和磷酸催化下加热回流，酰化得到2-丙酰基噻吩，反应式如下：（2）-溴代-2-丙酰基噻吩的合成：将步骤（1）反应得到的2-丙。
14、酰基噻吩在非水有机溶剂中，冰浴条件下在无水三氯化铝催化下与溴素反应，得到-溴代-2-丙酰基噻吩，反应式如下：（3）2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环的合成：将步骤（2）反应得到的-溴代-2-丙酰基噻吩与烷烃二醇化合物加热回流发生缩酮反应，得到2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环，反应式如下：（4）-甲基-2-噻吩乙酸的合成：将步骤（3）反应产物2-（1-溴乙基）-2-甲基噻吩-1,3-二氧五环在催化剂氧化亚铜催化下加热回流转化成重排产物，得到的重排产物在氢氧化钠碱溶液作用下水解，得到-甲基-2-噻吩乙酸，反应式如下：；（5）噻洛芬酸的合成：将步骤（4）反应产物-甲。
15、基-2-噻吩乙酸在路易斯酸的作用下冰浴条件下与苯甲酰氯摩尔比1:1进行Friedel-Crafts反应。0011 本发明所述的制备方法，步骤（1）所述噻吩与丙酸酐的投料比为噻吩:丙酸酐=1:1.25（摩尔比）。 0012 本发明所述的制备方法，步骤（2）所述催化剂无水三氯化铝占2-丙酰基噻吩重量百分比为10%。 0013 本发明所述的制备方法，步骤（2）所述非水有机溶剂为无水乙醚、氯仿或二氯甲烷中的任意一种或几种的组合，优选无水乙醚。 0014 本发明所述的制备方法，步骤（2）所述所述2-丙酰基噻吩与溴素的投料比为2-丙酰基噻吩:溴素=1:1(摩尔比)。 0015 本发明所述的制备方法，步骤（。
16、3）所述烷烃二醇化合物为乙二醇，1,3-丙二醇、新说 明 书CN 102659754 A5/6页8戊二醇中的任意一种或几种的组合，优选乙二醇。 0016 本发明所述的制备方法，步骤（5）所述路易斯酸为三氯化铝，选用氯仿为溶剂。 0017 本发明所述各步反应均在常规条件下进行，压力为常压，温度范围为-10150，易于操作。 0018 有益效果： 本发明提供的噻洛芬酸的合成方法具有如下优点：反应条件稳定，产率高，反应后得到的粗品纯度高，易于纯化得到高纯度的噻洛芬酸纯品，HPLC99.6%。 0019 成本低，易于操作，所用试剂均为常规试剂，后处理简单，便于工业化生产。 具体实施方式0020 以下通。
17、过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。 0021 在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。 0022 下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。 0023 在以下实施例中，未详细描述的各种条件或方法是本领域中公知的常规条件或方法。 0024 实施例1 2-丙酰基噻吩的合成 往250mL茄形瓶中一次加入32mL（0.4mol）噻吩，64mL（0.5mol）丙酸酐，4mL磷酸和0.8g（6mmol）五氧化二磷，油浴加热到95-100下回流。反应20min后，澄清体。
18、系开始变暗，随着反应时间的延长，体系颜色逐渐变成黑褐色，并在瓶里不断有“白烟”生成。6h-8h后停止反应，体系冷却至室温，加入100mL水搅拌20min，用3x50mL二氯甲烷萃取，合并有机层；有机层用15%的NaOH溶液100mL室温下搅拌1h至体系上层水溶液显碱性，再用4x50mL饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂得到62.1g棕褐色液体；将得到的产品精馏，收集92的馏分54.2g。产物结构式为：，产率为96.8%。0025 实施例2 -溴代-2-丙酰基噻吩的合成 干燥的250mL茄形瓶中加入14g（0.1mol）2-丙酰基噻吩，精制的乙醚溶剂60mL。冰盐浴使体系温度降。
19、至0，加入1.4g（0.01mol）无水三氯化铝催化剂。搅拌下滴加8g（0.1mol）溴素，滴加溴素时先滴加2滴溴素，待体系中颜色褪尽后再迅速滴加剩余的溴素。此时滴加的溴素迅速变为无色，生成的溴化氢用10%氢氧化钠吸收。10min滴毕，此时体系为淡红色。继续在该温度下反应30min。停止反应，将体系倒入到200mL冰水浴中，此时体系由淡红色变为淡黄色，搅拌数分钟。用饱和碳酸氢钠洗至上层为碱性，再用3x50mL饱和食盐水洗至上层为中性。干燥，过滤，蒸除溶剂得到产物20.2g。产物结构为：产率为92.3%，HPLC98%。0026 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：7.147.84（3H，。
20、m，-Ar），5.115.18（H，d，CH-Br），1.831.94(3H，d，-CH3)。 说 明 书CN 102659754 A6/6页90027 实施例3 2-（1 -溴乙基）-2-（2-甲基噻吩）-1,3-二氧五环的合成 往500mL干燥的三口烧瓶中加入44.0g（0.2mol）-溴代2-丙酰基噻吩，240mL甲苯和4.4g对甲苯磺酸，油浴，升温至140剧烈回流。温度稳定后开始加入2个当量的乙二醇。该温度下回流反应12h，停止反应。体系冷却至室温后用3x40mL饱和食盐水洗。上层干燥，过滤，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物52.4g，产物结构为：，产率99.3%，HPLC99%。0028 。
21、实施例4 -甲基-2-噻吩乙酸的合成 500mL干燥茄型瓶中加入52.8g（0.2mol）化合物2-（1 -溴乙基）-2-（2-甲基噻吩）-1,3-二氧五环，加入催化剂氧化亚铜5.28g（0.06mol）和240mL环己烷，油浴加热到85下回流。反应12h后停止反应，将体系搁置至室温，过滤，滤液用120mL饱和食盐水洗。有机层干燥，蒸除溶剂，得到淡黄色油状物52.9g。往1L装有该油状物的茄型瓶中加入400mL甲醇，搅拌下溶解。油浴升温至75，待温度稳定后加入20%氢氧化钠溶液160mL，此时体系迅速变为血红色。30min后停止反应，将体系搁置室温。蒸除甲醇溶剂，用3x80mL氯仿洗，水层用浓。
22、盐酸调pH至2-3，再用3x80mL氯仿萃取，合并有机层。有机层用3x100mL饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得到淡黄色油状物28.4g。产物结构为，产率为91.0%，HPLC98%。0029 实施例5 噻洛芬酸的合成 250mL茄型瓶中加入26.7g（0.02mol）无水三氯化铝，氯仿156mL，冰盐浴使体系温度降至0-5。待体系稳定后滴入14.05g（0.1mol）苯甲酰氯。15min滴毕。继续反应30min后滴加-甲基-2-噻吩乙酸15.6g（0.1mol）。20min滴毕，此时让体系自然升温至室温。1h后停止反应，将体系倒入冰水中，用3x40mL氯仿萃取，合并有机层，再用4x40mL饱和食盐水洗。干燥，蒸除溶剂，得到类白色固体27.4g，重结晶后得到白色固体24.5g，产物结构为：产率为94.2%。0030 mp：95-98，HPLC：99.9%。 0031 1H-NMR（300MHz，CDCl3）：7.497.84（5H，m，-Ar），7.057.59（2H，d，CH-C-S-C-CH），4.064.11（1H，s，-CH-），1.661.67（3H，s，-CH3），MS（m/z）：261 M+H+。 说 明 书CN 102659754 A。