一种治疗骨折的药物组合物及其制备方法技术领域
本发明属于中药领域，尤其涉及一种治疗骨折的药物组合物及其制备方法。
背景技术
骨折是指骨的完整性或连续性受到破坏所引起的，以疼痛、肿胀、青紫、功能障碍、畸形及骨擦音等为主要表现的疾病。其临床主要表现为：骨折部具有局限性疼痛和压痛，局部肿胀和出现瘀斑，肢体功能部位或完全丧失，完全性骨质尚可出现肢体畸形及异常活动。骨折是一种常见病，是创伤骨科临床多发病，可以损害社会劳动力，严重危害人类的健康。据调查，我国骨折的患病率约为1.4%，由于我国人口基数较大，存在的骨折患者也较多。目前治疗这方面疾病的中药虽然很多，但多数存在着消肿止痛慢、疗程长、效果不够理想的缺点，西医在治疗这方面较为严重的骨伤病时，通常是将病患部位的骨位扶正，然后使用医疗器械将其进行内固定，或用石膏、绷带、夹板等进行外固定，慢慢的静养。这种利用手术及药物的西医疗法，不足之处在于病患愈合恢复较慢，治疗周期较长，医疗费用高昂，过程中患者比较痛苦。如果遇有不宜手术治疗的患者，该治疗方法就具有一定的局限性。
中国发明专利201310238201.0公开了一种治疗骨折的中药组合物，该中药组合物的制备原料包括：马钱子，刘寄奴，黄芪，杜仲，独一味，川芎，熟地黄，三七，土鳖虫，乳香，没药，骨碎补，木瓜和甘草。该中药组合物具有强肾接骨、敛疮生肌、消肿止痛和清热解毒的功效，但是在益气活血，补血补钙方面效果不是十分显著。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗骨折的药物组合物，该药物组合物能有效的补血补钙、益气补气、活血通经、活血散瘀、扶正培本和强筋壮骨。此外，本发明还提供相应的制造工艺将该中药在保证疗效的前提下制成方便易用的成品制剂。为了解决该技术问题，发明人通过临床实践的反复验证，调整药材的量和种类，最终发明了一个全新的药物组合物。该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：大蓟10-20份、三七15-30份、淫羊藿14-28份、瓜子金10-20份、川芎12-28份、桑叶15-20份、大黄10-18份、牛膝10-20份和甘草10-20份。
进一步地，该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：大蓟10份、三七15份、淫羊藿14份、瓜子金10份、川芎12份、桑叶15份、大黄10份、牛膝10份和甘草10份。
进一步地，该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：大蓟20份、三七30份、淫羊藿28份、瓜子金20份、川芎28份、桑叶20份、大黄18份、牛膝20份和甘草20份。
进一步地，该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：大蓟15份、三七28份、淫羊藿20份、瓜子金15份、川芎16份、桑叶18份、大黄14份、牛膝15份和甘草15份。
进一步地，该药物组合物被制成中药汤剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、水丸剂或片剂。
相应的，本发明药物组合物的制备方法包含下述步骤：
S1：取桑叶，洗去杂质，50℃热风干燥5小时，控制水分含量为3-8%，粉碎，过40-60目筛，得粗粉；将粗粉吸入气流式超微粉碎机进行超微粉碎，粉碎压力0.5MPa，进料速度为30mg/s，干燥后分别进行超微粉碎，过800目筛，得桑叶超微粉，备用；
S2：取三七、淫羊藿、瓜子金、川芎、桑叶、大黄、牛膝和甘草，洗净，干燥后粉碎，加入粗粉总量8-13倍量的水浸泡0.5-1小时，然后煎煮2-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，滤液在50-65℃，真空度为0.05-0.08MPa的条件下真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.10-1.20的清膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为达40-60%，4℃静置12-24小时，过滤，得滤液A和滤渣；
S3：将S2中得到的滤渣边搅拌边缓慢加入其重量4-6倍量体积分数为40-60%的乙醇，4℃静置3-5小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用40-60%的乙醇洗涤2-3遍，收集并合并洗涤液；
S4：合并所述滤液A，滤液B和洗涤液，混匀后真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.10-1.20的稠膏，减压干燥，粉碎，过100-200目筛，与所述桑叶超微粉混匀，即得本发明药物组合物。
本发明所用组分的来源、性味、归经及功效：
三七：本品为五加科植物三七的干燥根和根茎，甘、微苦，温；归肝、胃经；散瘀止血，消肿定痛；用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。
瓜子金：本品为为远志科远志属植物瓜子金的干燥全草，味苦；微辛；性平；归肺；胃；心经；活血散瘀，祛痰镇咳，解毒止痛。用于咽炎，扁桃体炎，口腔炎，咳嗽，小儿肺炎，小儿疳积，泌尿系结石，乳腺炎，骨髓炎；外用治毒蛇咬伤，疔疮疖肿。
川芎：本品为伞形科植物川芎的干燥根茎；味辛，性温；归肝、胆、心包经；活血行气、祛风止痛。
桑叶：本品为是桑科植物桑的干燥叶；味苦、甘，性微寒；归肺、肝经；疏风清热，清肺止咳，清肝明目。
牛膝：本品为苋科植物牛膝的干燥根；性苦、酸，平；归肝、肾经；补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨无力，经闭症瘕，肝阳眩晕。
大蓟：本品为大蓟植物的干燥地上部分或根；甘、苦、凉；归心、肝经；凉血止血，祛瘀消肿。
淫羊藿：本品为小檗科植物淫羊藿.、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、或朝鲜淫羊藿的干燥地上部分；辛、甘，温；归肝、肾经；补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛；更年期高血压。
大黄：本品为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎；苦，寒；归脾、胃、大肠、肝、心包经；泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤。
甘草：本品为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根。味甘，性平；归心、肺、脾、胃经；补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。
本发明中药组方的组方分析：
本发明中药组方是以三七、淫羊藿、牛膝为君药，散瘀止血，消肿定痛，强筋骨；以川芎、大黄、瓜子金为臣药，补气固表，活血通经，祛瘀止痛，以大蓟、桑叶为佐药，疏风清热，凉血止血，祛瘀消肿；以甘草为使药，调和诸药性，使诸药搭配，协同作用，共同达到益气补气、活血通经、消肿定痛、扶正培本和强筋壮骨等功效，对治疗骨折有十分显著的效果。
与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：
1、本发明药物组合物各中药组分协同，在补血养气和补钙健骨方面效果更佳；
2、本发明药物组合物为天然纯中药制剂，毒副作用小；
3、本发明药物组合物在治疗骨折方面，具有益气补气、活血通经、消肿定痛、扶正培本和强筋壮骨的显著效果，另外，还具有制剂药效稳定、适用范围广、易于推广应用等优点。
具体实施方式
本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术。然而，在所公开的具体实施方案中可以做出许多改变，并仍然获得相同或相似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。
实施例1：
按以下重量份数称取原料：大蓟10份、三七15份、淫羊藿14份、瓜子金10份、川芎12份、桑叶15份、大黄10份、牛膝10份和甘草10份。
制备方法：
S1：取桑叶，洗去杂质，50℃热风干燥5小时，控制水分含量为5%，粉碎，过40目筛，得粗粉；将粗粉吸入气流式超微粉碎机进行超微粉碎，粉碎压力0.5MPa，进料速度为30mg/s，干燥后分别进行超微粉碎，过800目筛，得桑叶超微粉，备用；
S2：取三七、淫羊藿、瓜子金、川芎、桑叶、大黄、牛膝和甘草，洗净，干燥后粉碎，加入粗粉总量8倍量的水浸泡1小时，然后煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤液在50℃，真空度为0.05MPa的条件下真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.10的清膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为达60%，4℃静置24小时，过滤，得滤液A和滤渣；
S3：将S2中得到的滤渣边搅拌边缓慢加入其重量4倍量体积分数为60%的乙醇，4℃静置3小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用60%的乙醇洗涤3遍，收集并合并洗涤液；
S4：合并所述滤液A，滤液B和洗涤液，混匀后真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.10的稠膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，与所述桑叶超微粉混匀，即得本发明药物组合物。
实施例2：
按以下重量份数称取原料：大蓟20份、三七30份、淫羊藿28份、瓜子金20份、川芎28份、桑叶20份、大黄18份、牛膝20份和甘草20份。
制备方法：
S1：取桑叶，洗去杂质，50℃热风干燥5小时，控制水分含量为8%，粉碎，过60目筛，得粗粉；将粗粉吸入气流式超微粉碎机进行超微粉碎，粉碎压力0.5MPa，进料速度为30mg/s，干燥后分别进行超微粉碎，过800目筛，得桑叶超微粉，备用；
S2：取三七、淫羊藿、瓜子金、川芎、桑叶、大黄、牛膝和甘草，洗净，干燥后粉碎，加入粗粉总量13倍量的水浸泡0.5小时，然后煎煮3次，每次1小时，过滤，合并滤液，滤液在65℃，真空度为0.08MPa的条件下真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20的清膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为达60%，4℃静置12小时，过滤，得滤液A和滤渣；
S3：将S2中得到的滤渣边搅拌边缓慢加入其重量6倍量体积分数为40%的乙醇，4℃静置5小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用60%的乙醇洗涤2遍，收集并合并洗涤液；
S4：合并所述滤液A，滤液B和洗涤液，混匀后真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎，过200目筛，与所述桑叶超微粉混匀，即得本发明药物组合物。
实施例3：
按以下重量份数称取原料：大蓟15份、三七28份、淫羊藿20份、瓜子金15份、川芎16份、桑叶18份、大黄14份、牛膝15份和甘草15份。
制备方法：
S1：取桑叶，洗去杂质，50℃热风干燥5小时，控制水分含量为5%，粉碎，过50目筛，得粗粉；将粗粉吸入气流式超微粉碎机进行超微粉碎，粉碎压力0.5MPa，进料速度为30mg/s，干燥后分别进行超微粉碎，过800目筛，得桑叶超微粉，备用；
S2：取三七、淫羊藿、瓜子金、川芎、桑叶、大黄、牛膝和甘草，洗净，干燥后粉碎，加入粗粉总量10倍量的水浸泡0.5小时，然后煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤液在60℃，真空度为0.06MPa的条件下真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20的清膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为达50%，4℃静置24小时，过滤，得滤液A和滤渣；
S3：将S2中得到的滤渣边搅拌边缓慢加入其重量5倍量体积分数为50%的乙醇，4℃静置4小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用50%的乙醇洗涤3遍，收集并合并洗涤液；
S4：合并所述滤液A，滤液B和洗涤液，混匀后真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20的稠膏，减压干燥，粉碎，过200目筛，与所述桑叶超微粉混匀，即得本发明药物组合物。本发明实施例1-3的药物组合物可以制备为片剂，具体工艺如下：
称取实施例中获得的药物组合物，加入辅料混合，所述的辅料包括：淀粉、乳糖、5-20%的明胶溶液、干淀粉和蒸馏水，混合干燥后加入润滑剂，所述的润滑剂为微粉硅胶，压片，包衣，即得本发明实施例1-3药物组合物的片剂。
本发明药物组合物药效学研究
试验例一本发明药物组合物对大白兔骨折模型骨密度的影响
1、试验材料
（1）试验动物：大白兔，雌雄各半，1.5-2.5kg，由中山大学中心提供；取大白兔50只，随机分为5组，每组10只，分别为模型组（等体积生理盐水），独一味组（1.0g/kg﹒d），本发明药物组合物A、B和C组；
（2）仪器：日立7020全自动生化分析仪，日本Hitachi公司；骨密度测定仪（Piximusbonedensito-meter，美国LUNAR公司）
（3）试验药物：本发明药物组合物A组为实施例3制备的药物组合物（0.81g/kg﹒d）；药物组合物B组为实施例1制备的药物组合物（0.81g/kg﹒d）；药物组合物C组为实施例2制备的药物组合物（0.81g/kg﹒d）；独一味胶囊，甘肃独一味生物制药有限责任公司，0.3g*50粒/瓶；
2、试验方法：
大白兔适应性饲养一周后，用3%戊巴比妥钠溶液按照1ml/kg剂量静脉麻醉后，两侧前肢剪毛，75%酒精消毒，在无菌条件下用医用手术牙科钻在两侧桡骨中上段1/3交界处横钻成宽约为3mm，深入骨髓腔形成骨损伤，缝合皮肤，手术后次日开始灌胃给药，连续给药，给药后一周到四周取各组家兔中的7只，测定各项指标；并分别于给药后第二周、第四周截取两侧桡骨，其长度包括损伤及上下各正常段骨质，用美国LUNAR公司Piximusbonedensito-meter测定仪测定骨密度，观察骨折愈合情况。
3、试验结果
表1本发明药物组合物对大白兔骨折模型骨密度的影响
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▲与模型组相比，p<0.05；▲▲与模型组相比，p<0.01。
4、结论
由表1可知，连续给药两周后，独一味组与本发明药物组合物A、B和C组的骨密度均有所增加，并且与模型组相比有显著性差异（p<0.05或p<0.01）；连续给药四周后，独一味组与本发明药物组合物A、B和C组的骨密度增加的幅度更大，远大于给药两周后的骨密度，并且与模型组相比有极显著性差异（p<0.05或p<0.01）；由此可见，本发明的药物组合物具有加快骨矿沉积速率，提高骨密度，促进骨折部位愈合的功能。
试验例二本发明药物组合物对骨折临床志愿者患者的临床疗效观察
（一）诊断标准
参照《中药新药临床研究指导原则》2002“中药新药治疗外伤性骨折的临床研究指导原则”确定本试验的诊断标准如下：
1、西医诊断标准：
外伤性骨折诊断标准：
（1）有直接或间接暴力的外伤史；
（2）全身症状：无并发症的单纯骨折，全身症状不明显或不严重；严重的创伤、复合伤可发生休克或合并脏器损伤；开放性骨折可合并感染或并发神经、血管损伤，出现相应的全身症状；
（3）局部症状：疼痛和压痛、肿胀、功能障碍、畸形、异常活动、骨摩擦音；
（4）X线检查：可以明确骨折的诊断，可确认骨折类型、移动方向、骨折端形态等局部变化，并排除病理性骨折。
2、中医诊断标准：
（1）气滞血瘀证：主症：骨折，疼痛，肿胀，瘀斑；次症：口渴，尿赤，便秘，舌质红或有瘀斑，苔黄，脉浮数或脉弦紧；
（2）淤血凝滞证：主症：骨折未连或骨连未坚，痛减，肿消未尽；次症：舌质暗红，苔薄黄，脉弦。
（3）气血亏虚证：主症：骨连未坚，头晕眼花，面色淡白；次症：少气懒言，神疲乏力，舌淡，脉细；
（4）肝肾亏虚证：主症：骨连未坚，腰膝酸痛，肢体萎软；次症：神疲乏力，舌淡红，苔薄，脉细。
（二）排除标准：
（1）由骨病所致的病理性骨折；（2）开放性骨折有软组织缺损或感染者；（3）哺乳妊娠或正在准备妊娠的妇女；（4）过敏体质或对多种药物过敏者；（5）合并心、脑、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者；（6）病情危重，难以对新药的有效性和安全性作出确切评价者。
（三）临床试验
1、一般资料：将所有入选骨折临床志愿者患者随机分成两组，治疗组100例，其中男性患者56例，女性患者44例；对照组100例，其中男性患者55例，女性患者45例。年龄为20-80岁，平均年龄50.5岁。两组年龄、症状等影响因素，经统计学处理，无显著性差异，符合分组条件。
2、试验方法
治疗组：服用本发明实施例3制备的片剂（0.3g*100片/瓶），每日3次，每次3片，连服3个月；
对照组：服用伤科接骨片（大连美罗中药厂有限公司，国药准字Z21021461，0.33g*36片/盒），每日3次，每次4片，连服3个月。
3、疗效判定标准
显效：疼痛基本得到缓解，骨折部位红、肿、热均明显减轻，
有效：疼痛得到较大的缓解，并且骨折部位红、肿、热均减轻；
无效：疼痛未有缓解，骨折部位红、肿、热均未获得明显减轻
4、治疗结果，如表2所示。
表2治疗效果
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5、结论
本试验采用伤科接骨片作为对照组，伤科接骨片具有活血化瘀，消肿止痛，舒筋壮骨的功效，用于跌打损伤，闪腰岔气，伤筋动骨，瘀血肿痛，损伤红肿等症，通过与本发明药物组合物治疗效果的比较，突显本发明药物组合物在治疗骨折方面的效果。令发明人意想不到的是，本发明药物组合物对于治疗骨折的显效率达到80%以上，总有效率高达到95%，远高于对照组的显效率和总有效率，可见，本发明药物组合物疗效显著，总有效率高，可作为治疗骨折的药物使用。
由于已经通过以上较佳实施例描述了本发明，在本发明的精神和/或范围内，任何针对本发明的替换/或组合来实施本发明，对于本领域的技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。