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1、10申请公布号CN104306377A43申请公布日20150128CN104306377A21申请号201410455814422申请日2008101007118421220071012EP200880105578620081010A61K31/5377200601A61P35/00200601A61P35/0220060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人P谢纳C加西亚埃切维里亚MR詹森C夸得特T雷蒂默斯基J舍普费尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人安佩东黄革生54发明名称用于治疗癌症的异噁唑化合物57摘要本发明涉及用于治疗癌症的异唑化合物，特别是52,4。
2、二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在治疗下列疾病中的用途膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌和/或血液癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、希佩尔一林道综合症、多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页10申请公布号CN104306377ACN104306377A1/1页2。
3、152,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在生产药用组合物中的用途，所述药用组合物用于治疗下列疾病膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌和/或血液癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、希佩尔一林道综合症、多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。2权利要求1的用途，其中每周给予人的量为2300MG的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物。3用于治疗下。
4、列疾病的药物制剂膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌、前列腺癌、头颈癌、腹腔癌、甲状腺癌、骨癌、脑癌、中枢神经系统癌和/或血液癌症和/或骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、希佩尔一林道综合症、多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病，该药物制剂含有52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体。权利要求书CN104306377A1/11页3用于治疗癌症的异噁唑化合物0001本申请为2008年10月10日提交的申请号为PCT/EP2008/063605、发明名称为“用于治疗。
5、癌症的异唑化合物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2010年3月4日进入中国国家阶段，申请号为2008801055786。技术领域0002本发明涉及52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在生产药用组合物中的用途，该组合物用于治疗下列疾病癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如。
6、成神经细胞瘤和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤和/或用于治疗骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、希佩尔一林道综合症、多中心型巨大淋巴结增生症CASTLEMANDISEASE和/或银屑病；本发明还涉及52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在治疗下列疾病中的用途癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌。
7、、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或在治疗下列疾病中的用途骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病；本发明还涉及治疗患有下列疾病的温血动物包括人类的方法癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如。
8、小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤和/或骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病，该方法通过给予需要此类治疗的所述动物有效量的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异。
9、构体、可药用盐、水合物或溶剂化物实施。说明书CN104306377A2/11页4背景技术0003下列疾病的治疗是一个严重的问题癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤和/或。
10、骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0004热休克蛋白90HSP90被认为是一个新的抗癌靶点。HSP90是一种普遍存在的、大量的占总细胞蛋白的12、必需的蛋白，它的功能是分子蛋白伴侣，保证客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。HSP90内源ATPASE活性的抑制能够破坏HSP90客户蛋白的相互作用，导致其通过普遍存在的蛋白酶体途径降解。HSP90客户蛋白的亚类例如RAF、AKT、CDK4和EGFR家族包括ERBB2是致癌信号分子，它关键性地参与了细胞生长、分化和凋亡过程，这些过程在癌细胞中是最重要的。采用HSP90抑制剂对多种肿瘤蛋白。
11、的同时降解能够产生抗肿瘤作用。0005HSP90蛋白伴侣家族包括4个成员位于细胞浆中的HSP90和HSP90，内质网中的GRP94和线粒体中的TRAP1CSERMELY等，1998。HSP90是最丰富的细胞蛋白伴侣，占总蛋白的约12JAKOB和BUCHNER，1994。在应激蛋白中，HSP90是普遍存在的，因为它是大多数多肽生物合成所不需要的NATHAN等，1997。其细胞靶点也称为客户蛋白是在构象上不稳定的信号转导子，它在生长控制、细胞生存和组织发育中起到了关键作用PRATT和TOFT，2003。0006在其N末端域具有保存的ATP结合位点CHENE，2002的HSP90蛋白伴侣属于较小的A。
12、TPASE亚族，称为DNAGYRASE、HSP90、组氨酸激酶和MUTLGHKL亚族DUTTA和INOUYE，2000。HSP90的蛋白伴侣可折叠活性有赖于其ATPASE活性，该活性对于分离的酶是较弱的。然而，有报道显示，当其与被称为合作蛋白伴侣伴侣的蛋白结合时，HSP90的ATPASE活性得到增强KAMAL等，2003。因此，在体内，HSP90蛋白可以作为较大的动力蛋白复合物的亚单位。HSP90是真核细胞生存所必需的，它在多种肿瘤中过度表达。000752,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺是HSP90抑制剂，其合成公开于例如WO2004/072051的实施例78中，该。
13、专利申请的内容引入本文作为参考。发明内容0008申请人现在已经令人惊奇地发现，52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物适用于治疗下列疾病癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈说明书CN104306377A3/11页5癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病。
14、，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或治疗骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0009因此，本发明提供了52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在生产药用组合物中的用途，所述组合物用于治疗下列疾病癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道。
15、癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤,例如淋巴瘤，和/或用于治疗骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0010另一方面，本发明提供了52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在治疗下列疾病中的用途癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、。
16、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或在治疗下列疾病中的用途骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0011另一方面，本发明提供了52,4二羟基5异丙基。
17、苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，它用于治疗下列疾病癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或用于治疗骨髓增生异常。
18、综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0012另一方面，本发明提供了治疗患有下列疾病的人类的方法癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如说明书CN104306377A4/11页6食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴。
19、白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病，该方法包括给予需要此类治疗的所述人类一定量的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，所述量能够有效对抗下列疾病癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中。
20、枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病。0013另一方面，本发明提供了治疗下列疾病的药物制剂癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔。
21、癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴结增生症和/或银屑病，所述制剂含有52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体。0014根据种属、年龄、个体情况、给药模式和待治疗的临床特征，给予人类的有效剂量为例如每周剂量约2300MG优选5。
22、0160MG的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物。0015本发明还提供了将52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物给药于患有下列疾病的人类的方法癌症，例如实体瘤如肉瘤，例如膀胱癌、结肠癌、肝癌、肺癌，例如胸膜间皮瘤，例如非小细胞癌、例如小细胞癌、乳癌、阴道癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、胃肠道癌，例如胃肠道间质瘤，例如小肠癌，例如食道癌，例如胆管癌，前列腺癌，头颈癌，腹腔癌，甲状腺癌，骨癌，脑癌，中枢神经系统癌，例如成胶质细胞瘤，例如成神经细胞瘤，和/或黑素。
23、瘤和/或血癌，例如血液癌症，例如白血病，例如急性髓性白血病，例如慢性髓性白血病，例如慢性的淋巴白血病，例如急性淋巴白血病，例如多发性骨髓瘤，例如淋巴瘤，和/或骨髓增生异常综合征，系统性肥大细胞增多症，希佩尔一林道综合症，多中心型巨大淋巴说明书CN104306377A5/11页7结增生症和/或银屑病，该方法包括每周约一次或者更频繁地给予人类患者药学上有效量的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺、其互变异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物。具体实施方式0016下列实施例仅为说明的目的0017实施例152,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺AUY92。
24、2在体外对一组肿瘤衍生的细胞系的作用0018采用37个肿瘤衍生的细胞系BT474、MDAMB361、MDAMB453、SKBR3、T47D、MCF7、MDAMB231、MDAMB468、SKMEL5、A375、MALME3M、SKMEL28、WM2664、RPMI8226、U266、BE、COLO205、HCT116、HT29、MAWI、RKO、U87MG、HN5、RPMI8226、A549、MV522、NCIH1299、NCIH460、41M、A2780、CH1、NCIN87、SKOV3、PC3、MO7E、GIST882和BAF3，对52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙。
25、基酰胺的作用进行实验。细胞系购自AMERICANTYPECULTURECOLLECTION美国典型培养物保藏中心ATCC。这些细胞系覆盖了下列12种癌症或肿瘤类型乳癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤MM、结肠癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、白血病、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌和胃肠道间质瘤GIST。分化并改变培养基后，将获自储备培养物的细胞接种到细胞板上，培养约18小时使得细胞生长并附着，然后开始分析。在分析的第一天，将各种浓度的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺加至培养基中，至多10。将细胞培养至多72或96小时，采用获自商业的细胞增殖试剂盒测定细胞增殖。0019表1显示了能够。
26、抑制细胞增殖达50的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺的浓度NMIC50。将细胞持续暴露于52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺72或96小时，根据SRB、ALAMAR蓝、亚甲基蓝或WST1方法，通过获自商业的试剂盒测定细胞生长。0020表10021说明书CN104306377A6/11页80022说明书CN104306377A7/11页90023实施例252,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺AUY922在体外对一组原发性人类肿瘤细胞的作用说明书CN104306377A8/11页100024采用菌落分析，在体外3。
27、0种人类肿瘤异种移植物中评价52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺的抗癌活性。在本分析中，采用获自癌症患者的人类细胞，评价52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺抑制3种三维菌落DIMENSIONALCOLONIES形成的性能。这些菌落由肿瘤细胞构成，所述细胞具有在半固体介质中不依靠锚定即可生长的性能。自裸鼠分离从未在细胞培养塑料盘中进行培养的肿瘤异种移植物。制备肿瘤细胞悬浮液，在含有软琼脂层的24孔板中培养。在这些条件下，特殊的细胞亚群选择性地生长为菌落。对52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺进行实验，共6个浓度，。
28、至多10M。肿瘤实验组包括10种不同人类肿瘤或癌症类型的16种模型，所述癌症类型为膀胱癌、结肠癌、肝癌、非小细胞肺癌腺细胞、鳞状上皮细胞和大细胞、小细胞肺癌、乳癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤和胸膜间皮瘤PLEURAMESOTHELIOMA。抗肿瘤作用表示为相对于未处理对照组对菌落形成的抑制。导致菌落形成减少50的浓度IC50列于表2。该方法的其它信息也已公开BURGER等，2004；FIEBIG等，2004；SMITH等，2005。0025表2显示能够抑制菌落形成达50的52,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺的浓度NMIC50。将细胞持续暴露于52,4二羟基5异丙基苯基4。
29、4吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺，测定菌落的形成。0026表200270028说明书CN104306377A109/11页110029实施例352,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺AUY922在人类乳癌模型BT474中的抗肿瘤作用说明书CN104306377A1110/11页120030雌激素受体阳性细胞系BT474最初分离自人类乳腺导管癌，该癌组织建立自60岁女性乳房的实体浸润性导管癌ATCC保藏号HTB20。细胞在补充有10FCS、200MML谷氨酰胺和1丙酮酸钠的DMEM高葡萄糖45G/L培养基中生长。0031在细胞接种物的制备中，采用套管针头在每一只小鼠的。
30、上背部皮下植入17雌二醇小丸25G/DAY；共释放90天。注射在200LMATRIGELHBSS11VOLBDMATRIGELTMBASEMENTMEMBRANEMATRIX中的BT474细胞5106。注射部位为右肋，为皮下注射。当肿瘤平均体积达到约100MM3时，采用AUY922开始治疗。定期监测肿瘤生长。采用卡尺手工测定异种移植物肿瘤大小，采用下式评价肿瘤体积WLH/6，其中宽W、高H和长L为3个最大直径。0032结果以平均值SEM表示。肿瘤数据通过方差分析采用事后DUNNET检验分析，对治疗组和对照组进行比较。对于效能评价而言，根据下式在实验结束时计算T/C0033肿瘤体积治疗组/肿瘤体。
31、积对照组1000034其中肿瘤体积表示评价当天的平均肿瘤体积减去实验开始时的平均肿瘤体积。0035AUY922的抗肿瘤作用在BT474异种移植物模型中进行评价。在该研究中，治疗期间为21天。每一组由8只携有肿瘤的动物组成。在研究结束时，将治疗组中的肿瘤大小与载体处理组中的肿瘤大小进行比较，效果以T/C表示。当每周一次以1725MG/KG给予AUY922时，观察到肿瘤大小具有统计学意义的显著减小表3。0036表3AUY922对BT474异种移植物生长的作用0037化合物剂量，方案，途径T/C肿瘤体积MM3载体对照10ML/KG，QW，IV100528123AUY92283MG/KG，QW，IV4。
32、322973AUY92217MG/KG，QW，IV94627AUY92225MG/KG，QW，IV315230038P005；单因素方差事后DUNNET检验。0039实施例452,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺AUY922在大鼠乳癌模型BN472中的抗肿瘤作用0040可移植的大鼠乳癌肿瘤BN472在雌性同系BROWNNORWAY大鼠中以片段形式连续传代。注射部位为乳房脂肪垫，原位注射ORTHOTOPICALLY。当肿瘤平均体积达到约100MM3时，采用AUY922开始治疗。定期监测肿瘤生长。采用卡尺手工测定异种移植物肿瘤大小，采用下式评价肿瘤体积WL2/6，其中宽W。
33、和高H为2个最大直径。0041结果以平均值SEM表示。肿瘤数据通过方差分析采用事后DUNNET检验分析，对治疗组和对照组进行比较。对于效能评价而言，根据下式在实验结束时计算T/C0042肿瘤体积治疗组/肿瘤体积对照组1000043其中肿瘤体积表示评价当天的平均肿瘤体积减去实验开始时的平均肿瘤体说明书CN104306377A1211/11页13积。0044AUY922的抗肿瘤作用在BN472异种移植物模型中进行评价。每一组由7只携有肿瘤的动物组成。在研究结束时，将治疗组中的肿瘤大小与载体处理组中的肿瘤大小进行比较，效果以T/C表示。当每周一次以50MG/KG给予AUY922时，观察到肿瘤大小具有。
34、统计学意义的显著减小表4。0045表4AUY922对BN472异种移植物生长的作用0046化合物剂量，方案，途径T/C肿瘤体积MM3载体对照2ML/KG，QW，IV10055691639AUY92225MG/KG，QW，IV7843571338AUY92250MG/KG，QW，IV2111481520047P005；单因素方差事后DUNNET检验0048实施例552,4二羟基5异丙基苯基44吗啉4基甲基苯基异唑3甲酸乙基酰胺AUY922在大鼠胰腺癌模型CA20948中的抗肿瘤作用0049可移植的大鼠胰腺肿瘤CA20948在雄性同系LEWIS大鼠中以细胞匀浆形式连续传代。注射部位为右肋，皮下注射。
35、。当肿瘤平均体积达到约100MM3时，采用AUY922开始治疗。定期监测肿瘤生长。采用卡尺手工测定异种移植物肿瘤大小，采用下式评价肿瘤体积WL2/6，其中宽W和高H为2个最大直径。0050结果以平均值SEM表示。肿瘤数据通过方差分析采用事后DUNNET检验分析，对治疗组和对照组进行比较。对于效能评价而言，根据下式在实验结束时计算T/C0051肿瘤体积治疗组/肿瘤体积对照组1000052其中肿瘤体积表示评价当天的平均肿瘤体积减去实验开始时的平均肿瘤体积。0053AUY922的抗肿瘤作用在CA20948异种移植物模型中进行评价。每一组由6只携有肿瘤的动物组成。在研究结束时，将治疗组中的肿瘤大小与载体处理组中的肿瘤大小进行比较，效果以T/C表示。当每周一次以50和75MG/KG给予AUY922时，观察到肿瘤大小具有统计学意义的显著减小表5。0054表5AUY922对CA20948异种移植物生长的作用0055化合物剂量，方案，途径T/C肿瘤体积MM3载体对照2ML/KG，QW，IV100232677810AUY92250MG/KG，QW，IV3070902553AUY92275MG/KG，QW，IV21479613540056P005；单因素方差事后DUNNET检验。说明书CN104306377A13。