含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂及其生产方法.pdf

一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其含有加兰他敏或其可药用酸加成盐和可药用赋形剂，而可药用赋形剂为骨架材料、填充剂、粘合剂和崩解剂；其制备方法之一是采用直接压片工艺，其制备方法之二是采用湿法制粒压片工艺；本发明的缓释制剂属于骨架型缓释片，是以骨架材料的量来控制药物释放速度，其除具有加兰他敏普通剂型的优点外，还可减少患者服药次数，有助于增强患者的用药顺应性，保持血药浓度较稳定，减少长期用药的体内蓄积，减少老年痴呆症长期用药的毒副作用；并且本发明的生产方法具有制备工艺简单，从而降低了生产成本，便于大生产的特点，因此有利于推广使用。

1、  一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于含有加兰他敏或其可药用酸加成盐和可药用赋形剂，而可药用赋形剂为骨架材料、填充剂、粘合剂和崩解剂。

2、  根据权利要求1所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于可药用酸加成盐为加兰他敏氢溴酸盐；或/和，骨架材料选自羟烷基烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基烷基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、天然胶、烷基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种物料或一种以上的物料；或/和，填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、糖粉、葡萄糖、甘露醇山梨醇、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种物料或一种以上的物料；或/和，粘合剂选羟丙甲基纤维素HPMC、聚维酮PVP、聚维酮PVP干粉、阿拉伯胶、乙醇溶液、淀粉浆中的一种物料或一种以上的物料；或/和，崩解剂选羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙基淀粉球粒、低取代羟丙基纤维素中的一种物料。

3、  根据权利要求2所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于该缓释制剂含有5至12重量份的加兰他敏氢溴酸盐。

4、  根据权利要求2所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于骨架材料选自下列一组物料之一：
--天然胶如海藻酸钠，30至50重量份；
--烷基纤维素如甲基纤维素，20至30重量份；乙基纤维素30至60重量份；
--乙烯聚合物如聚乙烯醇，20至60重量份；
--聚甲基丙烯酸甲脂20至60重量份；
--羟丙甲基纤维素40至80重量份；
--聚乙烯30至60重量份；
--聚乙烯40至70重量份，聚甲基丙烯酸甲脂30至70重量份；
--羟丙甲基纤维素20至60重量份，甲基纤维素40至70重量份；
--甲基纤维素20至50重量份，乙基纤维素30至70重量份。

5、  根据权利要求2所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于填充剂选自下列—组物料之一：
--乳糖20至60重量份；
--乳糖20重量份，淀粉、糊精、糖粉之间重量比为7∶1∶1并且三种物料的总重量为30至60重量份；
--微晶纤维素40至70重量份，海藻酸钠40至60重量份；
--淀粉30至60重量份；
--预胶化淀粉与乳糖的重量比为5∶7；
--预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为3∶1或1∶6；
--微晶纤维素与乳糖的重量比1∶3或6∶7；
--微晶纤维素20至60重量份。

6、  根据权利要求2所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于粘合剂选自下列一组物料之一：
--0.5至1.5重量份的、粘度为5至50cpa.s的、浓度为2％至5％的羟丙甲基纤维素HPMC；
--1至6重量份的聚维酮PVP干粉；
--0.5至1.5重量份的浓度为10％的阿拉伯胶；
--5至10重量份的3％至15％的乙醇溶液；
--5至10重量份的浓度为5％至30％淀粉浆。

7、  根据权利要求2所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其特征在于崩解剂选自下列一组物料之一：
--羧甲基淀粉钠1至5重量份；
--羟丙基淀粉2至5重量份；
--羟丙基淀粉球粒1至6重量份。

8、  一种根据权利要求1或2或3或4或5或6或7所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂生产方法，其特征在于该生产方法采用直接压片工艺，其步骤是：将所需要的物料粉碎并过80目至100目筛后，将所需要量的粉碎物料放入混匀机中充分混匀，最后压制成片得到所需要的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂。

9、  一种根据权利要求1或2或3或5或6或7所述的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂生产方法，其特征在于该生产方法采用湿法制粒压片工艺，其步骤是：将所需要的物料粉碎并过80目至100目筛后，先将所需要量的粉碎的填充剂、骨架材料、崩解剂放入混匀机中充分混匀，然后加入所需要量的粘合剂适量，制湿颗粒，过16目至18目筛，105℃干燥，整粒，最后压制成片得到所需要的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂。

含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂及其生产方法
                               技术领域
本发明涉及含有加兰他敏有效活性成分的医用配制品及其生产方法，是一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂及其生产方法。
                               背景技术
加兰他敏化学名称为11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸，是从石蒜属植物如石蒜，忽地笑，换锦花的球茎中提取的叔胺型生物碱。
含有加兰他敏有效成份的药物属第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，在世界上一些国家和地区已有30多年的临床应用；在过去，主要用于小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肠麻痹的治疗及作为抗箭毒类药物和手术麻醉后的催醒剂等；近年来，又发现加兰他敏可用于治疗记忆功能性障碍，包括老年痴呆及相关痴呆。鉴于加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病有显著作用，国内外均积极进行研发，国外Janssen公司研制的加兰敏片于2000年7月被欧盟批准后在英国，爱尔兰首次上市，2001年获得美国FDA许可用于治疗该适应症，现已在25个国家上市。
目前，加兰他敏普通剂型(片剂，胶囊剂，口服液，分散片)具有服药次数多，使用不便，血药浓度不稳定的缺点。尽管公开号为CN1331596A的专利文献公开了一种控释加兰他敏组合物，该专利申请人为詹森药业有限公司，该药治疗阿尔茨海默氏病有显著疗效，但是，由于该药以颗粒包膜后压片而制成，是以不同厚度的膜来控制药物释放速度，属于膜控释制剂，其制备工艺复杂，成本较高。
                            发明内容
本发明克服了上述现有技术之不足而提供了一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂及其生产方法，其缓释制剂增强了患者的用药顺应性、减少长期用药的体内蓄积、降低副作用，其生产方法容易控制和实现。
本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂，其含有加兰他敏或其可药用酸加成盐和可药用赋形剂，而可药用赋形剂为骨架材料、填充剂、粘合剂和崩解剂。
上述可药用酸加成盐可为加兰他敏氢溴酸盐。
上述骨架材料可选自羟烷基烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基烷基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、天然胶、烷基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种物料或一种以上的物料。
上述填充剂可选自乳糖、淀粉、糊精、糖粉、葡萄糖、甘露醇山梨醇、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种物料或一种以上的物料。
上述粘合剂可选羟丙甲基纤维素HPMC、聚维酮PVP、聚维酮PVP干粉、阿拉伯胶、乙醇溶液、淀粉浆中的一种物料或一种以上的物料。
上述崩解剂可选羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙基淀粉球粒、低取代羟丙基纤维素中的一种物料。
上述缓释制剂可含有5至12重量份的加兰他敏氢溴酸盐。
上述骨架材料可选自下列一组物料之一：
--羟丙甲基纤维素40至80重量份；
--羟丙甲基纤维素20至60重量份，甲基纤维素40至70重量份；
--天然胶如海藻酸钠，30至50重量份；
--烷基纤维素如甲基纤维素，20至30重量份；乙基纤维素30至60重量份；
--7烯聚合物如聚乙烯醇，20至60重量份；
--聚甲基丙烯酸甲脂20至60重量份；
--聚乙烯30至60重量份；
--聚乙烯40至70重量份，聚甲基丙烯酸甲脂30至70重量份；
--甲基纤维素20至50重量份，乙基纤维素30至70重量份。
上述填充剂可选自下列一组物料之一：
--乳糖20至60重量份；
--乳糖20重量份，淀粉、糊精、糖粉之间重量比为7∶1∶1并且三种物料的总重量为30至60重量份；
--微晶纤维素40至70重量份，海藻酸钠40至60重量份；
--淀粉30至60重量份；
--预胶化淀粉与乳糖的重量比为5∶7；
--预胶化淀粉与微晶纤维素的重量比为3∶1或1∶6；
--微晶纤维素与乳糖的重量比1∶3或6∶7；
--微晶纤维素20至60重量份。
上述粘合剂可选自下列一组物料之一：
--0.5至1.5重量份的、粘度为5至50cpa.s的、浓度为2％至5％的羟丙甲基纤维素HPMC；
--1至6重量份的聚维酮PVP干粉；
--0.5至1.5重量份的浓度为10％的阿拉伯胶；
--5至10重量份的3％至15％的乙醇溶液；
--5至10重量份的浓度为5％至30％淀粉浆。
上述崩解剂可选自下列一组物料之一；
--羧甲基淀粉钠1至5重量份；
--羟丙基淀粉2至5重量份；
--羟丙基淀粉球粒1至6重量份。
本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂生产方法之一，其采用直接压片工艺，其步骤是：将所需要的物料粉碎并过80目至100目筛后，将所需要量的粉碎物料放入混匀机中充分混匀，最后压制成片得到所需要的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂。
本发明的技术方案之三是通过以下措施来实现的：一种含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂生产方法之二，其采用湿法制粒压片工艺，其步骤是：将所需要的物料粉碎并过80目至100目筛后，先将所需要量的粉碎的填充剂、骨架材料、崩解剂放入混匀机中充分混匀，然后加入所需要量的粘合剂适量，制湿颗粒，过16目至18目筛，105℃干燥，整粒，最后压制成片得到所需要的含有加兰他敏有效活性成分缓释制剂。
本发明的缓释制剂属于骨架片，是以骨架材料的量来控制药物释放速度，其除具有加兰他敏普通剂型的优点外，还可减少患者服药次数，有助于增强患者的用药顺应性，保持血药浓度较稳定，减少长期用药的体内蓄积，减少老年痴呆症长期用药的毒副作用；并且本发明的生产方法具有制备工艺简单，从而降低了生产成本，便于大生产的特点，因此有利于推广使用。
                              具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际需要来确定具体的实施方式。
下面结合实施例对本发明作进一步说明：(本发明中的％都为重量百分比)
实施例1：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 8
         预胶化淀粉                     30     (填充剂)
         微晶纤维素                     8      (填充剂)
         乳糖                           22     (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 32     (骨架材料)
         海藻酸钠                       20     (骨架材料)
         聚维酮                         7      (粘合剂)
         羟丙基淀粉                     3      (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的11％-35％，5至6小时释放35％-75％，8小时释放80％以上。
实施例2：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 10
         微晶纤维素                     12      (填充剂)
         乳糖                           38      (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 40      (骨架材料)
         聚丙烯醇                       12      (骨架材料)
         聚维酮5％乙醇溶液              适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                   3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的15％-36％，5至6小时释放35％-78％，8小时释放80％以上。
实施例3：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 8
         乳糖                           58      (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 60      (骨架材料)
         阿拉伯胶10％                   适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                   3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的13％-39％，5至6小时释放49％-88％，8小时释放80％以上。
实施例4：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 8
         预胶化淀粉                     50    (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 62    (骨架材料)
         聚维酮                         7     (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                   3     (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的12％-44％，5至6小时释放49％-87％，8小时释放80％以上。
实施例5：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 7
         预胶化淀粉                     31      (填充剂)
         微晶纤维素                     35      (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 16      (骨架材料)
         甲基纤维素                     30      (骨架材料)
         聚维酮8％乙醇溶液              适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                   3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5-15mg，该缓释制剂释放度良好，1-2小时释放总药量的12％-39％，5-6小时释放40％-75％，8小时释放80％以上.
实施例6：物料组分                       含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                 12
         乳糖                           31     (填充剂)
         微晶纤维素                     35     (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                 46     (骨架材料)
         聚维酮5％乙醇溶液            适量       (粘合剂)
         羟丙基淀粉                   3          (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，放入混匀机中充分混匀，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的12％-35％，5至6小时释放39％-77％，8小时释放80％以上。
实施例7：物料组分                         含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                   8
         预胶化淀粉                       46      (填充剂)
         乳糖                             35      (填充剂)
         羟丙甲基纤维素                   35      (骨架材料)
         聚维酮6％乙醇溶液                适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                     3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的12％-41％，5至6小时释放39％-85％，8小时释放80％以上。
实施例8：物料组分                          含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                    11
         微晶纤维素                        12      (填充剂)
         预胶化淀粉                        38      (填充剂)
         聚乙烯醇                          52      (骨架材料)
         淀粉浆5％                         适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                      3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的10％-38％，5至6小时释放45％-85％，8小时释放80％以上。
实施例9：物料组分                           含量(mg)
         氢溴酸加兰他敏                     8
         预胶化淀粉                         58      (填充剂)
         聚乙烯                             60      (骨架材料)
         淀粉浆                             适量    (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                       3       (崩解剂)
将物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的14％-35％，5至6小时释放40％-72％，8小时释放80％以上。
实施例10：物料组分                     含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏               6
          微晶纤维素                   62   (填充剂)
          海藻酸钠                     50   (骨架材料)
          聚维酮                       7    (粘合剂)
          羧甲基淀粉钠                 3    (崩解剂)
将物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量地14％-45％，5至6小时释放50％-88％，8小时释放80％以上。
实施例11：物料组分                       含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏                 8
          淀粉                           48      (填充剂)
          聚乙烯                         26      (骨架材料)
          聚甲基丙烯酸甲酯               44      (骨架材料)
          聚维酮5％乙醇溶液              适量    (粘合剂)
          羧甲基淀粉钠                   3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃(干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的13％-40％，5至6小时释放42％-82％，8小时释放80％以上。
实施例12：物料组分                       含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏                 5
          乳糖                           60   (填充剂)
          乙基纤维素                     50   (骨架材料)
          聚维酮干粉                     7    (粘合剂)
          羧甲基淀粉钠                   5    (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的15％-45％，5至6小时释放52％-85％，8小时释放80％以上。
实施例13：物料组分                       含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏                 9
          预胶化淀粉于                   46    (填充剂)
          微晶纤维素                     16    (填充剂)
          聚乙烯醇                       52    (骨架材料)
          聚维酮                         7     (粘合剂)
         羧甲基淀粉钠                3    (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的11％-41％，5至6小时释放42％-85％，8小时释放80％以上。
实施例14：物料组分                    含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏              8
          预胶化淀粉                  46      (填充剂)
          微晶纤维素                  35      (填充剂)
          甲基纤维素                  22      (骨架材料)
          乙基纤维素                  13      (骨架材料)
          聚维酮8％乙醇溶液           适量    (粘合剂)
          羧甲基淀粉钠                3       (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的10％-42％，5至6小时释放50％-92％，8小时释放80％以上。
实施例15：物料组分                      含量(mg)
          氢溴酸加兰他敏                10
          乳糖                          25    (填充剂)
          淀粉，糊精，糖粉              35    (填充剂)
          聚甲基丙烯酸甲酯              40    (骨架材料)
          聚维酮干粉                    7     (粘合剂)
          羟丙基淀粉                    5     (崩解剂)
将上述物料粉碎，过80或100目筛，将填充剂，骨架材料，崩解剂放入混匀机中充分混匀，加入粘合剂适量，制湿颗粒，过16或18目筛，105℃干燥，整粒，压片，片重130mg。给患者口服一次或二次，日剂量5至15mg，该缓释制剂释放度良好，1至2小时释放总药量的12％-42％，5至6小时释放48％-90％，8小时释放80％以上。