光学活性21’Z烯基碘代烷基四氢呋喃的合成方法.pdf

一种光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃的合成方法，以光学活性(R)-4，5-联烯醇为反应底物与亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺发生碘环化反应，生成光学活性(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃(大量)和(R)-2-(1’(E)烯基碘代烷基)四氢呋喃(少量)；利用Z/E异构体在二(三苯基膦)二氯化钯及碘化亚铜共催化下与丙炔醇发生Sonogashira偶联反应的速度不同，得到Z构型光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃；操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的光学活性四氢呋喃类化合物。

1、  一种光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃的合成方法，以光学活性(R)-4，5-联烯醇为反应底物与亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺发生碘环化反应，高区域选择性地生成光学活性(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃和(R)-2-(1’(E)烯基碘代烷基)四氢呋喃；利用Z/E异构体在二(三苯基膦)二氯化钯及碘化亚铜共催化下与丙炔醇发生Sonogashira偶联反应的速度不同，得到光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃；反应式如下：

R为烷基，其中烷基为C_nH_2n+1，式中n＝1-6，其步骤是：
1)碘环化反应：向反应器中加入反应底物(R)-4，5-联烯醇、有机溶剂二氯甲烷和亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，室温下搅拌反应45～55分钟；
2)步骤1完成后，加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌至无色后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到(S)-2-(1’-碘-1’(Z)-庚烯基)四氢呋喃与(R)-2-(1’-碘-1’(E)-庚烯基)四氢呋喃混合物；
3)动力学拆分反应：将步骤2获得的混合物转移到反应瓶中，然后在氮气保护下依次加入二(三苯基膦)二氯化钯，碘化亚铜，丙炔醇，二乙基胺和无水乙腈，在无水乙腈中进行反应，室温搅拌反应20分钟；
4)步骤3完成后，加入乙醚淬灭反应，浓缩，快速硅胶柱层析，得到(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃。

2、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：反应底物光学活性(R)-4，5-联烯醇与亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1.0～2.0。

3、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：混合物在乙腈中的浓度为0.05～0.15mol/L。

4、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：混合物与二(三苯基膦)二氯化钯的摩尔比为1∶0.015～0.055。

5、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：混合物与碘化亚铜的摩尔比为1∶0.015～0.055。

6、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：混合物与丙炔醇的摩尔比为1∶0.15～0.35。

7、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：混合物与二乙基胺的摩尔比为，1∶0.15～0.35。

8、  根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：(R)-4，5-联烯醇在二氯甲烷中浓度为0.05～0.2mol/L。

光学活性2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃的合成方法
技术领域
本发明涉及一种高效合成光学活性(S)-2-烷基取代的四氢呋喃类化合物的方法。
背景技术
四氢呋喃类化合物是有机合成中的一种非常重要的中间体之一，也是天然产物中常见的结构单元之一。目前许多含有该骨架的化合物已经被证实具有许多潜在的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。而光学活性的四氢呋喃类化合物在这类化合物中有占有非常重要的比例，以往文献报道的(S)-2-烷基取代的四氢呋喃类化合物主要是通过在手性配体存在下联烯醇或炔醚自身关环反应(Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，283；J.Org.Chem.2004，69，8387.)或者直接利用手性联烯醇自身关环反应(J.Am.Chem.Soc.2006，128，9066)等方法来实现。但是这些方法往往通过引入昂贵并且对环境不友好的重金属催化剂以及昂贵的手性配体来进行。而且自身关环反应对取代基的引入非常局限，因此发展一种室温下无需催化剂，高产率立体单一性的合成取代的(S)-2-烷基取代四氢呋喃类化合物将是对以往合成方法的很大突破。
发明内容
本发明的目的是提供一种光学活性2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃的合成方法，利用含有轴手性的4，5-联烯醇与亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)发生碘环化反应，通过Sonogashira偶联动力学拆分方法，合成光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃。
本发明提供光学活性2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃的合成方法，以(R)-4，5-联烯醇为反应底物与亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺发生碘环化反应，高区域选择性地生成光学活性(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃和(R)-2-(1’(E)烯基碘代烷基)四氢呋喃；利用Z/E异构体在二(三苯基膦)二氯化钯及碘化亚铜共催化下与丙炔醇发生Sonogashira偶联反应的速度不同，得到光学活性的(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃。
反应式如下：

R为烷基，其中烷基为C_nH_2n+1(n＝1-6)，“(S)”、“(R)”指手性中心的绝对构型，“(E)”、“(Z)”指分子中碳碳双键的顺反构型，“N-”指氮原子上面的取代基。
其步骤是：
1、碘环化反应：向反应器中加入反应底物(R)-4，5-联烯醇、有机溶剂二氯甲烷和亲电试剂N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，室温下搅拌反应45～55分钟；
2、步骤1完成后，加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌至无色后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃(大量)与(R)-2-(1’(E)烯基碘代烷基)四氢呋喃(少量)混合物；
3、动力学拆分反应：将步骤2获得的混合物转移到反应瓶中，然后依次加入二(三苯基膦)二氯化钯，碘化亚铜，丙炔醇，二乙基胺和无水乙腈，在无水乙腈中进行反应，室温搅拌反应20分钟；
4、步骤3完成后，加入乙醚淬灭反应，浓缩，快速硅胶柱层析，得到(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃。
本发明反应底物(R)-4，5-联烯醇在有机溶剂二氯甲烷中浓度为0.05～0.2mol/L。
本发明中光学活性(R)-4，5-联烯醇与N-碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶1.0～2.0。
本发明步骤2产物在二(三苯基膦)二氯化钯及碘化亚铜共催化下与丙炔醇发生Sonogashira偶联反应，动力学拆分这一步反应溶剂为乙腈，产物在乙腈中的浓度为0.05～0.15mol/L。
本发明步骤3动力学拆分反应中，混合物与炔丙醇的摩尔比为1∶0.15～0.35，混合物与二乙基胺的摩尔比为1∶0.15～0.35，混合物与二(三苯基膦)二氯化钯的摩尔比为1∶0.015～0.055，混合物与碘化亚铜的摩尔比为1∶0.015～0.055。
本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：(1)反应时间短，条件温和，适用与多取代的4，5-联烯醇；(2)反应具有高度的区域和立体选择性；(3)可以合成高光学纯度的2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃类化合物；(4)产物易分离纯化。
本发明的创新点在于发展了一种高区域和立体选择性合成高光学纯度的四氢呋喃类化合物的新方法。
利用本方法制备的光学活性2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃类化合物的产率为68-75％。光学纯度(ee％)为95-97％。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1
向反应管中加入(R)-4，5-二烯十一醇(33.4mg，0.20mmol，95％ ee)，二氯甲烷，NIS(54.4mg，0.24mmol)，室温下开启搅拌，反应55min。加入饱和Na₂S₂O₃溶液，搅拌至无色后用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得到(S)-2-(1-碘-1(Z)-庚烯基)四氢呋喃与(R)-2-(1-碘-1(E)-庚烯基)四氢呋喃液体，共54.3mg，产率93％，Z/E＝90/10。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ[6.31，(t，J＝7.8Hz，E-isomer，0.1H)，5.90(t，J＝6.8Hz，Z-isomer，0.9H)]，4.18(t，J＝6.5Hz，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.46-1.22(m，6H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H).
在氮气保护下将上述得到的混合物[(S)-2-(1-碘-1(Z)-庚烯基)四氢呋喃与(R)-2-(1-碘-1(E)-庚烯基)四氢呋喃](54.3mg，0.18mmol，Z/E＝90/10)，丙炔醇(3.2mg，0.057mmol)，二乙基胺(4.4mg，0.06mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(4.9mg，0.007mmol)与碘化亚铜(1.6mg，0.008mmol)在无水乙腈中进行反应，室温下20min后加入乙醚淬灭反应，浓缩，快速柱层析得到(S)-2-(1-碘-1(Z)-庚烯基)四氢呋喃44.1mg，回收率81％，Z/E>99/1，ee＝95％。
[α]²⁰_D＝+14.0(c＝0.89，CHCl₃).
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 5.90(t，J＝6.6Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.46-1.22(m，6H)，0.88(t，J＝6.2Hz，3H)；
¹3C NMR(75MHz，CDCl₃)δ 135.6，112.4，84.7，69.2，35.5，32.8，31.3，27.9，25.7，22.5，14.0；IR(neat)v(cm^-1)：2956，2926，2857，1641，1459，1361，1305，1259，1181，1062；
MS(70eV，EI)m/z(％)：294(M⁺，10.76)，97(100)；
HRMS calcd for C₁₁H₁₉OI(M⁺)：294.0481.Found：294.0482.
实施例2
(R)-4，5-二烯十二醇(34.9mg，0.19mmol，98％ee)，二氯甲烷，NIS(54.7mg，0.24mmol)在室温下反应45min，得到产物(S)-2-(1-碘-1(Z)-辛烯基)四氢呋喃与(R)-2-(1-碘-1(E)-辛烯基)四氢呋喃共51.7mg，液体，产率88％，Z/E＝90/10。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ[6.31(t，J＝7.7Hz，E-isomer，0.1H)，5.91(t，J＝6.8Hz，Z-isomer，0.9H)]，4.19(t，J＝6.2Hz，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.46-1.22(m，8H)，0.87(m，3H).
在氮气保护下将上述得到的产品[(S)-2-(1-碘-1(Z)-辛烯基)四氢呋喃与(R)-2-(1-碘-1(E)-辛烯基)四氢呋喃](51.7mg，0.17mmol，Z/E＝90/10)，丙炔醇(2.7mg，0.048mmol)，二乙基胺(3.2mg，0.04mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(4.3mg，0.006mmol)与碘化亚铜(1.5mg，0.008mmol)在无水乙腈中进行反应，室温下20min后加入乙醚淬灭反应，浓缩，快速柱层析得到(S)-2-(1-碘-1(Z)-辛烯基)四氢呋喃39.6mg，液体，回收率77％，Z/E>99/1，ee＝97％。[α]²⁰_D＝+12.7(c＝0.88，CHCl₃).
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 5.90(t，J＝6.6Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，1H)，4.06-3.95(m，1H)，3.96-3.81(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.46-1.22(m，8H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H).
¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ 135.6，112.4，84.7，69.2，35.6，32.8，31.7，28.8，28.2，25.7，22.6，14.1；
IR(neat)v(cm^-1)：2961，2926，2856，1642，1459，1360，1260，1181，1061；
MS(70eV，EI)m/z(％)：308(M⁺，7.14)，97(100)；
HRMS calcd for C₁₂H₂₁OI(M⁺)：308.0637.Found：308.0639.
实施例3
1)在盛有(R)-4，5-联烯醇(0.20mmol，95％ee)和二氯甲烷(1mL)的反应瓶中加入N-碘代丁二酰亚胺(0.24mmol)二氯甲烷(1mL)，室温下搅拌反应45～55分钟；
2)步骤(1)完成后，加入水(10mL)和饱和硫代硫酸钠(10mL)，用乙醚(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。滤去无水硫酸钠后减压浓缩，经硅胶柱层析后得到产品；
3)将(2)获得的产品中转移到反应瓶中，然后依次加入二(三苯基膦)二氯化钯(0.007mmol)，碘化亚铜(0.007mmol)，丙炔醇(0.057mmol)，二乙基胺(0.06mmol)和无水乙腈(2mL)，在室温搅拌反应20分钟；
4)步骤(3)完成后，直接快速硅胶柱层析，得到(S)-2-(1’(Z)烯基碘代烷基)四氢呋喃。