用于映射、最小化和治疗心脏纤维性颤动的系统、导管和相关方法
相关申请
本申请要求以下申请的优先权并且通过引用结合以下申请的全部内容：于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844574，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案，以及于2013年8月28日提交的其第二初步修正案；于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844600，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案，以及于2013年8月28日提交的其第二初步修正案；于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844623，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案；于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844739，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案，以及于2013年8月28日提交的其第二初步修正案；于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844710，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案；于2013年3月15日提交的美国申请序列号13/844753，以及于2013年7月9日提交的其第一初步修正案，以及于2013年8月28日提交的其第二初步修正案；和于2013年1月16日提交的美国临时申请序列号61/753387。
技术领域
本发明大体上涉及用于检测和治疗心脏纤维性颤动的方法和系统。更具体地，本发明涉及通过映射心脏纤维性颤动和优化消融损伤的布置来预防、治疗、以及如果不终止则至少最小化心脏纤维性颤动的生理学，特别是电生理学方法和系统。
发明背景
房颤，几乎占所有由于心律紊乱入院的情况的三分之一，是肌肉纤维(原纤维)的不受控制的抽搐或颤抖，导致与死亡率以及中风和心脏衰竭风险的增加相关的不规则且往往快速的心脏心律失常。参见，例如Calkins等人,TreatmentofAtrialFibrillationwithAnti-arrhythmicDrugsorRadioFrequencyAblation:TwoSystematicLiteratureReviewsandMeta-analyses,2(4)Circ.ArrhythmiaElectrophysiol.349-61 (2009)。房颤可能是阵发性或慢性的，而且房颤发作的原因是多种多样的，往往不明确；然而，房颤表现为心脏的上腔的电协调丧失。当房颤发生在心脏的下腔中时，其被称为心室纤维性颤动。心室纤维性颤动期间，血液不从心脏泵出，可能会导致心脏性猝死。
心脏纤维性颤动的现有治疗包括试图使心房恢复并保持正常有序的电活动的药物治疗和其他干预措施。药物治疗时，其仅对一定比例的患者有效，不能保持正常的电活动，临床医生可依靠在心脏直视手术或微创消融手术期间作出的切口，由此穿过心脏组织创建了成排的不导电组织以试图将电激发模式限制为只包括有序的电活动而不包括纤维性颤动。同上，在355页。如果充分并良好放置，则非导电组织(例如疤痕组织)会干扰和正常化不稳定的电活动、理想情况是致使心房或心室不能支持心脏纤维性颤动。
靶向肺静脉隔离的导管消融术在过去十年中已经发展并且已经成为治疗耐药性阵发性房颤的治疗选择。已经扩展了消融治疗持续性房颤的用途，有更多的中心现在提供该程序。
遗憾的是，目前的消融技术用于治疗心脏纤维性颤动的成功率小于期望，例如，仅治愈约70％的房颤患者。同上，在354页。相比之下，消融用于治疗心脏心律不齐而不是纤维性颤动的成功率是大于95％的患者。Spector等人,Meta-AnalysisofAblationofAtrialFlutterandSupraventricularTachycardia,104(5)Am.J.Cardiol.671,674(2009)。该成功率差异的一个原因是由于识别心脏纤维性颤动期间发生的不断变化和自我持续的电活动的复杂性。如果不能够准确确定导致个体患者的心脏纤维颤动的源位置和机制，并制定个体化消融策略，则临床医生必须施用在基础研究中发现的心脏纤维性颤动病理生理原则和来自其他患者的临床研究的的基础上发展起来的通用策略。消融的目的是改变心房和/或心室生理学以及，特别是电生理学，使得腔室不再支持纤维性颤动；其不足以仅仅终止单次发作。然而，消融损伤有可能对患者造成额外的损害(例如，并发症包括蒸汽爆裂声(steampops)和心脏穿孔、血栓形成、肺静脉狭窄、以及房室食管瘘)，并增加患者发展异常心律的可能 性(通过引入新的异常电路，其导致进一步的纤维性颤动发作)。
此外，用于协助预防、治疗以及如果不终止则至少最小化心脏纤维性颤动的现有导管及其相关的电极配置存在若干缺点，包括电极太大、电极间间距太大、以及电极配置是不适当地正交于组织表面。由于导管及其电极必须移动到心腔中的相对大量的位置以便获取足够的数据，现有技术的这些导管往往引起费时的方法。此外，移动导管到不同的位置使得导管的(多个)电极触碰心内膜是具有技术挑战性的麻烦过程。
使现有技术的基于接触的导管的使用进一步复杂化的是不稳定的心律失常状况的发生。特别是，室性心动过速可能影响心脏有效地循环血液的能力。其结果是，患者不能维持快速性心律失常超过几分钟，这显著地使心律失常期间采集数据的能力复杂化。此外，某些心律失常本质上是短暂或非周期性的；因此，由于基于连续接触的方法以假设所记录的信号本质上是周期性的为基础，因此，现有技术的基于接触的导管不太适合用于映射这些心律失常。
因此，心脏纤维性颤动患者将受益于用于预防、治疗、以及如果不终止则至少最小化引起心脏纤维性颤动的发生和延续的潜在“基底”(即，组织，折返性(reentry)异常电路在该组织上形成)中的心脏纤维性颤动的新方法和系统。这些方法和系统将帮助临床医生减少或预防进一步的发作，并增加非侵入性消融治疗心脏纤维性颤动患者的成功率。仍然需要患者特异性的、映射引导的消融策略，该消融策略可以通过识别消融靶点并优化消除所述靶点的最有效手段来最小化获得期望的临床益处所需的消融总量。
发明内容
本发明的方法和系统以导致纤维性颤动的实际生理学尤其是电生理学原理的认识和建模为基础。例如，现有的消融技术没有认识到用于衡量患者的致纤颤性(fibrillogenicity)的方法和系统的重要性并提供这样的方法和系统，例如，心房如何有益于支持房颤，以及成功的治疗、检测和映射纤维性颤动、有效和高效地优化消融损伤的分布、和基于定量反馈方法和系统引导消融需要多少消融。因此，本发 明的实施方案的这些方法和系统的目标是限定为每个心脏纤维性颤动患者定制的成功策略、程序和临床结果。
在一个实施方案中，一种用于评估患者中的心脏致纤颤性的系统，包括数据收集单元，其用于响应于心脏组织基底中的电活动获得用于持续指示跨越患者心脏中的所述心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布的一个或者多个测量值；处理单元，其被配置成生成所述一个或多个测量值的映射，将所述映射标示在患者心脏的表示上，应用一组可执行指令到映射以限定至少一个消融损伤在心脏组织基底中的最佳布置，并计算所述至少一个消融损伤的总长度，所述总长度度量指示患者心脏的致纤颤性从而通知使用导管消融治疗；和存储单元，其用于存储所述处理单元要使用的数据和可执行指令。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活波长和支持一个电路所需要的心脏组织基底的最小面积的至少一个度量。
在一个实施方案中，系统还包括第二数据收集单元，其获得包括心脏组织基底的表面积、心脏组织基底的总边界长度和纤维性颤动波的波长的至少一个度量的一个或多个测量值。在一个实施方案中，所述第二数据收集单元使用心脏磁共振成像、计算机断层扫描、旋转血管造影、三维超声和/或三维电解剖映射来获得心脏组织基底的表面积和心脏组织基底的总边界长度的至少一个度量。在一个实施方案中，第二数据收集单元使用心电描记法来获得纤维性颤动波的波长的至少一个度量。
在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括电描记信号频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述电描记信号频率的至少一个度量的精确度是记录电极的空间分辨率和心脏组织基底的时空变化之间的比率的函数。
在一个实施方案中，最佳布置是基于一个或多个优化标准，所述一个或者多个优化标准指示损伤样本组可最小化和/或终止心脏纤维性颤动的水平并且包括预定的长度阈值和/或预定的密度阈值。在一个实施方案中，最佳布置包括重复计算每个连续的损伤样本组的总长度，使每个连续的损伤样本组的总长度与预定的长度阈值 比较，以及确定每个连续的损伤样本组的优化水平的步骤直到满足所述一个或者多个优化标准。
在一个实施方案中，一种用于评估患者中的心脏致纤颤性的方法包括响应于心脏组织基底中的电活动为用于持续指示跨越患者心脏中的所述心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布的一个或者多个测量值生成映射，所述映射被标示在患者心脏的表示上，应用一组可执行指令到映射以限定至少一个消融损伤在心脏组织基底中的最佳布置，并计算所述至少一个消融损伤的总长度，所述总长度度量指示患者心脏的致纤颤性从而通知使用导管消融治疗。
在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活波长和支持一个电路所需要的心脏组织基底的最小面积的至少一个度量。在一个实施方案中，所述方法还包括获得包括心脏组织基底的表面积、心脏组织基底的总边界长度和纤维性颤动波的波长的至少一个度量的一个或多个测量值。在一个实施方案中，从心脏磁共振成像扫描、计算机断层扫描、旋转血管造影、三维超声模型和/或三维电解剖映射获得心脏组织基底的表面积和心脏组织基底的总边界长度的至少一个度量。在一个实施方案中，从心电描记图获得纤维性颤动波的波长的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括电描记信号频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述电描记信号频率的至少一个度量是记录电极的空间分辨率和心脏组织基底的时空变化之间的比率的函数。
在一个实施方案中，最佳布置是基于一个或多个优化标准，所述一个或者多个优化标准指示损伤样本组可最小化和/或终止心脏纤维性颤动的水平并且包括预定的长度阈值和/或预定的密度阈值。在一个实施方案中，最佳布置包括重复计算每个连续的损伤样本组的总长度，使每个连续的损伤样本组的总长度与预定的长度阈值比较，以及确定每个连续的损伤样本组的优化水平的步骤直到满足所述一个或者多个优化标准。
在一个实施方案中，用于映射患者中的心脏纤维性颤动的系统包括具有导管的 导管子系统，其包括至少一个电极的阵列，每个电极被配置成与心脏组织基底的表面接触来记录电描记信号，所述导管子系统被配置成响应于心脏组织基底中的电活动从至少一个电描记信号获得一个或者多个测量值，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布；处理单元，其被配置成将每个电极的位置标示在表面的表示上，以处理一个或多个测量值，从而获得电路核心的近似数量和电路核心的近似分布，并且提供电路核心的近似数量和电路核心的近似分布的映射，所述映射被标示到患者心脏的表示上；和存储单元，其用于存储所述处理单元要使用的数据和可执行指令。在一个实施方案中，电极阵列包括至少一个堆叠的电极对，每个电极对被配置为正交于心脏组织基底的表面，每个电极对包括第一电极和第二电极，每个第一电极被配置为与表面接触以记录第一信号，而每个第二电极与所述第一电极隔开一个距离，使得第二电极记录第二信号，所述电描记信号包括所述第一信号和所述第二信号。
在一个实施方案中，所述导管子系统和/或所述处理单元还被配置为选择具有最佳的空间分辨率的至少一个堆叠的电极对的阵列，以提供电路核心的近似数量和电路核心的近似分布的映射。在一个实施方案中，所述处理单元还配置为计算每个所述至少一个第一信号和所述至少一个第二信号之间的差从而获得每个电极对的电描记信号。在一个实施方案中，处理单元还配置为从每个电极对的电描记信号估计电描记频率来处理一个或多个测量值，其中电描记频率指示电路核心密度。在一个实施方案中，处理单元被配置为从每个电极对的电描记信号估计电描记频率，通过将电描记信号变换为频域，计算经变换的电描记信号的功率谱，并且识别所述功率谱的图心(centroid)，所述图心指示电描记频率，来从每个电极对的电描记信号估计电描记频率。
在一个实施方案中，处理单元被进一步配置为通过从至少一个电描记信号估计电描记频率，所述电描记频率指示电路核心密度，来处理一个或多个测量值。在一个实施方案中，处理单元被进一步配置成通过将每个电描记信号变换为频域中的电描记频率函数，计算电描记频率函数的功率谱，并且识别所述功率谱的图心，所述 图心指示电描记频率，来从至少一个电描记信号估计电描记频率。
在一个实施方案中，所述处理单元被进一步配置成内插电描记频率函数，以获得尚未测量电活动的心脏组织基底的至少一个部分的一个或多个电描记频率值。在一个实施方案中，处理单元被进一步配置成通过施加可执行指令的样条插值组来内插所述电描记频率函数。在一个实施方案中，所述处理单元被进一步配置成从所述至少一个电描记信号估计电描记频率，通过使用表面之上的至少一个电极的高度计算点扩散函数，将点扩散函数变换为频域，执行去卷积以获得电描记频率函数除以变换的点扩散函数的商，计算所述商的功率谱，并且识别所述功率谱的图心，所述图心指示电描记频率。在一个实施方案中，所述处理单元还被配置为基于点扩散函数使用边缘延拓和/或窗口化处理电描记频率函数。在一个实施方案中，处理单元被进一步配置成在频域中实行除法以执行去卷积时应用Wiener滤波器和/或小常数到分母。
在一个实施方案中，映射患者中的心脏纤维性颤动的方法包括在患者的心脏中布置导管，所述导管包括至少一个电极的阵列，每个电极被配置成与心脏组织基底的表面接触来记录电描记信号，标示每个电极的位置到表面的表示上，响应于心脏组织基底中的电活动从至少一个电描记信号获得一个或者多个测量值用于持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布；处理来自所述至少一个电描记信号的所述一个或多个测量值，从而获得电路核心的近似数量和电路核心的近似分布，并且映射电路核心的近似数量和电路核心的近似分布到患者心脏的表示上。
在一个实施方案中，用于优化损伤布置来治疗患者中的心脏纤维性颤动的系统包括处理单元，其被配置成响应于心脏组织基底中的电活动来处理一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布，将所述映射标示在患者心脏的表示上，识别具有高于预定密度阈值的电路核心数量的至少一个心脏组织基底区域，生成第一损伤样本组，将第一损伤样本组标示到映射上，通过合计所述第一损伤样本组中的 每个损伤的长度计算所述第一损伤样本组的第一总长度，使所述第一总长度与预定的长度阈值比较，确定所述第一损伤样本组的优化水平，一个或者多个优化标准指示样本组可以最小化和/或终止心脏纤维性颤动的水平并且包括预定的长度阈值和/或预定的密度阈值，如果所述一个或者多个优化标准未被先前的损伤样本组满足，则生成连续的损伤样本组，并重复计算每个连续的损伤样本组的总长度，使每个连续的损伤样本组的总长度与预定长度阈值比较，以及确定每个连续的损伤样本组的优化的水平的步骤直到满足所述一个或多个优化标准；和存储要被处理单元使用的数据和可执行指令的存储单元。在一个实施方案中，处理单元被进一步配置为从一个或者多个先前的损伤样本组的至少部分生成每个连续的损伤样本组中的至少一个。
在一个实施方案中，处理单元被进一步配置为确定优化的损伤布置，其重叠大于预定的密度阈值的电路核心的密度。在一个实施方案中，处理单元被进一步配置为使用启发法和/或可执行指令的近似值组来满足所述一个或多个优化标准。在一个实施方案中，处理单元还配置成使用至少一个遗传算法以满足所述一个或多个优化标准。在一个实施方案中，所述至少一个遗传算法包括协方差矩阵适应进化策略。在一个实施方案中，解决方案的基因型也是解决方案的表型。在一个实施方案中，通过突变和/或交叉(crossover)产生每个连续的损伤样本组中的至少一个。在一个实施方案中，所述一个或多个优化标准进一步包括解决方案，其中至少一个损伤被连接到组织边界并且每个损伤被连接到组织边界和/或另一损伤。在一个实施方案中，所述一个或多个优化标准进一步包括总迭代数，无改进的迭代数和/或改进率。
在一个实施方案中，用于优化损伤布置来治疗患者中的心脏纤维性颤动的方法包括响应于心脏组织基底中的电活动获得一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布，所述映射标示在患者心脏的表示上，识别具有高于预定密度阈值的电路核心数量的至少一个心脏组织基底区域，生成第一损伤样本组，将第一损伤样本组标示到映射上，通过合计所述第一损伤样本组中的每个损伤的长度计算所述 第一损伤样本组的第一总长度，使第一总长度与预定的长度阈值比较，确定所述第一损伤样本组的优化水平，一个或者多个优化标准指示样本组可以最小化和/或终止心脏纤维性颤动的水平并且包括预定的长度阈值和/或预定的密度阈值，如果所述一个或者多个优化标准未被一个或者多个先前的损伤样本组满足，则生成连续的损伤样本组，并重复计算每个连续的损伤样本组的总长度，使每个连续的损伤样本组的总长度与预定长度阈值比较，以及确定每个连续的损伤样本组的优化的水平的步骤直到满足所述一个或多个优化标准。
在一个实施方案中，使用反馈以最小化和/或治疗患者中的心脏纤维性颤动的系统包括处理单元，其被配置成响应于心脏组织基底中的电活动来处理一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布，所述映射标示在患者心脏的表示上，在心脏组织基底中限定至少一个消融损伤的最佳布置，基于所述至少一个消融损伤的最佳布置应用消融损伤治疗，确定消融损伤治疗是否最小化和/或治疗心脏纤维性颤动，并且如果消融损伤治疗被确定为没有最小化和/或治疗心脏纤维性颤动，则重复生成、限定、应用以及确定步骤直到消融损伤治疗最小化和/或治疗心脏纤维性颤动；和存储要被处理单元使用的数据和可执行指令的存储单元。
在一个实施方案中，处理单元被配置为通过评估心脏组织基底的致纤颤性以确定致纤颤性是否低于预定的阈值来确定所述消融损伤治疗是否最小化和/或治疗心脏纤维性颤动。在一个实施方案中，处理单元进一步配置成通过计算至少一个消融损伤的总长度，所述总长度指示致纤颤性，以评估致纤颤性。
在一个实施方案中，该系统还包括数据收集单元，其用于获得持续指示跨越心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布的一个或者多个测量值，和/或包括心脏组织基底的表面积、心脏组织基底的总边界长度和/或纤维性颤动波的波长的至少一个度量的一个或多个测量值。在一个实施方案中，所述数据收集单元使用心脏磁共振成像、计算机断层扫描、旋转血管造影、三维超声和/或三维电解剖映射来获得心脏组织基底的表面积和/或心脏组织基底的总边界长度的至少一个度量。 在一个实施方案中，所述数据收集单元使用心电描记法来获得纤维性颤动波的波长的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括电描记信号频率的至少一个度量。
在一个实施方案中，最佳布置是基于一个或多个优化标准，所述一个或者多个优化标准指示损伤样本组可最小化和/或终止心脏纤维性颤动的水平并且包括预定的长度阈值和/或预定的密度阈值。在一个实施方案中，所述处理单元被配置成通过重复生成损伤样本组、计算损伤样本组的总长度、使损伤样本组的总长度与预定的长度阈值比较，以及确定损伤样本组的优化水平的步骤直到满足所述一个或者多个优化标准来限定最佳布置。
在一个实施方案中，使用反馈以最小化和/或治疗患者中的心脏纤维性颤动的方法包括响应于心脏组织基底中的电活动获得一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布，所述映射标示在患者心脏的表示上，在心脏组织基底中限定至少一个消融损伤的最佳布置，基于所述至少一个消融损伤的最佳放置应用消融损伤治疗，确定消融损伤治疗是否最小化和/或治疗心脏纤维性颤动，并且如果消融损伤治疗被确定为没有最小化和/或治疗心脏纤维性颤动，则重复生成、限定、应用以及确定步骤直到消融损伤治疗最小化和/或治疗心脏纤维性颤动。
在一个实施方案中，为了从一个或多个初始电描记映射患者中的心脏纤维性颤动而确定最佳空间分辨率的方法，每个电描记具有初始空间分辨率，该方法包括：为每个初始电描记计算至少一个电描记频率，获得一个或多个后续电描记，每个后续电描记具有比初始空间分辨率更高的空间分辨率，为每个后续电描记计算至少一个电描记频率，比较每个后续电描记的所述至少一个后续电描记频率和每个初始电描记的所述至少一个电描记频率，并且迭代获得一个或多个后续电描记，每个后续电描记具有比一个或者多个在前电描记更高的空间分辨率，为每个后续电描记计算至少一个电描记频率，和比较每个后续电描记的至少一个电描记频率和每个在前电 描记的至少一个电描记频率的步骤，直到基于比较步骤为患者心脏中的一个或多个位置确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。
在一个实施方案中，在患者心脏的一个或多个位置独立地确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。在一个实施方案中，当比较的电描记频率基本上相同时，为患者的心脏的一个或多个位置确定了最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。在一个实施方案中，当经过预定的迭代次数，比较的电描记频率基本上相同时，为患者的心脏的一个或多个位置确定了最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。在一个实施方案中，当达到预定数量的迭代时，为患者的心脏的一个或多个位置确定了最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。
在一个实施方案中，该方法进一步包括在患者心脏的一个或多个位置定位一个或多个电极以获得一个或多个电描记。在一个实施方案中，在患者心脏的一个或多个位置处，空间分辨率作为电极尺寸、电极形状、电极间间距、组织之上的电极高度、电极配置和/或去卷积的函数增加。在一个实施方案中，在患者心脏的一个或多个位置处的一个或多个电极是接触双极配置(acontactbipolarconfiguration)和/或正交、接近的单极配置(anorthogonal,close,unipolarconfiguration)。
在一个实施方案中，该方法进一步包括在患者心脏的一个或多个位置处选择最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率，用于响应于心脏组织基底中的电活动而生成一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值的精确度是记录电极的空间分辨率和心脏组织基底的时空变化之间的比率的函数。
在一个实施方案中，为映射患者中的心脏纤维性颤动确定最佳空间分辨率的系统包括：数据收集单元，其用于获得一个或者多个电描记；处理单元，配置用于处理一个或多个初始电描记，每个电描记具有初始空间分辨率，计算每个初始电描记的至少一个电描记频率，处理一个或多个后续电描记，每个后续电描记具有比初始空间分辨率更高的空间分辨率，计算每个后续电描记的至少一个电描记频率，比较 每个后续电描记的至少一个后续电描记频率和每个初始电描记的至少一个电描记频率，并且迭代获得一个或多个后续电描记，每个后续电描记具有比一个或者多个在前电描记更高的空间分辨率，为每个后续电描记计算至少一个电描记频率，和比较每个后续电描记的至少一个电描记频率和每个在前电描记的至少一个电描记频率的步骤直到基于比较步骤为患者心脏的一个或多个位置确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率；和用于存储要被处理单元使用的数据和可执行指令的存储单元。
在一个实施方案中，处理单元被配置成在患者心脏的一个或多个位置处独立地确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。在一个实施方案中，所述处理单元被配置为当比较的电描记频率基本上相同时，为患者的心脏的一个或多个位置确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率，优选经过预定的迭代次数。在一个实施方案中，所述处理单元被配置为当达到预定数量的迭代时，为患者的心脏的一个或多个位置确定最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率。
在一个实施方案中，数据收集单元包括在患者心脏的一个或多个位置放置的一个或多个电极以获得一个或多个电描记。在一个实施方案中，所述数据收集单元被配置成在患者心脏的一个或多个位置处使空间分辨率作为电极尺寸、电极形状、电极间间距、组织之上的电极高度、电极配置和/或去卷积的函数增加。在一个实施方案中，定位在患者心脏的一个或多个位置处的一个或多个电极是接触双极配置和/或正交、接近的单极配置。在一个实施方案中，所述处理单元被配置成在患者心脏的一个或多个位置处选择最小空间分辨率阈值和/或最佳空间分辨率，用于响应于心脏组织基底中的电活动生成一个或者多个测量值的映射，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值的精确度是记录电极的空间分辨率和心脏组织基底的时空变化之间的比率的函数。
在一个实施方案中，为映射患者中的心脏纤维性颤动优化的导管包括至少一个电极的阵列，每个电极被配置成与表面接触来记录电描记信号，所述导管被配置成 响应于心脏组织基底中的电活动从至少一个电描记信号获得一个或者多个测量值，其用于持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值用于映射电路核心的近似数量和电路核心的近似分布到患者心脏的表示和/或确定消融程序是否最小化和/或治疗心脏纤维性颤动。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述一个或多个测量值包括电描记信号频率的至少一个度量。在一个实施方案中，所述电描记信号频率的至少一个度量是空间分辨率和心脏组织基底的时空变化之间的比率的函数。
在一个实施方案中，为心脏组织基底的一个或多个位置选择最佳空间分辨率。在一个实施方案中，通过在心脏组织基底的一个或多个位置处改变电极尺寸、电极形状、电极间间距、组织之上的电极高度、电极配置和/或去卷积选择最佳空间分辨率。在一个实施方案中，将导管进一步配置成优化阵列必须被移到的、遍及患者心脏的心脏组织基底的位置的数量以便获取足够数量的测量值。在一个实施方案中，导管还包括用于实施消融损伤治疗以最小化和/或治疗心脏纤维性颤动的至少一个消融电极。
在一个实施方案中，阵列是包括至少一个堆叠的电极对的阵列，每个电极对包括第一电极和第二电极，每个电极对被配置为正交于心脏组织基底的表面，每个第一电极被配置为与表面接触以记录第一信号，而每个第二电极被配置为与所述第一电极隔开一个距离，使得第二电极记录第二信号，并且其中所述至少一个电描记信号包括来自所述至少一个堆叠的电极对的至少一个第一信号和至少一个第二信号的一个或者多个测量值。
在一个实施方案中，用于对准所述至少一个电极垂直于患者中的心脏组织基底的表面而优化的导管包括具有近端和远端的细长导管以及设置在细长导管中的具有近端和远端的柔性构件，其被配置为当从细长导管的远端出鞘时展开和顺应表面，并且包括至少一个电极的阵列，每个电极被配置成与表面接触以记录电描记信号。在一个实施方案中，柔性构件是薄片和/或气球。在一个实施方案中，柔性构件 的近端为锥形以方便在细长导管的远端使柔性构件重新入鞘。在一个实施方案中，所述柔性构件包括配置成改变记录点密度而基本上不改变所述柔性构件的厚度的可扩张材料。在一个实施方案中，将每个所述第一电极设置在所述柔性构件的第一侧从而被配置成与表面接触以记录所述第一信号，以及将每个第二电极设置在所述柔性构件的第二侧。
本发明的一个或多个实施方案的细节阐述于附图和以下说明中。其他特征，目的以及本发明的优点从描述和附图以及权利要求书将是显而易见的。
附图的简要说明
图1A-1C根据本发明的一些实施方案示出了源库比与波曲率之间的关系；
图2A-2B根据本发明的实施方案利用组织基底的拓扑角度示出了折返环路；
图3A-3B根据本发明的实施方案示出了组织激发波长如何限制卷曲波阵面的最小路径；
图4A-4F根据本发明的一些实施方案示出了与组织边界的核心碰撞引起的环路横断所导致的转子终止；
图5A-5C根据本发明的一些实施方案示出了从转子核心到组织边缘的线性损伤的转子消融要求；
图6A-6C是根据本发明的实施方案的由计算模型产生的心脏组织活动的模拟模式；
图7A-7C根据本发明的实施方案示出了表面拓扑学和折返；
图8根据本发明的一些实施方案示出了边界长度与表面积比对多子波折返的持续时间的影响；
图9A-9D根据本发明的实施方案示出了消融线如何增加边界长度与表面积比和降低多子波折返的持续时间；
图10A-10B根据本发明的实施方案示出了电路密度图，特别是图10A示出了不具有短波长片的同质组织，而图10B示出了具有波长片的异质组织；
图11根据本发明的实施方案图示了消融损伤特性以及组织与同质电路密度的 适应度；
图12A-12B根据本发明的实施方案图示了消融密度与环路密度的关系；
图13是根据本发明的实施方案的系统组件框图；
图14是根据本发明的一些实施方案的同时测量表面ECG/EKG和左、右心耳的房颤周期长度(AFCL)的图；
图15A-15D根据本发明的实施方案图示了AFCL相关性，特别是图15A示出了从10和30个周期长度(CL)测量的平均表面ECG/EKGAFCL之间的关系，图15B示出了从10CL测量的表面ECG/EKGAFCL与利用时间频率分析的AFCL之间的关系，图15C示出了从10CL测量的表面ECG/EKGAFCL和LAACL之间的关系，以及图15D示出了从10CL测量的ECG/EKGAFCL和RAACL之间的关系；
图16A-16C是根据本发明的实施方案示出RAA周期长度和来自时间频率分析和表面ECG/EKG的周期长度之间的关系的Bland-Altman图；
图17是根据本发明的实施方案的表面ECG/EKG周期长度的接收器操作特征曲线(receiver-operatorcharacteristiccurve)图；
图18A-18B是根据本发明的实施方案的在消融程序之后发生的复发性心律失常的Kaplan-Meier曲线分析图；
图19A-19F根据本发明的实施方案示出了组织激发的时间、空间和时空变化；
图20根据本发明的实施方案示出了电极几何形状、间隔和位置；
图21A是根据本发明的实施方案示出分级通过偏转数量对刺激周期长度作为时间变化的函数的图形；
图21B是根据本发明的实施方案的以减小的周期长度激发的组织的一系列虚拟单极电描记图；
图22A是根据本发明的实施方案的单级记录中的偏转数量作为时空变化和电极分辨率的函数的图；
图22B是根据本发明的实施方案的以增加的时空变化激发的组织的一系列虚拟单极电描记图；
图23A-23B是根据本发明的实施方案的冠状静脉窦导管的透视图像；
图23C是根据本发明的实施方案的在窦性心律和房颤期间以不同的电极间间距同时记录的一组电描记图；
图24根据本发明的实施方案示出离原点±δ/2的偶极电源和沿着y轴在高度z0处相隔Δ的具有直径d和高度l的一对双极电极的示意图；
图25A-25B是根据本发明的实施方案的图形，其中图25A示出了由单极电极记录的作为偶极电源(实线)的横向距离的函数的预测电势和在盐水浴中实验测量的电势(实心圆)的比较，而图25B示出了双极记录的相应图；
图26A-26B是根据本发明的实施方案的图形，其中图26A示出了由单极电极记录的作为电源的横向距离的函数的由偶极电源导致的电势，显示了如何关于最大高度一半处的峰宽定量分辨率，以及图2B示出了双极电极的相应图；
图27A-27B是根据本发明的实施方案的模拟双极电描记图的图形；
图28A-28C根据本发明的实施方案图示依照Cmin和W1/2评估的偶极电源的单极记录的分辨率；
图29A-29D根据本发明的实施方案图示依照Cmin和W1/2评估的偶极电源的双极记录的分辨率；
图30是根据本发明的实施方案的用于为时空变化的局部组织识别最优空间分辨率的过程流程图；
图31A-31B根据本发明的实施方案示出了具有接触双极电极配置的导管；
图32根据本发明的实施方案示出了电极相对于电偶极的取向；
图33根据本发明的实施方案示出了电极相对于近场和远场电荷的取向；
图34根据本发明的实施方案图示了一个模型的近场空间电描记图；
图35根据本发明的实施方案图示了一个模型的远场空间电描记图；
图36根据本发明的实施方案图示了一个模型中的单个电极处的电势记录；
图36根据本发明的实施方案图示了一个模型中的单个电极下面的膜电压；
图38A-38B根据本发明实施方案示出了具有正交、接近的单极(“OCU”)电极 配置的导管；
图39根据本发明的实施方案示出了具有与组织表面正交的电极间轴的第一导管和具有不与组织表面正交的电极间轴的第二导管之间的差异；
图40根据本发明的实施方案示出了通过使用OCU电极配置而获得改进的空间分辨率的一个实例；
图41A-41C根据本发明的实施方案示出了对高处的组织膜电流密度场和势场之间的示例性变换施加的边缘延拓和窗口过程；
图42A-42D根据本发明的实施方案示出了去卷积的实例；
图43A-43L根据本发明的实施方案示出了膜电流密度图；
图44A-44B根据本发明的实施方案为图43A-43L中示出的两种激活模式图示了观察到的和去卷积信号相对于真实信号的均方残差；
图45A-45L根据本发明的实施方案示出了利用不同的阵列电极的真实电流密度，观察到的信号和去卷积信号；
图46A-46B根据本发明的实施方案为图45A-45L中示出的两种激活模式图示了观察到的和去卷积信号相对于真实信号的均方残差；
图47A-47I示出了电极高度对转子的分辨率的影响，显示了在不同的高度处的真实电流密度，观察到的信号和去卷积信号；
图48A-48D根据本发明的实施方案为图47A-47I中示出的激活模式图示了观察到的和去卷积信号相对于真实信号的均方残差；
图49和50根据本发明的实施方案示出了二维多电极阵列；
图51A是根据本发明实施方案的利用去卷积改进空间分辨率的过程流程图；
图51B根据本发明的实施方案示出示例性窗口；
图52A-52B根据本发明的实施方案示出了具有为具有时空变化的局部组织确定最佳空间分辨率的OCU电极配置的导管；
图53和54根据本发明的一些实施方案示出了被配置用于映射和治疗心脏纤维性颤动的导管的不同视图；
图55是根据本发明的一些实施方案的用于评估患者中的致纤颤性的过程流程图；
图56A-56C根据本发明的实施方案示出了电描记录和所得的组织基底的电描记频率映射之间的关系；
图57根据本发明的一些实施方案示出选择阈值频率来限定横跨组织基底的高电路核心密度区域的尺寸和数量的影响；
图58根据本发明的实施方案示出了用于优化损伤布置的遗传算法所提供的分层树状结构；
图59是根据本发明的一些实施方案的用于对指示电路核心密度和分布的映射施加用于优化损伤布置的遗传算法的过程流程图；
图60是根据本发明的实施方案的用于评估患者中的致纤颤性的过程流程图。
图61是根据本发明的实施方案使用迭代反馈治疗患者中的心脏纤维性颤动的过程流程图。
图62是根据本发明的实施方案的系统图；
图63A-63B是根据本发明的实施方案的人类心脏的计算机轴向断层扫描；
图64-65是根据本发明的一些方面的作为总消融长度和电路密度重叠的函数的使多子波折返的诱导发作终止的时间的三维曲线的两个视图；
图66-67是根据本发明的一些方面的作为总消融长度(x轴)和电路密度重叠(y轴)的函数的可诱导性百分比(z轴)的三维曲线的两个视图；以及
图68，69A-69B和70根据本发明一些实施方案示出了替代实施方案的导管设计。
详细说明
本发明的实施方案包括用于预防、治疗以及如果不终止则至少最小化引起纤维性颤动发生和持续的基底中的心脏纤维性颤动，以及用于优化该基底的治疗的新的方法和系统，其是以纤维性颤动的实际生理学信息，包括电生理学原理的识别和建模为基础。这些方法和系统使得临床医生能够开发和实施患者特异性的、量身定制 的纤维性颤动治疗、最小化和预防策略。更具体地，本发明的实施方案允许临床医生尽量减少或预防进一步的发作和通过防止“折返”增加消融在纤维性颤动患者中的成功率，所述“折返”使纤维性颤动持续，如下面更详细地描述。
体现本发明的方法和系统是基于新的认识，该认识是电生理学测量在临床上可用于限定为患有心脏纤维性颤动的每个患者定制成功的策略、程序和临床结果，如下面更详细地描述。
首先，根据本发明的一些实施方案公开了用于预测和映射潜在的组织基底上的折返环路(circuit)的核心或中心的密度和分布的新的方法和系统。第二，根据本发明的一些实施方案公开了用于有效和高效地优化消融损伤的放置从而物理中断所述环路的新的方法和系统。第三，根据本发明一些实施方案也引入了用于评估致纤颤性以报告降低致纤颤性所需的消融程度以及预防或者至少最小化进一步的纤维性颤动发作的这些以及其他方法和系统。第四，根据本发明的一些实施方案公开了利用定量反馈指导纤维性颤动的治疗和确定何时已提供足够的治疗的新的方法和系统。还公开的是用于确定患者特异性和位置特异性的组织时空变化、映射环路核心的密度和分布、和/或评估治疗程序的效果的新的导管系统和方法。
虽然关于房颤描述了本发明的实施方案，但是相同的方法和系统通过映射心室纤维性颤动和优化消融损伤的放置可适用于预防、治疗、以及如果不终止则至少最小化心室纤维性颤动。心脏纤维性颤动，尤其是房颤，是一种渐进的疾病，其中心脏的电性能变得越来越有利于支持纤维性颤动；因而发作一旦开始，就是渐进性地而不太可能自发地终止。
人的心脏外壁由三层组成。外层是心外膜，或脏层心包，因为它也是心包的内壁。中间层是心肌，它由收缩的心脏肌肉组成。内层是心内膜，其与心脏泵送的血液接触。心内膜融合了血管的内皮并且也覆盖心脏瓣膜。
人的心脏有四个腔室，两个上面的心房和两个下面的心室。通过人体心脏的血液的路径由肺循环和体循环组成。缺氧血以一个方向流经心脏，穿过上腔静脉进入右心房。从右心房出发，血液通过三尖瓣泵送进入右心室，然后通过肺动脉瓣泵送 至肺动脉进入肺。含氧血通过肺静脉从肺返回至左心房。从左心房出发，血液通过二尖瓣泵送进入左心室，然后通过主动脉瓣泵送到主动脉。
心脏电生理学和传播的原理
临床电生理学研究基本上包括研究电兴奋如何发展和通过构成心脏的数以百万计的细胞传播。人类心脏组织构成了复杂的非线性动力系统。由于人类心脏中的细胞数量巨大，当兴奋通过组织传播时，该系统能够产生心脏可以运转的惊人大数量的可能方式，即，潜在激活模式。心律各不相同，从窦性心律的有组织、有序的行为，以大的相干波穿过所有的细胞，然后熄灭，到病理性行为，在此期间，激活连续循环地传播，持久地以结构上限定的环路再激发心脏组织(通过折返)，类似于心脏纤维性颤动的复杂、动态和紊乱的行为。尽管有这些无数的可能性，然而传播原理的基本理解可应用于预测心脏组织在不同的环境下和响应于各种操作将如何表现。
细胞兴奋和脉冲传播
当细胞膜的电压高于其去极化电流(即钠电流(INa+)和钙电流(ICa++))的激活阈值时，该细胞变得兴奋。为了达到激活阈值，净跨膜电流必须足以使膜电容放电。细胞膜分隔横跨其内表面和外表面之间的空间的电荷，从而产生电压梯度。电压梯度的大小由电荷数和分隔它们的距离决定。
膜表面容纳电荷的能力，即，膜电容，由细胞膜的表面积和其厚度(即，其分隔电荷的距离)确定。保持这些电荷不从细胞表面脱离所需的力由对膜的另一侧上的相反电荷的电吸引产生。膜越薄，电荷挨得越近，它们可以产生更大的力来阻止脱离(即，横跨电容器的表面的距离与其电容成反比)。
随着电容增加，向细胞膜加入单个电荷所导致的电压变化降低。电容增加意味着膜电压的每mV增加需要更多的电荷。由于所有心脏细胞的膜厚度相同，电容与细胞尺寸(即表面积)成正比并且与细胞间的电阻成反比(即，良好连接的细胞群非常像一个大的细胞)。因此，由于需要更多的电流来达到激活阈值，相对于更小的细胞或者连接差的细胞群，较大的细胞或良好连接的细胞群更难兴奋。
心脏细胞膜可同时容纳内向和外向电流(通过各自的离子通道/交换器/泵)。膜去极化不能仅由内向电流确定，而是由净内向电流确定。如果内向和外向电流都存在，则去极化(或复极化)的量由这些电流的平衡来确定。在其静息状态下，典型心房和心室细胞中的大多数开放通道是钾(K+)通道。这就是为什么静止膜电位几乎等于K+的“逆转电位”。当电流进入细胞(例如，通过相邻细胞的间隙连接)，其膜会开始去极化。这种去极化降低了防止K+向其低浓度梯度行进的力。一旦该浓度梯度力超过了电压梯度反力，K+就流出细胞，使得细胞外部的正电性低于细胞内部。这反过来导致膜复极化。因此，为了使内向电流导致去极化，内向电流的大小必须大于不受约束(“unleashes”)的外向电流的大小。这种对与外向K+电流相关的膜去极化的抵抗相当于“电压钳制技术”(即，保持电压固定)。静息时的K+通道开放是内向整流性的。具有大量的内向整流通道的心肌细胞通过其内向整流通道的耐去极化电压钳制作用而具有与K+逆转电位接近的静息膜电位，和更高的电容。
源库关系
传播不仅是指细胞兴奋，而且特别地是指从一个细胞传播到其相邻细胞的去极化电流所导致的兴奋。可以关于去极化电流的源和待去极化的组织的库描述电传播。来自兴奋细胞的电流的源流入不兴奋细胞(unexcitedcells)的库并且提供电流来去极化不兴奋细胞到激活阈值。
源类似于填充有电流的桶，而库类似于源电流“倾倒”入的单独的桶。当库桶中的源电流的“水平”达到用于激活的阈值时，库桶兴奋并且完全充满来自其自己的离子通道的电流。然后库桶本身就成为源电流的一部分。关于库桶，净去极化电流是受限于类似于库桶的底部泄漏的“泄漏”电流或外向/向下电流的内向/向上电流。采用这种桶类似物，超过达到激活阈值所需的倾入库的电流的量是安全系数，这是在保持成功的传播的同时可以减少的源电流的量。
通过间隙连接连接的多个库细胞的增加的电容类似于在基部通过管连接的两个或者更多个库桶。管的细胞间电阻(即，间隙连接)影响倾入第一库桶的电流的分布。由于第一和第二桶之间的管中的高细胞间电阻，倾入第一桶的大部分电流将 有助于提高该桶的电压电平，只有一小股电流流入第二桶。随着细胞间电阻减小，第一和第二桶中的电压变化速率逐渐均衡。由于足够低的细胞间电阻，库尺寸有效地加倍(以及每个膜去极化的量减少一半)。因此，库尺寸随着细胞间电阻减小以及电连接的库细胞的数量增加而增加。
其它条件相同的情况下，源库比由源细胞的数量和它们所连接的库细胞的数量决定。如果源大小保持不变而库尺寸增加，则源库比降低。例如，当多个库细胞经由间隙连接相连时，源电流被有效地稀释，降低了源库比。与源电流竞争的外向电流也增加库尺寸。随着源库比减小，传播速率(即，传导速度)也减小，因为它需要更长的时间使每个细胞达到激活阈值。
在源库比足够低的情况下(即，源库失配)，安全系数可减小至小于零，激发(excitation)可能失败，并且传播可能停止。细胞在组织中的物理布置影响这种平衡。例如，当传播从较窄的纤维束前进到较宽的组织带时，结构上确定的源库失配发生。较窄的纤维束提供的源比其所连接的较宽的组织带的库小。在这种情况下，源库比是不对称的。但是，如果传播以相反方向进行(即，从较宽的组织带到较窄的纤维束)，则源比库大，激发成功，并且传播继续。因此，该组织结构可能会导致单向传导阻滞，并且是隐匿性附加路径的潜在机制，如下面进一步的描述。
波阵面的物理尺寸也影响源库比。例如，源和库在弯曲波阵面中是平衡的。在凸波阵面中，源比库小；因此，相比于平的或凹波阵面，凸波阵面传导电流更慢。因此，激发的速率和可靠性与波阵面曲率成正比：随着曲率增加，传导速度降低，直到临界阈值导致传播失败。这是纤维性颤动的基础。
图1A-1C根据本发明的一些方面示出了源库比和波曲率之间的关系。在图1A中，一个平波阵面保持源10和库12之间的平衡，而在图1B中，一个凸波阵面具有较小的源10和较大的库12。图1C示出了具有弯曲的前缘的螺旋形波阵面，其中曲率朝向螺旋中心逐渐增大。随着曲率增加，传导速度下降。因此，图1C的螺旋波阵面在位置14处比在位置16处具有更小的曲率但具有更快的传导，位置16处的波阵面比在位置18处的波阵面具有更小的曲率但具有更快的传导。在波阵面 的内部最中心或核心处，源太小以致不能激发相邻的库，而且，由于源库失配，传播失败，从而导致未兴奋的和/或不可兴奋的组织的核心，转动围绕其发生。
折返
虽然一些机制可能有助于心脏纤维性颤动，然而迄今为止房颤中最显著的罪魁祸首是折返。折返的基本特征是由连续传播导致的不间断电活动，与重复的局灶性脉冲从头形成截然相反。折返的一般概念是直接的：激活波以闭合回路(closedloop)传播返回以重新激发折返环路(reentrycircuit)内的细胞。由于心脏的不应属性，激发波不能简单地反转方向；折返需要单独的路径用于传导远离和返回到环路中的每个部位。
环路形成的细节可以是相当不同的，并在某些情况下相当复杂。在最简单的情况下，回路结构上定义为物理分离的传导路径链接以形成一个闭合回路(导致，例如，心房扑动)。环路也可以由那些由于功能性的细胞-细胞解离(例如，转子，将在下面进一步描述)而分离的路径组成。在所有情况下，折返需要：(1)可兴奋组织的闭合回路；(2)在一个方向上围绕环路的传导阻滞，而在相反的方向上成功地传导；和(3)围绕环路的传导时间比环路的任何部分的不应期都长。
在拓扑上，组织基底区可以被描述为可兴奋细胞的有限的二维薄片。薄片的边缘形成边界，从而产生一个有界平面。如果激发波横穿该平面，则它会在该平面的边缘处熄灭。然而，如果不兴奋的和/或不可兴奋的细胞的断开区域在该平面内，则闭合回路可能存在并且潜在地支持折返，假设满足折返的其他条件。在拓扑上，该断开区域是内边界，并且结果是中断的有界平面，而不管该断开是由于物理因素(例如，瘢痕组织、无间隙连接、和/或由脉管或瓣膜形成的孔)还是功能性因素(例如，源库失配和/或不应性传导阻滞)。
图2A-2B根据本发明的一些方面使用组织基底的拓扑透视示出了折返环路。在图2A中，组织基底的不间断的有界平面不能支持折返。然而，在图2B中，不兴奋的和/或不可兴奋的细胞20的内部断开区的加入将组织基底转换成中断的有界平面和用于折返的潜在环路。
拓扑方法的一个好处是它适用于所有可能的折返环路的普遍性。尽管存在无数的潜在成分，但是所有的折返环路可被建模成中断的有界平面。拓扑方法的另一个好处是它赋予所有的折返治疗以统一性：通过任何方式导致的电路横断导致终止。在拓扑上，所有的电路横断构成返回不间断的有界平面的转换。
可以有两种方式防止折返：(1)增加组织激发波长；和(2)物理地中断折返环路，例如，通过引入电边界(例如，在消融损伤之后形成的疤痕组织)。本发明的实施方案提供了通过物理中断环路，从而减少心脏持续纤维性颤动的能力的后一种方法而有效和高效地防止折返的方法和系统。
可以物理地横断折返环路，如利用导管消融，或者功能地横断折返环路，如利用抗心律失常药物(这可以，例如，减少组织兴奋性和/或延长不应期)。无论是哪种方式，当从组织边缘到内边界创建一排连续的不兴奋和/或不可兴奋细胞并且中断的有界平面被转换成不间断的有界平面时，导致电路横断。
图3A-3B示出了不应性延伸导致的环路横断。在图3A中，如果不应性组织32的后缘以箭头的方向延伸到与激发30的前缘相遇，使得整个前缘遇到不可兴奋组织(“头遇到尾”)，然后，如图3B所示，传播在不可兴奋组织开始36处结束并且一排传导阻滞38从内至外边界横切环路。
复杂的折返环路：转子和多子波折返
纤维性颤动的自持续折返性质在某种程度上是组织激发的旋风般旋转螺旋波(“转子”)的结果。转子是功能性折返环路的实例，该功能性折返环路在电波结束时的源库关系创建不兴奋和/或不可兴奋组织的核心(即，转子核心)(转动围绕该核心发生)时产生。激活波从转子核心径向传播，产生螺旋波，由于径向传播，该螺旋波表现为随着渐进相移旋转。
转子甚至可发生在同质和完全可兴奋组织中，其中，根据激发的时机和分布，单独的不应性阶段中的细胞群创建单独的路径，这些路径链接形成环路。最简单的转子具有空间上固定的核心，而更复杂的转子具有在整个组织更为扩散和曲折的核心。在频谱的最高端，遇到空间上变化的不应性水平的转子划分形成不同的子波， 从而导致多子波折返。
如上所述，波曲率影响源库平衡。转子具有弯曲的前缘，其中曲率朝其旋转的螺旋中心逐渐增大。随着曲率增加，传导速度下降。在螺旋中心的曲率足够大，以降低安全系数为小于零，并且由于源库失配，创建了不兴奋和/或不可兴奋组织(即，库)的核心，旋转围绕该核心发生，从而传播失败。
如果转子内部的大部分处的波长比库周围的路径长度短，则其不兴奋和/或不可兴奋核心是圆形和/或点。如果波长比路径长度长，则转子可以沿其自身不应性尾部横向移动，直到它遇到可兴奋组织，在该组织处它可以转向，从而产生细长的核心。如果围绕其核心的传导速度是均匀的，则转子将在空间中保持固定。或者，如果一个旋转部分的传导速度大于另一旋转部分，则所述转子及其核心将沿着组织基底弯曲。
如果该螺旋波的边缘遇到不可兴奋组织，其将“破裂”，而且如果新创建的波末端开始旋转，则形成“子波”。在最复杂的迭代中，折返可以包括多个曲折并且划分的螺旋波，有些的波寿命持续不到单次旋转。
终止和防止折返心律
折返的机制对导致其终止的策略提供了深刻理解：如果折返需要闭合环路，那么防止、最小化和/或终止需要这些电路的横断。可以以几种不同的方式实现横断。在固定的解剖环路的情况下，用例如线性消融损伤简单地物理横断电路。
横断的另一种方法是通过充分增加不应期而延长组织激活波长，使得波长超过路径长度(即，“头遇到尾”)，并且该环路被一排功能阻滞横断。充分地增加传导速度将最终有同样的效果，但在治疗上不实际，部分是因为传导速度本身是促心律失常的，而抗心律不齐剂受限于它们减少传导速度的程度。
治疗房颤中的多子波折返的抗心律失常方法可能包括：降低激发(从而提高了最小可持续曲率，增加核心尺寸、弯曲和核心碰撞概率)或增加动作电位时程，从而增加波长(再次增加核心碰撞/湮灭的概率)。然而，随着房颤的进行，心房的电重构使其逐步更有利于折返的持续，使得充分地延长心房的动作电位时程所需要的 抗心律失常剂量可导致心室的致心律失常。
消融折返心律
可以相对直接地观察到消融如何可以用于横断在空间上固定的环路，但是不太清楚的是如何递送静止的消融损伤能够可靠地横断移动的功能环路。当环路的核心与组织边缘(环)或与邻接于该组织边缘的一排传导阻滞碰撞时环路自发地横断。
图4A-4F根据本发明的一些方面示出了核心与组织边界碰撞引起的环路横断所导致的转子终止。分别如图4A-4D所示，转子核心40以每个旋转1-4移动更靠近组织边缘。当核心40与组织边缘碰撞时，如图4E所示，环路被横断，而且如图4F所示，折返终止。
基于该前提，不意外的是多子波折返将持续的概率与这种碰撞的概率成反比。随着组织面积增大(同时保持组织边界固定)，核心/边界碰撞的概率降低并且持续概率提高。如果波曲折的面积降低或者波的数量增加，则所有波将碰撞/湮灭的概率增大。因此，心房重构通过减小边界长度与表面积比(腔扩张(表面积)大于环形扩张(边界长度))和通过减小波长(传导速度降低并且动作电位时程降低)来促进纤维性颤动。房颤持续的环路横断/碰撞概率透视图提示了减少心房致纤颤性(维持纤维性颤动的倾向性)的手段。通过增加线性消融损伤可以增加边界长度与表面积比。为了横断转子环路，消融线必须从组织边缘延伸到转子核心。转子的中心处的局灶性消融仅仅将其核心处的的功能阻滞转换为结构阻滞；消融将螺旋波折返转化为固定的解剖折返。
图5A-5C根据本发明的一些方面示出了从转子核心到组织边缘的线性损伤的转子消融要求。在图5A中，转子核心处的局灶性消融50将功能环路(即，螺旋波)转换成结构环路，但并没有消除折返。图5B示出了如果线性损伤不延伸至转子核心52，折返如何继续(类似于未能一路延伸到咽鼓管脊的三尖瓣环峡部消融线)。如图5C所示，从转子核心到组织边缘的消融线54横断折返环路。波末端不围绕其核心旋转，而是沿着消融线54行进并最终终止在组织边缘。
折返电心律通过在持续传播周期中反复循环回来以重新激发或激活组织而不 是通过周期性脉冲从头形成来持续。由于其不应性，心脏组织激活不能简单地扭转方向。相反，折返心律或环路需要离开和返回每个部位的单独路径，类似于电路。
这些折返环路的部件可以变化，解剖和生理成分沿着连续统从低时空复杂性落入高时空复杂性。在频谱的下端，该环路由永久解剖学定义的结构组成，如疤痕组织的区域；然而，环路部件也可以是功能性的(即由紧急的生理变化引起)，因此短暂，如发生在相邻纤维之间的电解离使得形成单独的传导路径时。
图6A-6C利用计算机模型产生的心脏组织活动的模拟图案示出了这些概念。图6A-6C示出的折返环路具有增加的复杂性。图6A示出了围绕非传导组织60的结构内边界区域的简单折返环路的螺旋波(即，具有例如瘢痕组织的空间上固定的核心的简单的转子)。图6B示出了可以自由地经过组织的更复杂的折返环路62的螺旋波(即，具有功能上形成的核心的转子)。螺旋波是当螺旋中心处的源库关系创建不兴奋和/或不可兴奋组织的核心时(旋转围绕该核心发生)产生的功能性折返基底的一个实例。这甚至可发生在同质和完全可兴奋组织中，其中，根据激发的时机和分布，单独的不应性阶段中的细胞群创建单独的路径，这些路径链接形成环路。最简单的螺旋波具有如图6A所示的空间上固定的核心，而更复杂的实例具有如图6B所示的在整个组织曲折的核心。在折返谱的最复杂端，遇到空间上变化的不应性的螺旋波可以划分形成不同的子波，从而导致多子波折返。图6C示出具有例如子波64、66和68的多子波折返(即，多个转子分割以形成子波)。
以下情况时转子终止：(1)在心房中，转子核心(即波的旋转中心)与电边界碰撞，其物理中断折返环路；或者(2)组织激发波长增加到超过折返环路的长度，从而生理学中断折返环路(即，随着组织激发的前缘与不应性组织的后缘碰撞，环路“中断自身”)。图3A和3B根据本发明的一些方面示出了转子的最小路径如何由组织激发波长限制。如图3A所示，组织激发波的前缘401不与不应性组织的后缘402重叠，从而折返环路不间断。然而，如图3B所示，组织激发波的波长超过折返环路的长度：组织激发波的前缘403遇到不应性组织的后缘404。当转子遇到不可兴奋的不应性组织404，其路径和其折返环路中断。当所有的折返环路已中断， 当所有的转子已终止，纤维性颤动发作本身终止。
由于折返环路可以拓扑限定，心脏组织基底，例如，左心房，可以被看作是有界和中断的平面，其能够形成折返环路。在左心房中，环形带形成平面的边缘或“外部”边界，而肺静脉形成中断平面的孔或间断。间断是电流不流过的组织内的任何位置。
间断可能是结构性和/或功能性的。作为组织不应性性能(或源库失配)的结果，结构上不间断的平面可以仍然能够形成围绕功能性内部间隔点的折返环路，诸如生理传导阻滞。因此，心脏可基于其物理拓扑(由组织的几何结构定义)和基于其功能性拓扑(由组织激活的生理上可能的路径定义)描述。
在拓扑学上，如果一个表面可通过拉伸转化成另一个表面，但不通过切割或粘贴，那么认为这两个表面是同态的(即，相同的)。所有具有内间断的有界表面可被认为是同态和功能相同的。同样，所有具有内间断的有界表面可被认为是同态和功能相同的。从这个角度来说，不具有内间隔的有界表面和具有与边界(即，组织边缘)连接的间隔点的有界表面是相同的，尽管具有不同的形状，因为一个表面可以仅仅通过拉伸成为另一个表面。作为组织不应性的结果，结构上不间断的平面可能仍然能够形成环路(围绕内间断以生理传导阻滞)。可以描述物理拓扑(由组织结构几何学定义)和功能拓扑(由激活的生理学上可能的路径定义)。
折返需要完整的电环路；中断导致传播停止。如果其环路中断，那么折返终止，通过延长组织激发波长超过环路长度或通过物理中断。因此，终止纤维性颤动需要“破坏”每个折返环路。在拓扑上，这相当于将组织基底从有界和中断的平面(可折返)转变成有界但不间断的平面。如上所讨论的，有界但不间断的平面在功能上等同于其中中断连接到边界的有界平面。因此，通过连接组织基底中的任何间断和组织边缘，组织基底可以成为在功能上等同于有界但不间断的表面并且较少或不再能够支持折返。因此，通过连接组织基底中的任何间隔点和组织边缘，组织基底可以成为在功能上等同于有界但中断的表面并且较少或不再能够支持折返。
图7A-7C根据本发明的一些方面示出了表面拓扑结构和折返。更具体地，图 7A示出了具有外边界的不间断平面72中的单个波70；图7B示出了具有断开的内边界74的中断平面；以及图7C示出了消融损伤76已经连接内边界(如，波尖)到组织边缘，从而消除了内边界后的若干时间步长的平面。从拓扑的角度来看，尽管它们的形状不同，然而类似于图7A中的平面的不具有内中断的表面和类似于图7C中的平面的具有与组织边缘连接的中断的表面是等同的。即，图7A和7C同态。
对于任何折返心律，终止多子波折返需要环路中断。不幸的是，参与多子波折返的环路是空间上复杂和时间上变化的，所以实际上实现环路中断是一个实际的挑战。尽管如此，折返的拓扑透视图提供用于确定在何处应该放置消融损伤从而产生终止多子波折返的最大可能性的概念框架。消融的目的是重新配置组织的拓扑结构(结构和功能)成不间断平面的拓扑结构。
最简单的情况由固定螺旋波呈现。螺旋波折返中的激发的前缘是弯曲的，并且曲率递增直到螺旋中心的源库关系导致传播失败。如图7B所示，波尖处的传播失败点形成螺旋波的内边缘，转动围绕其发生。如图7C所示，环路中断需要损伤从组织边缘跨越到波尖处的内中断。
对于曲折的螺旋波，情况变得更加复杂，因为难以确定何处可以放置固定损伤以确保横断折返环路。螺旋中心的移动提供了克服这一实际障碍的手段；螺旋曲折可导致波尖与边界碰撞。事实上，终止(尖端/边界碰撞)的概率随着总边界长度与组织面积的比率增加而增加。与组织边缘邻接的线性消融损伤可以增加边界长度面积比，从而增加终止的概率。需要注意的是，这样的损伤不改变心房组织的拓扑学；它仍然是一个不间断的平面，但边界随着损伤的数量增加而变得逐渐长和弯曲。由于具有较短波长的组织区域更可能含有螺旋波，这些区域中的线性损伤更容易越过针尖轨迹和导致螺旋波终止。然而关键点仍然是，必须放置所有的损伤，使得心房组织的拓扑结构仍然是一个不间断的平面的拓扑结构。
折返的这些拓扑学原理和机制为有效和高效地防止、最小化和/或终止具有逐渐增大的复杂性的折返的消融损伤分布的优化提供概念框架。使用该框架，开发了心脏激发的计算模型以产生具有突现行为的折返心律，包括形成稳定和曲折的螺旋波 以及多子波折返。为了测试多子波折返期间线性消融(电惰性细胞系)对传播的影响，模型需要足够小的计算负担，使得延长的激发周期的多个模拟可以以易管理的时间量来运行。
细胞排列在二维网格中，每个细胞经由电阻性通路连接到其四个邻居(上，下，左和右)。每个细胞具有内在的电流轨迹(Im-相当于净跨膜电流)，该电流轨迹在细胞变得兴奋时遵循规定的曲线(profile)。当来自四个相邻细胞的电流积累到足以提高细胞电压(Vm-相当于跨膜电压)超过指定阈值，或者当细胞接收足够的外部刺激(起搏)时引起激发。一旦被激发，细胞保持不应性(即不可兴奋的)，直到Vm复极化到激发阈值。细胞的不应期的持续时间从而由它的动作电位的持续时间来确定。继绝对不应期，有一段相对不应性期间，在该期间激发可能发生但具有降低的上升速率。在去极化时，通过在先舒张间隔和达到的最低电压调节每个细胞的固有动作电位形态(电压与时间)。这种调节使上升速率和动作电位时程恢复原状。组织异质性由围绕一设定的平均值随机变化的动作电位时程表示，该平均值本身也可以整个组织中变化。
该计算模型没有包括个体心肌细胞的所有已知的生物物理细节。尽管如此，它确实包含重现现实的总体传导行为所需的各个细胞的关键行为特征。此行为包括具有波曲率依赖性传导速度和安全系数的源库关系，以及可兴奋但不兴奋的细胞在螺旋波的核心存在的可能性。因此，该计算模型结合了细胞自动机的计算方便性和包括离子通道水平的进程的复杂得多的模型的现实。
来自心脏模型模拟的每一时间步长的电压矩阵被保存。每个电压映射通过进行希尔伯特变换而转换成相位图，以从组织空间-时间绘图的每个坐标(x，y，t)的原始信号产生正交相移信号。从原始和相移信号计算每个时间步长的每个坐标的相位。
为模拟的每个时间步长测定每个激发波的前缘的位置(基于每个细胞首先越过阈值而激发的坐标)。如果(1)所有相位依序围绕奇异点(从-Π至Π)和(2)相位奇异点位于激活的前缘的末端，则识别了相位奇异点并且可以认为相位奇异部位 代表螺旋波尖端。创建相位奇异点的空间-时间绘图以描绘波尖轨迹。由空间-时间体积划分的螺旋波尖端的总数(在采样间隔的每个时间步长期间测量)被定义为螺旋波尖密度。利用脉冲输送的时机偏移通过紧密靠近的两个部位的快速起搏发起螺旋波。螺旋波在波长比环路长度短的同质组织(所有细胞相同)的设置中空间上稳定。随着动作电位时程增加(波长≥电路长度)，螺旋波开始弯曲。当动作电位时程在整个组织随机化时产生多子波折返。当具有更短的平均动作电位时程的一片组织创建时，具有更高的螺旋波密度的区域产生。
与消融策略的拓扑图一致，置于螺旋波的中心的损伤仅仅将功能间断转换成结构间断，但并没有导致折返终止。终止需要损伤从组织边缘跨越到波尖放置。即便是损伤和波尖之间的单个兴奋细胞就足以使螺旋波持续。然而，损伤只需要连接组织边缘到波尖轨迹的最外层程度。当曲折的螺旋波的波尖与损伤相撞时，曲折的螺旋波终止。
为了研究曲折的螺旋波和多子波折返的消融，在一组模拟中细胞动作电位时程围绕平均值(75±25ms)随机变化以产生不应性的随机空间分布。使用这种方法，通过改变动作电位时程的分布引起不同的多子波折返模式。为了测试移动螺旋波和多子波折返通过与组织边界的概率碰撞而终止的假说，对作为边界长度与表面积比的函数的多子波折返的持续时间进行了研究。在组织的矩形剖面中，宽度和高度(从而边界长度)变化，同时表面积保持固定。多子波折返的平均持续时间随着边界长度与表面积比降低而逐渐增加(比值为0.26时平均持续时间2.2±1.7×103时间步长；比值为0.125时平均持续时间4.0±2.1×106时间步长；最低比值时的模拟在5.0×106时间步长截断，10个模拟中只有2个在这个时间框架内终止)。
图8根据本发明的一些方面示出了边界长度与表面积比对多子波折返的持续时间的影响。保持组织面积固定(为1600mm2)，变化长度和高度，使得边界长度与表面积比从顶部下降到底部：分别为0.26、0.2125、0.145和0.125。
在相关的一组实验中，测试线性消融对多子波折返的平均持续时间的影响。模拟的消融之前，组织面积为800mm2且基线边界长度与表面积比为0.15。由于消融 线被添加到组织，终止多子波折返的平均时间逐步减少。图9A-9C根据本发明的一些方面示出了消融线如何增加边界长度与表面积比和降低多子波折返的持续时间。在图9A中，零消融线在2.2±2.9×105时间步长产生多子波折返的终止；在图9B中，一根消融线92在4.2±8.5×104时间步长产生多子波折返的终止；在图9C中，两根消融线94和96在1.6±2.5×103时间步长产生多子波折返的终止；在图9D中，三根消融线在575±67时间步长产生多子波折返的终止。
最后，测试异质组织性能对消融损伤的效力的影响。当组织的中央区域具有比周围区域(115±10ms)更短的平均动作电位时程(90±15ms)时，螺旋波弯曲并优选位于中央短不应期区内。相比于周围的组织(2.95±0.18核心/mm2ms)，中央较短动作电位时程区(4.73±0.71核心/mm2ms)的平均螺旋波尖密度(测量为每空间-时间体积的核心数)显著更高，P<0.001。在没有中央短动作电位时程区的组织中，中央区和外围(1.58±0.65对1.57±0.52核心/mm2ms，P＝0.963)之间的螺旋波尖密度无显著差异。
通过提供消融损伤到中央区(高螺旋波密度)或周围组织(低螺旋波密度)，评估消融终止多子波折返的区域效果。在这两种情况下，通过仅变化位置，但不改变消融线的长度或数量，使总的边界长度与表面积比保持固定(0.13)。相比于中央区之外的消融(n＝25)后的76％终止，当将损伤送入中央区时，发作百分之百地终止。与损伤仅放置在周围组织(7.5±8.2×104时间步长)相比，当损伤被放置在中央区(1.0±1.2×104时间步长)内时终止的平均时间较短，P＝0.0005。相反，当组织外围具有较短的平均动作电位时程(90±15ms对115±10ms)，相比于中央较长动作电位时程区(3.29±0.52核心/mm2ms)，该区域内的螺旋波尖密度更高(4.05±0.64核心/mm2ms)，P<0.001。在80％的模拟中，消融导致多子波折返的终止(无论损伤是否被放置在中央区(n＝25)或在外围(n＝25)中)。相比于中央低螺旋波尖密度区(4.9±3.7×104时间步长，P＝0.009)，当损伤置于外围高螺旋波尖密度区(1.7±2.8×104)中时，终止的平均时间较短。
这里提出的框架提供了了解多子波折返治疗的视角-它何时成功和何时失败。抗 心律失常药物改变心房的功能拓扑而消融改变心房的结构拓扑。使心房的功能拓扑不能支持折返的要求由环路中断/内边界消除的框架规定。在心房的复杂功能和结构架构中实际地实现该目标是一个巨大的挑战。
在多子波折返中，所有的螺旋核心碰撞外边界时螺旋终止。碰撞，进而终止的概率，随着总边界长度与面积的比率增加而提高。加入线性消融(邻接组织边缘)可以大幅提高终止的概率。当递送到高螺旋波密度区域时，消融线最有可能导致多子波折返的终止。有趣的是，线性瘢痕的加入导致不应性的分散增加(通过减少的电子相互作用，未显示数据)。虽然这单独地增强折返的倾向，但是因为疤痕邻接外边界，它们不提供环路，因此没有致心律失常性。
那么，关键的问题是在哪里放置额外的损伤，以便最佳地治疗不能响应当前策略的值得注意的患者。这种拓扑框架指导我们回答这个问题，分布线性损伤的目标是最大可能地消灭波而同时最小化总损伤长度。
该框架还有助于阐明房颤消融的一些有争议的方面。例如，存在大量关于用添加(或单独使用)针对复杂分级的心房电描记图的局灶性消融术改进结果的报道。基于本研究中的发现，人们将预测到局灶性消融将创建新的潜在的折返环路(除非损伤继续到心房边界)。
最终，理想的是将这个拓扑分析应用于个别患者以前瞻性地识别那些需要额外的消融损伤的患者，并设计患者特异性的最优的消融策略。在本发明及其实施方案之前这是不可能的。
心脏纤维性颤动的质量假说
组织保持纤维性颤动的倾向正比于它的面积。然而，总表面积不是致纤颤性的唯一决定因素。相比于具有相同的总面积的正方形组织，纤维性颤动在长、瘦条的组织中更迅速地终止。正是这种观察结果使人们认识到了心脏纤维性颤动是一种要求最小半径的折返心律，以在该最小半径内转向。使用这种方法，如果组织基底被划分成太小的段以至于不能允许折返环路，那么房颤不应维持。利用计算机建模研究，这种方法基于下面的认识扩展：当转子核心与组织外边界碰撞时，多子波折返 终止；并且该碰撞更可能是由于组织边界与组织面积的比率增加(例如，通过邻接组织边缘加入线性消融损伤)。据进一步认识，当转子核心的分布集中在特定区域(基于组织生理学和结构)，当消融线被放置在具有更高的转子密度的区域中时，碰撞的概率最大。
消融损伤布置的进化假说
在一项研究中，协方差矩阵适应进化策略(“CMA-ES”)用于“进化”消融损伤的优化分布(位置、方向和长度)，以防止、最小化和或终止心脏纤维性颤动。优化或适应度反馈是基于这些提议的消融损伤降低心脏组织基底诱导和维持多子波折返的能力的程度。关于进化的消融损伤组对概念性策略概述的原则的遵守评估它们的特性，具体为：(1)与组织的外边界邻接的线的百分比；和(2)总的邻接组织面积(即，不通过封闭消融损伤电孤立(隔离)的组织的量)。
为了测试CMA-ES是否识别将消融线集中在具有更高的环路密度的区域中的策略，根据两个条件中的至少一个进化消融线：(1)“均质”模拟组织，在其中均匀分布环路(即对照条件)；和(2)“异质”模拟组织，其含有具有较高浓度的环路的一片组织，然后是组织的剩余部分。
一种计算模型被用于产生模拟的二维组织薄片，由“细胞”的阵列(例如，60×60)组成。每个细胞代表大量的肌细胞。细胞间的电阻在每个方向和整个组织中是均匀的(除非另有说明)。在整个组织中，每个细胞的动作电位时程(和不应期)随机地改变，平均为100±25ms。细胞特性包括恢复原状；动作电位时程是率相关的(作为在前的舒张间隔的函数变化)。在均质组织中，随机选择基线动作电位时程的分布(在恢复原状的效应之前)，在整个组织中产生相对均匀的环路浓度，当多子波折返的随后诱导被诱导时。在异质组织中，一片组织(沿组织边界的中间三分之一布置的20×20细胞)内的细胞的动作电位时程设定为围绕50±25ms的平均值变化。相对于该片组织以外的组织，该片组织内的细胞间电阻增加了140％。在每种情况下(同质和异质)，产生了宏观相似的组织的10个单独的复制，其具有独特(随机)的动作电位时程分布(使用相同的平均值和标准偏差)。
图10A-10B根据本发明的一些方面示出了整个模拟组织的环路密度。在图10A中，分布是均匀的；然而，如图10B所示，该分布是不均匀的。
用交叉场刺激产生多子波折返。在基准状态评估诱导的多子波折返的持续时间，如果终止在2.5秒模拟内发生，则拒绝该组织并生成新的组织。重复此过程，直到生成10个可接受的测试组织。
利用希尔伯特变换通过首先转换组织电压的空间-时间绘图到相位映射而识别环路。相位奇异点被识别为以下位置处的位点：(1)所有的相位在单个点处相遇和(2)相位从-Π至Π依次排列。为了消除假阳性相位奇异点(不识别转子核心的那些)，描绘每个波的前缘(基于AP上行程的开始)。消除没有位于波阵面的末端的相位奇异点。
进化算法是受生物启发的解决方案-空间搜索方法。一般这种算法包括：(1)随机地产生候选解决方案群；(2)相对于适应度函数或标准评估这些解决方案的适应度；(3)选择至少一个最适合的解决方案；(4)通过改变前一代的选择的(多个)解决方案的一些过程创建新一代的候选解决方案。重复这些步骤导致解决方案的适应度的逐步优化。CMA-ES是可能适于损伤优化的许多不同类型的进化算法的其中一种。将CMA-ES设计成优化实值向量的实值函数。比如，我们可以寻求实值向量z，其最小化适应度函数f中的y：
f(z1，z2，...，zn)＝y(1)
该适应度函数可以是不可微分、非线性和非凸性的；CMA-ES将该函数视为黑盒子。在我们的情况下，z对应于一组消融线以及f是设计成优化那些线终止和排除多子波折返的能力的适应度函数。
CMA-ES的工作原理是自然地遵循周围的适应度景观的共进化估计的轮廓，试图改进单个电流解决方案评估。不像许多进化算法那样保持固定的种群大小，CMA-ES通过假定围绕单个随机选择的具有协方差C的解向量m的多元正态分布开始，其最初被假定是一个对角矩阵(即，解空间中的不相关的变量)，具有预先定义的总体标准偏差σ。然后，它继续进行解决方案的改进的估计(新平均值m)， 以及在周围的解空间中的变量的协方差矩阵C的改进的估计的共同进化，如下所示。
对于每一代：(1)根据围绕解向量m的C描述的多元正态分布的当前估计产生一大群λ可能的解决方案；(2)然后将该种群截断成最好的μ解决方案，其中，μ通常是二分之一λ的量级；(3)剩余的μ解决方案的适应度加权平均数成为新的m，从而将种群减少为仅仅一个候选解决方案；以及(4)利用基于m的代际变化(1级更新)、m附近的解空间的最新μ样品(μ级更新)、以及m的连续估计的进化路径的长度的本地适应度景观信息更新协方差矩阵C。由于搜索接近最优，方差估计接近零并且CMA-ES汇聚。CMA-ES的多个随机重启可以用于避免陷入局部最优。为了应用CMA-ES，必须定义解决方案的编码和衡量适应度的函数。
所述编码定义实向量z如何映射到解决方案，在这种情况下，一组六根消融线。消融线由从[-1；1]界定的24个实数的向量表示：
z＝[x1,y1,x2,y2,…,x12,y12](2)
连续的值对被解释为(x，y)笛卡尔坐标。每个坐标对定义了单根直线消融线的终点，所以对于每个消融组有六根线。落在消融线下方的任何细胞i被设置为“死亡”(不可兴奋)，并与其邻细胞具有无穷大的电阻。所有可能的解决方案(m和每一代创建的λ可能的解决方案群)都是这种形式。
初始消融组明确地偏向于阻止消融线连接到外部边界，以查看这种连接是否将可靠地进化。编码消融组的初始向量m中的所有值从均匀分布[-0.4，0.4]中得到。初始标准偏差σ是0.2，因此，初始协方差矩阵估计是：
![]()
或α2I。这些参数确保初始种群中的95％的消融线在[-0.8，0.8]的范围内，因此它们往往不连接到外边界。
组织激活频率FR被定义为所有细胞的平均激活频率：
FR=1TNΣi=1Nsi---(4)]]>
其中si是第i个细胞的激活数，N是细胞的总数，T是组织被模拟的秒数(2.5)。
FR的单位是每秒激活。FR为1是指细胞平均每秒被激活一次。
我们的CMA-ES最小化适应度函数：
f(x)=F=110Σj=1NFRj---(5)]]>
其中F是十个训练组织的平均激活频率FR。两个约束强加在消融组：(1)消融细胞的总数不能超过该组织的20％；和(2)不超过18％的组织可被隔离。任何违反这些约束的消融组被淘汰并被取代，直到产生满足这些约束的消融组。
基于24的基因组大小选择λ＝15和μ＝7的群体大小。CMA-ES运行200代(在这之前，已经减少了适应度改进率)。对于每次进化运行，对表现出MWR的给定类型(同质或异质)的10个随机产生的训练组织评价适应度，并且平均化所得的适应度。通过对具有类似电生理参数的不同分布的10个不同的组织进行测试，进化的解决方案对于一种“类型”的组织而不是特定的个体组织是通用的。
每个损伤组被分配特征，包括邻接外边界的损伤的百分比，隔离百分比和边界长度与表面积比。连接到组织边界的消融细胞的比例被定义为pC。如果所有的消融细胞最终连接到边界，那么pC＝1。如果消融细胞形成从未连接到边缘的孤岛，那么pC＝0。
如果消融线包围组织的区域，则被包围的细胞与该组织的其余部分电隔离，有效地降低了组织面积。消融隔离的细胞的比例被定义为pQ。如果组织被从组织的顶部中心延伸到底部中心的线消融，则pQ将等于0.5。
让pA成为被消融的细胞的比例。外部边界的长度L是连接到外部边界的消融细胞的总数(NpApC)加上外部边界(B)(对于四边有界限的60×60组织，其是240＝60×4)。邻接电兴奋组织面积A是细胞的总数N减去消融细胞，pA，和隔离的细胞，PQ。为了测试多子波终止的概率正比于所述外边界的长度和反比于组织表面积的假设，计算下面的比值：
LA=N·pA·pC+BN(1-pA-pC)---(6)]]>
为了确定边界连续性对每个最终进化的消融线组的适应度的贡献，我们将它们从组织边缘断开后，重新测试了它们的适应度。将线连接到组织边界的最后两个消融损伤(点)是“非消融的”，所以没有消融线连接到外部边界并且pC＝0。
运行两组实验，每组具有十个独立的演变。首先，消融损伤组在同质组织上进化。第二，消融损伤组在包含这样一片细胞的组织上进化，该片细胞由于减少的动作电位时程和增加的细胞间电阻而具有较短波长(不应期×传导速度)。在后一种异质组织中，我们证实在短波长细胞片中确有增加的环路密度。
在第一组实验中，检测以下：(1)邻接外部边界的消融线的比例pC；(2)隔离组织的量pQ；(3)长度与面积比L/A(即，总的外部边界长度，包括由邻接组织面积分割的消融线，不包括隔离的组织)；(4)适应度FR。图11示出结果(平均值±平均值的标准误差(SEM))，这是根据本发明的一些方面的具有同质环路密度的组织中的消融损伤特性和适应度的绘图。适应度随着损伤进化而改进(0.93±0.12至0.07±0.01，P<0.001)。邻接外部边界的消融点的百分比稳定增加(0.01±0.02至0.99±0.02，P<0.001)。总损伤长度也增加至最大可允许的18％(0.00±0.00至0.15±0.03，P<0.001)。隔离组织的比例也增加。最终的结果是边界长度与表面积比的增加(0.07±0.00至0.20±0.01，P<0.001)。
随着邻接外部边界的消融线的总长度(L)减小，帽子消融(hatablation)组预计是不太可能终止多子波折返。为了检验这一假设，在每个最好的进化消融组中，将线连接到组织边缘的最后两个消融点是“未消融的”并且重新测试适应度。产生表现MWR的十个新的测试组织(即在训练中不使用)以重新评估每一个修改的消融组。在修改消融组之前，平均pC＝0.99±0.02，平均L/A＝0.20±0.01，和平均适应度FR＝0.90±0.03(平均值±标准误差)。在消融修改之后(从外边界断开)，平均pC＝0±0，平均L/A＝0.08±0.001，并且平均pT＝0.23±0.04。
在第二组实验中，检测在异质组织(具有一片高环路密度组织)中进化的消融 组。组织的顶部中间部分(高环路密度片)中的消融损伤的密度与该组织的剩余部分中的消融损伤的密度进行比较。该片中的消融密度比组织的剩余部分高(0.08±0.01对0.15±0.01，P<0.001)。图12A是根据本发明的一些方面的不具有高环路密度片的组织的消融密度对环路密度的绘图。与此相反，在同质组织实验中，组织的顶部中间部分中和其外的消融密度相同。图12B是根据本发明的一些方面的具有高环路密度片的组织的消融密度对环路密度的绘图。消融密度在高环路密度区显著增加。
基于穿过可兴奋组织的传播的解释模型，多子波折返需要完整的环路用于其持续。这意味着对其消融的策略：中断这些环路引起终止。中断需要完整的环路切断，因此这样的概念引导策略的第一个原则：线必须邻接组织的外边界并延伸到环路核心。为了使用CMA-ES证实这一原则，创建第一代消融线，其不与外边界邻接，从而，如果进化的消融策略的连接到外边界的线的百分比大于随机突变所导致的，那么对这种连接的适应度压力必须起作用。从其中几乎没有线与组织的外边界邻接(通过设计)的最初的一代开始，到进化结束时，近100％的线被连接。
为了确认每条消融线与边界连续，这赋予了增加的适应度，在每条消融线与边界的接触点处消除它们的端部。
如果碰撞对于功效是必要的，那么碰撞的可能性更大的具有较高的环路密度的区域中的线应该比具有较低的密度的区域中的线更有效。为了测试适应度压力是否会驱动消融线朝向高环路密度区，在具有一片增加的环路密度的组织上进化解决方案。在异质组织上实施的每次进化中，消融线主要集中在高环路密度片内。与此相反，当在同质组织上进化时，在相同的组织区域中的消融线的密度不增加。
目前的结果有助于验证概念性引导的策略背后的基本原则。搜索消融问题的解空间的这两种方法(进化算法和概念性引导)是根本不同和非衍生的。在每种情况下损伤组坚持同样的原则(由于一方面是适应度压力而另一方面是机械上启发的设计)的事实支持这些原则的重要性。这是至关重要的，因为进化方法不在人类心脏中应用(只可递送单个损伤组)。概念性引导的方法的关键特征是它有效地允许先 验功效评价(通过心理模型)，因此，当递送消融损伤时，它们已经被“测试”了。
现代科学越来越认识到复杂系统的存在和性质。这样的系统，由以非线性方式相互作用的多个部分组成，能够进行极其复杂的行为。心脏是这样的系统。它有一个非常简单的工作描述：它必须泵出血液。然而，实现这一任务是极其复杂的，需要电和机械地相互作用的数百万的细胞中的数十亿的离子通道以优雅的交响曲且在没有指挥的帮助下协调活动。当正常发挥功能时，该心脏维持生命，当足够错乱时其排除它。
在多子波折返的情况下，消融相当于操纵复杂的非线性系统的结构，以便约束它的行为。即使我们对消融线的放置限制可允许的操作，然而可能的解决方案的数量是庞大的并且详尽的搜索是棘手的。
指示心脏组织基底的致纤颤性的测量
致纤颤性是患者的心脏如何有利于支持纤维性颤动的度量。致纤颤性评估允许临床医生来估计治疗和最小化特定患者中的纤维性颤动所需的消融量(例如，消融损伤的总长度)。
患者的致纤颤性和生理因素之间的关系可以表示为，例如：
FB∝AL---(7)]]>
其中，FB是致纤颤性，A是组织基底的表面积，而L是基底的边界长度。如上面的等式所示，致纤颤性可被认为是正比于组织基底的表面积对边界长度的比。
致纤颤性还可以被认为是反比于组织激发波长λ：
FB∝1λ---(8)]]>
如上所讨论的，如果组织激发波长超过环路长度，那么可折返环路将中断。组织激发波长是从组织激发波阵面的前缘到不可兴奋的不应性组织的其后缘的距离。随着组织激发波长增加，每单位面积的组织基底可支持更少的折返环路。因此，致纤颤性可被认为是正比于每单位面积组织能够支持的折返环路的数量。
理想的是，患者的致纤颤性的评估应该考虑到支持一个折返环路所需的基底表 面积(例如，患者的心房表面积)、基底的总边界长度(例如，患者的心房边界长度)以及最小基底面积的测量值(即使只有间接指示可用)。
最小环路面积
支持一个折返环路所需的最小基底面积报告组织中的电紊乱的程度。支持单独的转子所需要的组织面积的度量是最小环路面积。随着最小环路面积减小，组织基底作为整体变得能够支持多个转子，并且可能所有的环路将被同时中断，并且纤维性颤动将终止。因此，致纤颤性随着最小环路面积减小而增大。
然而，最小环路面积的决定因素是多方面的，而且许多因素是新兴的(即，细胞生理学、组织解剖结构以及全局和局部激活状态的不断变化的环境之间的相互作用的结果)。虽然不能直接测量最小环路面积，然而最小环路面积与组织激发波长至少部分地相关。
组织激发波长不是组织的单一静态参数，而是波的传导速度和波行进穿过的组织的不应期(即，激发之后恢复兴奋性所需的时间量)的乘积。这两个因素取决于时空环境。例如，心脏组织的不应期随着激发给定的心脏细胞的频率变化。给定的心脏细胞在趋向于4至15Hz的频率下激发，特别是5至10Hz。同时，波的传导速度由波的形状影响：弯曲波(例如：转子)传导得比平波更慢。因此，即使在个体患者中，组织激发波长，并因此最小环路面积可以随时间在整个心脏变化。
心电描记图(“ECG/EKG”)可以用于通过在身体表面记录患者心脏的电活动而采集指示组织激发波长，并因此指示最小环路面积的测量值。心电描记图(也称为“ECG/EKG”)将通过心脏收缩产生的电势的电偏转或改变转换成图形波。例如，在房颤发作期间，ECG/EKG可能显示纤维性颤动波(“F波”)，其是小、不规则、快速的偏转。患者的F波的波长可以被认为是正比于，并因此指示，组织激活波长和最小环路面积。如上所述，这些测量值与患者的致纤颤性关联，因此，可纳入需要多少消融和/或消融程序是否完整的估计。
边界长度与表面积比
致纤颤性还由组织基底的总边界长度调节，其中，对于心房而言，其是心房边 界和孔(例如，上腔静脉、下腔静脉、房室三尖瓣、房室二尖瓣和肺静脉孔)的周长的总和。如上所述，折返环路在完全中断时终止。完全的中断要求在折返环路的任何一点处缺乏可兴奋组织的连续路径。当移动环路的核心与物理边界碰撞时，该移动环路可能导致其自身的中断。因此，移动环路的核心可能通过弯曲进入组织边界或孔而中断环路本身。在移动环路的情况下，这种碰撞的概率随着任何边界的总长度增加。因此，总的边界长度可以被认为是反比于致纤颤性。
图63A-63B是人类心脏的计算机轴向断层扫描。图63A是具有边界/孔631的右心房。图63B是具有三个边界/孔632、633、和634的左心房。为了计算组织基底的总边界长度，加上图63A和63B中所示的心房边界和孔的周长的总和。通过从组织基底的表面积去除边界/孔的面积来计算总表面积。
同时，随着组织基底的表面积(例如，心房表面积)增加，移动环路可以有更多的空间弯曲，而其核心不与边界碰撞和中断环路本身。这种碰撞的概率随着总表面积增加而减小。因此，总表面积可以被认为正比于致纤颤性。
鉴于这些多重关系，碰撞的概率可以通过连接到现有边界(例如，解剖边界和/或先前创建的消融损伤)的消融损伤的介入放置延伸组织基底的电边界而增加。从另一个角度看，可放置损伤以减少表面积，从而增加碰撞的概率。因此，边界长度与表面积比可以(至少部分地)指示要加入的边界(即，损伤)的量或长度和/或要去除的表面积的量，使得最终边界长度与表面积比有利于碰撞和纤维性颤动的终止。
心脏的边界长度和表面积可以被映射到和测量自，例如，心脏磁共振成像(MRI)扫描、计算机断层扫描(CT)扫描、旋转血管造影、三维超声图像、三维电解剖图和/或其他医学表达。一旦组织基底的表面(例如，心房)被扫描，并经由这些成像模式中的一种重构为一个或多个表达(例如，二维图像或三维模型)，所述一个或多个表达可以用于测量和/或计算边界长度、表面积和/或边界长度与表面积比。
类似于最小环路面积，边界长度与表面积比提供组织致纤颤性的更完整的指 示，并通知减少致纤颤性和最小化或防止进一步的纤维性颤动所需的消融的程度。如下所述，根据本发明的一些实施方案，该信息-结合环路核心的密度和分布-可以用来评估和甚至量化致纤颤性。
图13是使测量值指示患者的致纤颤性的系统的某些实施方案的系统组件框图。该系统可以包括用于收集指示组织激活波长(和最小环路面积)的测量值的ECG/EKG子系统501和/或用于获取或收集指示组织基底的总边界长度、总表面积和/或边界长度与表面积比的成像子系统502。该系统还可以包括，但不限于，导管子系统503、处理单元504、存储器505、包括一个或多个接口507的收发器506、图形用户界面(“GUI”)508和/或显示器509(每个在下文详细描述)。
ECG/EKG子系统501可以用于测量在身体表面记录的心脏电活动(例如，F波)。这些测量值与致纤颤性相关，因此，可纳入微积分学用于估算需要实施多少消融(并且，如下所述，消融程序是否完整)。ECG/EKG子系统501可以包括单独的显示器和/或与图13中所示的系统的其它组件共享显示器509。可手动和/或自动地操作ECG/EKG子系统501及其组件。
成像子系统502可以包括任何装置，通过这些装置获取和/或生成组织基底的医学表达(例如，二维图像或三维模型)，允许例如沿着中断心房表面的静脉和瓣膜(即，边界)的心房表面积的测量。合适的成像方式包括，但不限于，MRI、CT、旋转血管造影、三维超声和/或三维电解剖映射。某些成像方式可能需要注射一种或多种造影剂。成像子系统502可以包括单独的显示器和/或与图5中所示的系统的其它组件共享显示器509。可手动和/或自动地操作成像子系统502及其组件。
进行电生理研究以调查哪些临床变量(包括来自表面ECG/EKG的周期长度的无创测量值)预测在患有持续心脏纤维性颤动的患者中使用顺序导管消融方法的成功程序和中期临床结果。首次接受射频导管消融治疗长期持续性心脏纤维性颤动的90例患者被列入研究。长期持续性心脏纤维性颤动被定义为持续超过一个月并且耐电或药物复律的连续心脏纤维性颤动。
在消融程序期间连续地监测表面ECG/EKG和心内膜电描记图并记录用于离线 分析。表面ECG/EKG周期长度与消融前从左心耳和右心耳的心内记录同时获得的心内膜周期长度比较。在所有患者中，从不与QRST段融合的导线V1(最小电压>0.01mV)上的10个清楚的纤维性颤动波手动地测量表面ECG/EKG周期长度，纸速为50mm/s，以及增益设定为20、40或80mm/mV。图14是根据本发明的一些方面的来自表面ECG/EKG和左和右心耳的房颤周期长度的同时测量值的绘图。SeiichiroMatsuo等人，“ClinicalPredictorsofTerminationandClinicalOutcomeofCatheterAblationforPersistentAtrialFibrillation,”54:9J.ofAm.CollegeofCardiology788-95(2009)。如图14所示，来自表面ECG/EKG、左心耳(“LAA”)以及右心耳(“RAA”)的周期长度分别为139ms、144ms和145ms。
在前30例患者中，评估来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度的观察者自身误差和观察者间误差。在两个不同的日期和使用两个独立的专家分别测量来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度。比较来自10个周期长度的平均表面ECG/EKG周期长度和来自30个周期长度的平均表面ECG/EKG周期长度(手动测量)以及使用60秒的同步表面ECG/EKG记录的自动时频分析的平均周期长度。由于4例患者的信号质量较差，使用时频分析的颤动率的数字测量不合格。
在所有患者中，进行连续逐步消融，涉及肺静脉隔离、基于电描记图的消融，以及线性消融。在套索导管的辅助下实施围绕肺静脉的消融。如通过所有静脉中的套索导管确定的，本步骤的终点是肺静脉电势的消除或解离。恢复窦性心律后证实了肺静脉隔离。在此之后，在示出以下任一电描记特征的左心房的部位中实施基于电描记图的消融：连续电活动、复杂的快速和分级电描记，和梯度激活(在流动远端消融电极上的远端和近端双极之间的至少70ms的时间梯度，可能代表了局部环路)。如果房颤在基于电描记图的消融之后持续，则实施左心房中的线性消融。实施顶线接合右和左上肺静脉，如果房颤持续，则实施从二尖瓣环到左下肺静脉的二尖瓣峡部线。恢复窦性心律后，用补充消融在所有患者中进行跨越所述线的传导阻滞的评估，如果必要的话，以实现阻滞。在所有患者中实施三尖瓣环峡部线，具有双向阻滞终点。
程序终点是导管消融导致的长期持续性房颤的终止，无论是通过直接转换为窦性心律或通过一个或多个房性心动过速，其随后被映射和消融。当房颤未被消融终止时，它通过电复律终止。复律后，如果必要的话，递送补充射频能量以建立肺静脉隔离和任何线性损伤的传导阻滞。长期持续性房颤消融的临床结果。成功定义为：在最后程序之后超过12个月无抗心律失常药物治疗的情况下，维持窦性心律。失败定义为：房颤的明确复发或房性心动过速持续超过3分钟。
程序后患者住院3-5天并且除了委托的心脏病专家的常规随访之外在1、3、6和12个月时进行临床面谈、超声心动图以及24小时动态监测。最后程序一年后，患者每六个月与他们委托的心脏病学家会面。所有患者均在随访的最后3个月内进行24小时动态心电描监测。索引程序(indexprocedure)之后抗心律失常药物持续1至3个月，并且抗凝治疗持续至少6个月。在房颤复发或房性心动过速持续超过3分钟的事件中进行重复的消融程序。
线性回归分析用于测试来自10个周期长度和30个周期长度的表面ECG/EKG周期长度、60-s采样窗口的时间频率分析、LAA周期长、RAA周期长度和程序时间之间的关系。生成Bland-Altman绘图以检查RAA周期长度和来自10个周期长度、30个周期长度的表面ECG/EKG周期长度和时间频率分析之间的精确度。为了评估观察者自身和观察者间可变性，对来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度计算皮尔逊相关系数(r)。连续变量表示为平均值±标准偏差或具有其中指示的四分位差的中位数。如果必要，使用非配对学生t检验或Mann-WhitneyU检验对统计显著性进行评估。分类变量，表示为数字或百分比，用卡方检验或Fisher精确检验分析。为了分析消融期间终止房颤的独立预测因素和临床成功的独立因素，采用逻辑回归(多变量分析)分析呈现p<0.1的单变量因素。确定接收器操作特性曲线以评价导管消融引起的房颤终止的最佳独立预测因子的性能。最佳的截止点被选为最高敏感性和特异性的组合。所有的测试均双尾，并且p<0.05被认为是显著。根据Kaplan-Meier法计算累积事件发生率(心律失常的复发)。
在使用10个周期长度的表面ECG/EKG的周期长度的测量值中，观察者自身 和观察者间相关性高(分别为R＝0.97和R＝0.98)。在前30例患者中，使用10个和30个周期长度的手工测量和使用60秒同时记录窗口的时间频率分析来计算表面ECG/EKG周期长度。图15A是示出了来自10个和30个周期长度的平均表面ECG/EKG房颤周期长度测量值之间的关系的绘图。同上。图15B是示出了来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度和使用时频分析的房颤周期长度之间的关系的绘图。同上。15A中绘制的来自用10个和30个周期长度测量的表面ECG/EKG的周期长度之间(R＝0.984，P<0.0001)，以及图15B绘制的使用10个周期长度手动计算的表面ECG/EKG周期长度和使用时间频率分析的数字测量之间(R＝0.941，P<0.0001)存在很强的相关性。
来自10个周期长度的平均表面ECG/EKG周期长度和总人群的LAA和RAA周期长度分别为150±19ms、153±20ms和157±20ms。平均表面ECG/EKG周期长度在服用胺碘酮的患者中较长(163±18ms对146±16ms，p<0.0001)。来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度和LAA和RAA中的心内膜周期长度之间的平均差异分别是7±6ms和8±8ms。图15C是显示来自10个周期长度的表面ECG/EKG房颤周期长度与LAA周期长度之间的关系的绘图。同上。图15D是显示来自10个周期长度的表面ECG/EKG房颤周期长度和RAA周期长度之间的关系的绘图。同上。来自10个周期长度的表面ECG/EKG周期长度与LAA周期长度密切相关(R＝0.893，p<0.0001)，标绘在图15C中，与RAA周期长度密切相关(R＝0.876，p<0.0001)，标绘在图15D中。同上。
图16A-16C是根据本研究和本发明的某些方面的Bland-Altman绘图。同上。图16A显示了RAA周期长度与时频分析的周期长度之间的良好的一致性。同上。图16B显示了RAA周期长度与来自30个周期长度的手工测量表面ECG/EKG周期长度之间的良好的一致性。同上。图16C的绘图显示了RAA周期长度与来自10个周期长度的手工测量表面ECG/EKG周期长度之间的良好的一致性。同上。
在90名患者的76名中(84％)通过消融终止长期持续性房颤，平均程序时间为245±70min。在通过消融终止了房颤的患者和未终止房颤的患者中比较预程序的 临床变量。与房颤没有终止的患者相比，终止了房颤的患者具有显著更短的持续性房颤持续时间(22±24个月对60±44个月，p<0.0001)、更长的表面ECG/EKG周期长度(154±17ms对132±10ms，p<0.0001)，和较小的左心房尺寸(47±7mm对54±11mm，p<0.01)。
使用多变量分析，表面ECG/EKG周期长度是通过导管消融终止房颤的唯一的独立预测因子(p<0.005)。有一种持续性房颤的持续时间预测房颤终止的趋势(p<0.08)，但左心房的尺寸不是一个独立的预测因子。
图17是根据本发明的一些方面示出表面ECG/EKG周期长度作为长期持续性房颤的终止的预测因子的接收器操作特征曲线的绘图。同上。接收器操作特征曲线下的面积是0.880(95％置信区间：0.795到0.939，p<0.0001)。如图17所示，在预测持续性房颤的程序性终止时，142ms的周期长度的截止点具有92.9％的特异性和69.7％的灵敏度。同上。对于持续性房颤的程序性终止，周期长度142ms的阳性和阴性预测值分别为98.1％和36.1％。程序时间和表面ECG/EKG周期长度之间存在反比关系(R＝0.55，p<0.0001)。对于持续性房颤的持续时间和程序终止之间的关联，接收器操作特征曲线下的面积计算为0.844(95％置信区间：0.752到0.912，p<0.0001)。如图17所示，对于房颤终止，持续性房颤的持续时间的最佳截止点为21个月(特异性为92.9％，灵敏度为61.8％)。同上。在预测持续性房颤的程序性终止时，使用>142ms的表面ECG/EKG周期长度和<21个月的持续性房颤持续时间的组合截止具有100.0％的特异性(灵敏度39.5％，阳性预测值为100.0％，阴性预测值23.3％)。
最终程序后，84％(90名中的76名)的患者在186个月(中位数18个月，四分间距12到24个月)的随访期间在不进行抗心律失常药物治疗的情况下处于窦性心律。复发或不复发的患者之间的程序总数量没有差异(1.8±0.8对1.9±0.9，p＝NS)。相比于不服用抗心律失常药物而保持窦性心律的患者，复发心律失常的患者的持续性房颤的持续时间(57±54个月对23±21个月，p<0.0001)和表面ECG/EKG周期长度(154±18ms对136±11ms，p<0.001)更长。具有成功的中期 结果的患者的左心房的尺寸更小(48±8mm对53±8mm，p<0.05)。在最终消融之后，存在左复发更低的趋势(53±10％对60±14％，p<0.08)。
图18A-18B是根据本发明的一些方面的Kaplan-Meier曲线分析的绘图。同上。图18A中的绘图示出了具有或不具有表面ECG/EKG周期长度>142ms的患者的最后程序之后复发性心律失常的发生率的Kaplan-Meier曲线分析。同上。图18A中的绘图示出了具有或不具有持续性房颤的持续时间>21个月的患者的最后程序之后复发性心律失常的发生率的Kaplan-Meier曲线分析。同上。在多变量分析中，表面ECG/EKG周期长度和持续性房颤持续时间独立地预测持续性房颤消融的临床结果(分别为p<0.01和p<0.05)。如图18A所示，表面ECG/EKG周期长度<142ms的患者具有显著较高的复发心律失常率(p＝0.001，风险比：6.0，95％CI：2.0至18.5)。此外，如图18B所示，与持续性房颤持续<21个月的患者相比，在持续性房颤的持续时间>21个月的患者中经常观察到最终消融后的心律失常复发(p＝0.002，风险比：0.13，95％CI：0.06至0.51)。同上。
索引程序之后，在69％(90名中的62名)的患者中观察到心律失常复发。与临床成功的患者相比，在临床失败的患者中更加频繁地观察到索引程序之后的房颤复发(93％[14名中的13名]对4％[76名中的3名]，p0.0001)。在其余的具有复发心律失常的患者中，观察到房性心动过速并且房性心动过速在重复消融程序期间终止。此外，在索引程序期间，程序性房颤终止与临床成功相关联(92％[76名中的70名]对43％[14名中的6名]，p<0.0001)。
多变量分析显示，表面ECG/EKG周期长度使用序贯逐步方法独立地预测程序终止。此外，具有较长的表面ECG/EKG周期长度和较短的持续性房颤持续时间的患者具有更好的导管消融结果。从表面ECG/EKG验证周期长度。从10个周期长度手动地评估的表面ECG/EKG周期长度与通过心内导管记录的LAA和RAA周期长度良好地相关，以及使用时频分析表明能够从表面ECG/EKG上的导线V1可靠地评估周期长度。
这项研究的程序终点是持续性房颤的终止，这在大多数的患者中实现。这项研 究表明，较长的表面ECG/EKG周期长度，较短的持续性房颤的持续时间，以及较小的左心房尺寸可预测程序性房颤终止。较短的表面ECG/EKG周期长度与较长的程序时间相关联，表明结果不是由操作偏差引起的，而是由房颤的增加的复杂性引起。尽管从LAA测量的周期长度与程序性结果相关，然而从表面ECG/EKG计算的周期长度是非侵入性的，并且可以在初始协商时被执行。该研究还表明，周期长度142ms预测导管消融的结果，这表明表面ECG/EKG周期长度是临床结果的有力的预测因子。持续性房颤的持续时间和左心房尺寸可预测DC复律后窦性心律的维持。
在该研究中，用允许改变增益和扫描速度的基于计算机的系统测定表面ECG/EKG周期长度。有时很难使用常规设置评估表面ECG/EKG上的周期长度，因此可以用多种设置获得表面ECG/EKG上的明确的纤维性颤动波。仅在2例患者中不能从表面ECG/EKG计算周期长度，并且只有当周期长度可以被计算时调查结果才相关。这项研究的重点是确定能够在消融前评估的临床因素；然而，不能确定对于消融后的房颤复发的其他潜在预测因子，例如，术中参数，包括，但不限于，长期持续性房颤的程序性终止。
最重要的是，该研究证实，通过导管消融可以终止并可能治愈长期持续性房颤。表面ECG/EKG周期长度独立地预测持续性房颤的程序性终止，并且表面ECG/EKG周期长度和持续性房颤的持续时间都预测临床结果。表面ECG/EKG周期长度和持续性房颤的持续时间的测量值可以帮助患者选择导管消融长期持续性房颤。
心脏纤维性颤动检测和映射
纤维性颤动检测和映射的目的是确定导致纤维性颤动持续的折返环路核心的密度和分布。对于下面更详细地描述的理由，电描记信号频率可以指示组织激活频率(假设电描记录具有足够的空间分辨率)，其指示环路核心密度和分布。因此，指示适当获取的电描记频率的组织基底的患者特异性映射通知治疗纤维性颤动的消融损伤的最佳布置。
环路核心密度和分布
消融的目标应该是中断所有的折返环路。如果环路核心与电边界碰撞，则蜿蜒在组织表面上的该环路核心中断。如上所讨论的，可以创建一个或多个消融损伤以增加边界长度与表面积比以及，通常地，增加碰撞的概率。所述一个或多个消融损伤应放在与现有的组织边界邻接的位置以防止或至少最小化新的折返环路的形成。
重要的是，并不是所有的消融损伤同等地增加碰撞的概率。相比于在具有低环路核心密度的组织部位处创建新的边界，在具有高环路核心密度的组织部位处创建新的边界导致更高的碰撞概率。因此，确定给定面积的组织基底中的环路核心的数量指示(即，环路核心密度)以及环路核心在整个组织基底的布置(即，环路核心分布)仍然是重要的。应用环路核心密度和分布的评估通过最大化新边界的有效性，同时最小化有害损伤的程度来提高消融治疗的效率。
组织激活频率
检测和映射纤维性颤动的一个挑战是识别环路核心密度的能力；然而，环路核心密度与组织激活频率相关。组织激活频率是组织电流的变化频率，其随着组织被激发而上升和下降。组织激活频率可以指示环路核心以及与该环路具有1对1传导连续性的周围区域的组织。
为了具有1对1传导连续性，每当同一组织部位的心脏细胞兴奋或激活(例如，通过折返环路)时，周围区域的组织经历兴奋。如果某种程度的传导阻滞防止兴奋从一个组织部位行进到另一个组织部位，则这两个组织部位不具有1对1传导连续性。折返环路路径中的所有心脏细胞必须具有1对1传导连续性；否则，该环路将被中断，并且转子消灭。另外，如果1对1传导连续性在整个组织不存在，则患者可能发展多子波折返(即波破裂和新波形成)。因为组织激活频率识别除了环路核心的实际组织部位之外的具有1对1传导连续性的周围组织，仅检测和映射组织激活频率可能不总是准确地指示环路核心密度和分布(即，组织激活频率为过度包含的)。然而，即便如此，组织激活频率知识可应用于提高消融治疗的有效性和效率。
考虑到组织激活频率可以随时间以及跨越组织基底的表面而改变。例如，转子和组织区域的不应性可能转变(由于，例如，转变成自主神经张力)，因此，导致 新的传导阻滞和改变整个组织基底的组织激活频率。
即使环路核心及其1对1传导连续性区域的实际组织部位可具有相同的组织激活频率一段很短的时间(例如，几秒钟)，在较长一段时间内转子和组织区域的不应性的转变表现出环路核心的实际组织部位处的组织激活频率比瞬态1对1传导连续性区域高的趋势。
电描信号频率
检测和映射纤维性颤动的另一个挑战是测量组织激活频率，这不能直接进行。因此，代替组织激活频率，电描信号频率的测量值被用来指示环路核心密度和分布。电描信号频率是记录电极处的净电场电势的变化的频率，而不是组织电流的变化的频率。
电极是电导体。根据本发明的一些实施方案，将一个或多个电极设计成定位在患者的心脏。在本发明的一些实施方案中使用的电极的类型可以是微电极，并且可包括，但不限于，实心导体，如盘和针。根据本发明的进一步的实施方案，使用一个或多个导管在心脏组织附近布置一个或多个电极，可通过手术时的开胸术、经皮和/或经静脉地插入所述一个或多个导管。根据本发明的一些实施方案的导管和电极配置在以下详细讨论。
由电极记录的电场电势是电极位置处的电势能o。由电极记录的净电场电势是来自电极位置处的不同源的电势的总和。除了具有单个电流源的罕见例外(而不是多个空间分布的电流源)，组织部位处的净电场电势与产生该净电场电势的可能的电流源分布之间存在复杂的关系。虽然由多个空间分布的电流源包围的任何组织部位处的净电场电势可以被唯一地确定，但是在记录电极处产生净电场电势的实际电流源分布不能被唯一地确定。因此，使用电描记录重建组织电活动(例如，局部组织激活频率)可能并不总是提供环路核心密度和分布的精确预测。然而，可以将识别电描信号频率变化的组织基底的电描信号频率映射优化为提高消融治疗的有效性和效率，如根据本发明的一些实施方案描述如下。
电极空间分辨率和组织时空变化的测定
在心房和心室性心律失常中分级电描可用作消融的目标。当映射电极的记录区域内的不同组的细胞重复或不同步激活时，已证明导致分级。
在时间变化(即，激活频率的空间协调变化)和时空变化研究(即，不同组织部位的适时地非对称激发)中，用计算机模型生成具有增加的时空变化的组织激活模式。从具有降低的分辨率的电极计算虚拟电描。然后，定量电描记图分级。此外，在接受消融的20例患者中记录房颤期间的单极电描。单极电描被用于构建具有增加的电极间间距和量化分级的双极电描。在时空变化的建模期间，分级随着电极长度、直径、高度和电极间间距直接变化。当分辨率保持不变，分级随着增加的时空变化而增加。在没有空间变化的情况下，分级独立于分辨率并且正比于激发频率。在房颤患者中，分级随着电极间间距增加而增加。
开发模型以区分时空电变化与电极分辨率在产生电描记图分级中的作用。空间分辨率影响由时空变化而不仅仅是时间变化引起的分级。电描记图分级与时空变化成正比并且与空间分辨率成反比。空间分辨率限制区分高频激发和超量的能力。在房颤患者中，复杂的分级心房电描记图检测随着空间分辨率的变化。因此，当解释和比较分级的研究时，必须考虑电极分辨率。在映射折返节律(例如，心室和心房心动过速)以及最近映射房颤的设置中，分级电描记图已经引起临床电生理学家的注意。认为这些设置中的分级可以确定与心律失常电路相关的基底。虽然分级可以识别基于疤痕的折返室性心动过速环路中的关键峡部，然而利用分级电描记图来指导房颤消融具有相互矛盾的结果。
虽然没有一致地接受的定义，然而术语“复杂的分级的心房电描记图”已经用于描述具有低振幅和高频率偏转的电描记图。电描记图测量记录电极部位处的变化的势场。导致增加和减小电势之间的交替的电极记录区域内的组织激活的任何模式将产生电描记图分级。几个不同的组织激活模式已显示导致电描记图分级，包括曲折的转子、波碰撞、不连续传导和纵向解离。因为它们的非唯一关系(激活和电描)，仅基于观察分级不能明确地确定具体的组织激活模式。因为电极记录区域内的组织不同步性导致分级，它遵循的是有助于电描记图的组织区域将影响分级。空间分辨 率是指对电描记图做出贡献的组织区域。因为组织电流创建通过空间无限传播的势场，“对电描记图做出贡献的区域”事实上是无限的。
然而，由于电势随着与电流源的距离而减小，对电描记图做出贡献的有效面积小，且随着电极尺寸(长度和直径)、配置(单极与双极)、组织以上的高度和电极间间距变化。在一系列使用可兴奋组织的计算机模型和房颤患者的电描记录的研究中，定义产生电描记图分级的组件。
使用计算机模型在可电兴奋组织的二维薄片中检查激活。计算通过组织激发产生的周围的势场。该模型被用于独立地改变组织激发的时间和时空复杂性。通过从不同大小、配置和高度的虚拟电极记录，定量空间分辨率对分级的影响。
该模型是一个单域细胞自动机，其中所述细胞排列在二维网格中，每个细胞与它的四个邻居(上、下、左和右)连接。细胞电压响应于动作电势、外部刺激或者细胞间的电流流动而变化。细胞的膜电压对应于其电去极化的水平。细胞的静息状态对应于静止。随着细胞采集电流，膜电压去极化；当膜电压超过电压阈值，动作电势被启动。动作电势上升速率和动作电势持续时间是速率和电压依赖性的。细胞通过电阻抗通路连接到它们的近邻。垂直和水平电阻常数分别是Rv和Rh。细胞根据一级动力学与邻居交换电流，由此静止细胞(j，k)在时间t的电压根据以下等式受到其邻居的电压影响：
dV(j,k,t)dt=1Rh[V(j-1,k,t)+V(j+1,k,t)-2V(j,k,t)]+1Rv[V(j,k-1,t)+V(j,k+1,t)-2V(j,k,t)]---(9)]]>
在模拟的每一个时间步长中，所有细胞的膜电压值根据下面的等式更新：
V(j,k,t)=V(j,k,t-1)+dV(j,k,t)dtδt+Vintrinsic---(10)]]>
其中，t是时间步长大小。一个细胞可被定义为疤痕，在这种情况下，它是永久静止的并与它的邻居电隔离。
在无各向异性的平面方形薄片组织1细胞厚(1010mm)中，通过调节激发频 率引入时间变化。激活波阵面以恒定传导速度通过同质组织传播。通过加入交替延伸到组织的顶部或底部边缘的疤痕平行线创建空间变化。然后通过在左上角刺激而引入时空变化；激活波以“曲折的(zig-zag)”模式行进通过组织。组织激活复杂度的两个组件可被独立地操作：(1)可以通过改变激活频率调节时间变化；和(2)可以通过增加疤痕平行线的数量增加时空复杂度，也就是，增加激发传播通过的分离的组织束的数量。
图19A-19F根据本发明的一些方面示出了组织激发的时间、空间和时空变化。图19A-19C示出组织电压分布(单时间步长；1010mm)。图19A示出了时间变化，其中顶行细胞的刺激(周期长度150ms)产生激发的连续平面波。图19B示出了空间变化。虽然组织由多个交替的线性疤痕190和192分割，然而激活从顶部平行前进到底部(继发于顶行细胞的同时刺激)。图19C示出了时空变化。组织左上角的刺激导致线性疤痕194和196之间的垂直通道的连续激发，每隔150ms产生“曲折的”激活波。
图19D-19F是根据本发明的多个方面的对应的虚拟单极电描记图(电极直径1mm，高度0.5mm，长度6mm，和水平方向)。注意，即使使用线性疤痕，如果激活同时发生在所有束中，则电描记图非常类似于在不具有疤痕的组织中看到的那些。为了形象化这个，比较图19D和19E。每一束对势场的贡献同时发生，因而在电描记图中叠加(无分级)。
计算可以通过放置在组织平面(m，n)中的部位之上高度h的电极在每个时间(t)记录的电势Φ(m,n,t)。在使用的单域近似的情况下，组织中的每个细胞对电描记图作出贡献，该电描记图正比于细胞的跨膜电流和反比于其与电极的线性距离。特定细胞的跨膜电流被定义为电压(V)的时间导数，接近连续的时间步长之间的V的差异：
Φ(m,n,t)=Σj=1nΣk=1nV(j,k,t)-V(j,k,t-1)(j-m)2+(k-n)2+h2---(11)]]>
其中j和k是x和y方向上的位置索引。
图20根据该研究和本发明的一些方面示出电极几何形状、间隔和位置。在该研究中，对具有不同长度202、直径204和高度206的三维圆柱状电极200进行建模。将电极建模为分成有限元件网格的中空圆柱体，元件围绕电极的周长和沿着电极的长度202均匀地分布。元件的数量随着电极的几何形状而变化，因此无元件面积为1mm2。在每个元件的中心计算每个细胞的电势贡献。然后将整个单极电极记录的电势计算为每个元件电势的总和乘以元件面积并且除以电极的总表面积。
双极电描记图简单地作为两个单极电极记录的电势的差而获得。从组织到电极的底部边缘测量高度206，并且，对于双极记录，在边缘之间测量电极间间距208。电极定位在组织的中心上方(垂直于疤痕线-单极；平行于疤痕线-双极记录)。电极空间分辨率与电极表面积(长度和直径)、组织以上的高度和电极间间距(对于双极记录)成反比变化。
细胞自动机模型通过离散的时间步进化；结果，电描记图振幅从一个时间步到另一个时间步波动。因此，用平滑函数处理电描记信号以减少该伪影。转折点的数量定量为波峰和波谷的数量，具有10％的公差。
在房颤期间从接受房颤消融的20例患者的冠状静脉窦获得两个60秒的单极记录。用20极(1-mm电极，1-3-1mm间距；10名患者)或10极(2-mm电极，2-5-2mm间距；10名患者)导管(购自BiosenseWebster(DiamondBar，CA)记录单极电描记图(下腔静脉中的无关电极(长度＝直径＝2mm；购自BardElectrophysiology(Billerica,MA))。输出信号(在1kHz采样，30-250Hz过滤)用于离线分析。从这些我们构建具有增加的电极间间距(电极1-2，1-3，1-4)的双极电描记图。为了平均电势间间隔(AIPI)和区间置信水平(ICL)使用标准算法分析双极信号。ICL的电压窗口为0.05至0.2mV；选定上限0.2mV为不同组使用的平均值。在10例患者中测量每个信号中的电磁噪声的振幅(在窦性心律期间)。
使用混合效应线性模型分析用于研究作为电极间间距的函数的分级的实验数据。分别分析了每个导管类型和每个结果(ICL和AIPI)的数据。导管类型内的实验对象被当作随机效应处理，从而诱导实验对象测量值中的复合对称相关结构。实 验对象之间的测量是独立的。电极间间距和测量时间作为固定效应处理，测量时间嵌套在实验对象内。使用SAS，版本9.3的PROCMIXED进行分析。
结果表明，分级是时间变化的函数。以逐渐缩短的周期长度(150、125、100和75ms)刺激一系列的模拟组织(没有线性疤痕)。使用单极电极(长度6mm，直径1mm和高度0.5mm)记录虚拟电描记图。分级正比于组织频率；分别在周期长度150、125、100和75ms的15、24、38和93偏转。图21A是该研究和本发明的一些方面的图，其示出分级通过偏转数量对刺激周期长度而作为时间变化的函数。下方的数据对应于电极长度2、4、6和8mm(具有固定直径1mm，高度0.5mm)。图21B是以减小的周期长度激发的组织的一系列虚拟单极电描记图：周期长度150ms(顶部)到75ms(底部)，记录有2mm(左)和8mm(右)的长度的单极电极。偏转的数量独立于电极大小。
结果显示组织中的电极空间分辨率和时间变化对分级的影响。如图21A-21B所示，根据本发明的一些实施方案，单独进行时间变化时，分级独立于电极空间分辨率。在不具有以150ms周期长度刺激的疤痕的组织中，单极电描记图中的偏转的数量独立于电极长度、直径或高度(对于电极长度2、4、6和8mm；直径1、2、3和4mm；高度0.5、1、2和3mm，为15个偏转)。不管电极间间距(1、3、5和7mm)，双极记录(1-mm长度和直径，0.5mm高度)具有27个偏转。
结果表明，分级是时空变化的函数。为了创建时空变化，从左上角以150ms的固定周期长度刺激组织，导致“曲折的”激活模式。当电极空间分辨率保持恒定时，分级正比于线性疤痕的数量(即，时空复杂性)；对于具有1、2、4和6条疤痕线的组织，偏转的数量分别为19、26、45和52个(单极6mm长度，1mm直径和0.5mm高度)。使用双极记录(1mm长度和直径，0.5mm高度，和5mm电极间间距)，对于具有1、2、4和6条疤痕线的组织，分别有24、25、29和32个偏转。
图22A是单极记录中的偏转的数量作为时空变化(疤痕数量)和电极分辨率(长度；直径1mm，高度0.5mm)的函数的图。图22B是用单极电极(长度2mm[左]和8mm[右])记录的以增加的时空变化(1条疤痕[顶部]到6条疤痕[底部])每150ms 刺激的组织的虚拟电描记图。偏转的数量随着降低的电极分辨率而增加(并且随着疤痕数量的增加，效果更突出)。
结果显示组织中的电极空间分辨率与时空变化对分级的影响。在时空变化的设定(周期长度150ms，不同的疤痕数量)中，转弯点数量的增加与单极长度(直径1mm且高度0.5mm)和线性疤痕的数量成比例。在具有6条疤痕线的组织中，偏转的数量正比于电极直径：对于具有1、2、3和4mm直径的电极(长度6mm和高度1mm)，分别是52、66、74和76个偏转。具有恒定的电极尺寸(长度为6mm，直径1mm)，偏转的数量与电极高度成正比：组织以上0.5、1、2和3mm的高度，分别是52、68、76和84个偏转。分级也随着电极间间距增加而增加：对于电极间间距1、3、5和7mm，分别为22、24、32和33个偏转(1mm长度和直径，0.5mm高度)。
从定性上很容易理解电极间间距对空间分辨率(在窦性心律中)和分级(在房颤期间)的影响。图23A是冠状窦中的10极导管230(电极长度为2mm，电极间间距2-5-2mm)的荧光图像。括号指示用于重建双极记录的电极间间距。图23B是20极导管232(电极长度为1mm，电极间间距1-3-1mm)的荧光图像。图23C是在窦性心律和房颤期间的一组同步电描记录，电极间间距为1、5和7mm。随着电极间间距增加，基线噪声略有增加(窦性心律)并且随着电极间间距增加，分级增加(房颤)。
为了量化空间分辨率对复杂的分级的心房电描记图的影响，在房颤期间我们测量作为电极间间距的函数的ICL和AIPI。随着电极间间距增加，分级增加。平均值(和SE)如下：ICL10极导管：对于2、9和13mm电极间间距，分别为5.2±1.0、8.7±1.0和9.5±1.0(P<0.001，2对9和2对13mm)；20极导管：对于1、5和7mm电极间间距，AIPI置信水平分别为6.8±1.0、9.9±1.0和10.3±1.0(P<0.001，1对5mm且1对7mm)。AIPI随着电极间间距增加而降低-10极导管：对于2、9和13mm电极间间距，分别为207±19、116±19和106±19(P<0.001，2对9mm和2对13mm)；AIPI20极导管：144±13、99±13和92±13(P<0.001，1对5mm 且1对7mm)。由于电极间间距增大，来自相距逐步更远的位置的电极记录信号从而暴露于不同的电磁噪声。双极记录仅反映在每个电极上记录的信号之间的差异；因此，随着在每个电极上记录的噪声差异变得更大，双极信号中的噪声的振幅变大。结果，可以预计噪声随着电极间间距增加而逐步增加。噪声作为电极间间距的函数测量；噪声的平均振幅随着电极间间距增加但保持0.05mV(最大0.0280.01mV)。
电极测量电势而不是组织电流密度的事实为电描记的解释的不明确创造了可能来源。由于电流产生穿过空间传播的势场(具有随着距离减小的振幅)，任何部位处的电势记录反映多个部位处的电流源的贡献。“远场”记录的该能力的结果是随着在比电极的物理尺寸大的区域上方的电流密度的变化发生电描记偏转。电描记分级通常被定义为低振幅、高频率偏转。随着贡献电极电势的部位的数量增加，偏转的数量将增加，只要异步地激发这些部位。当同步激发部位时，它们对电描记振幅的影响增加，但是不导致分级。
在该研究中，一个简单的模型用于独立地控制每个有助于分级的组件：组织时空变化、组织时间变化和电极空间分辨率。作出下面的观察结果：(1)单独地利用空间变化未观察到分级；继发于时间叠加，空间不同电流对任何电极位置处记录的电势的贡献一起改变振幅而不产生分级；(2)利用时间变化观察到分级，该时间变化独立于电极空间分辨率；以及(3)利用时空变化观察到分级，在这种情况下，分级依赖于电极空间分辨率。因此，空间分辨率决定了区分时间和时空变化的能力的限制；也就是说，增加的频率为超量的结果。
电描分级由3个组件的交互导致：组织时间变化、组织时空变化和电极空间分辨率。在没有组织时空变化(即，只有时间变化)的情况下，分级独立于电极空间分辨率。在具有时空变化的可电兴奋组织的计算机模型及房颤患者中，分级随着降低的电极空间分辨率增加。电描记随时间推移测量电极的表面上的平均势场。因此，组织激活的多个不同模式可产生类似的电描记。单个分级的电描记的分析不允许时间相对于时空组织变化的差异化；因此，不能从超量区分高频激发。比较分级的研究时，必须考虑电极空间分辨率。
在另一项研究中，经过体外实验测量值验证的位于可兴奋组织薄片之上的电极的计算模型用于确定空间分辨率如何受到电极直径、电极长度、电极间距离(在双极记录的情况下)和电极在偶极电流源上的高度的影响，以及空间分辨率如何在临床相关范围内变化。
房颤期间的映射通常发现使局部激活时间的识别混淆并因此排除激活映射的分级电描记。因此，优化电极配置和位置以最小化电极看到的组织面积对于心房活动的准确激活映射很重要，这反过来又可能促进房颤消融成功。
使用定制软件(![]()
可从TheMathworks公司(Natick，MA)获得)，将偶极电流源周围的势场建模成代表心脏组织产生的电势的基本单元，即，细胞去极化时从细胞的内部向细胞外空间的电流流动和相邻的细胞复极化时附近的相等且相反的当前流动。将电势计算为能够被具有各种直径d和长度l的电极记录，当正和负电流源被放置在y＝±δ/2时，这些电极沿着y轴在不同位置处并以不同的高度Z0相对于其偶极子源放置。用于双极电极记录的电极通过最近的表面距离Δ分隔开。图24是在原点周围±δ/2处放置的偶极电流源和具有直径d和高度l由Δ分离并且沿着y轴位于高度z0处的双极电极对的示意图。
将任意单位分配到δ＝0.25mm和ρ＝1。将电极建模为中空圆柱体，该中空圆柱体分成具有在圆周周围均匀分布的30个元件和沿着长度的15个元件，总共具有相同面积的450个元件的有限元件网格。在每个元件的中心处计算由偶极子源产生的电势。然后将整个单极电极记录的电势计算成每个元件电势的总和乘以元件面积并除以电极的总表面积。双极电描记简单地作为两个单极电极记录的电势差而获得。
创建体外装置用于证实常用的临床心脏内电极实际上确实记录电势，如我们的模型所预测的。树脂玻璃室充满0.9％的盐水。将两个0.3mm宽的具有平端的铜导线间隔0.5mm固定(中心到中心)在浴(图24所示的x-y平面)中，只有其尖端暴露在浴内。将双相方波脉冲(2.4mV，10ms脉冲宽度)传递到电极，以模拟心脏组织中的偶极子源。记录电极(单极和双极)也被放置在盐水浴中并利用与浴之下 的机器加工的铝底座连接的显微操作器一起定位。可以以±0.1mm的分辨率调整电极位置超过10cm。
利用具有宽度为2.333mm和长度为1、4和8mm的电极尖端的标准导管(从BiosenseWebster公司获得(DiamondBar,California,USA))采集单极电极记录。在具有各种电极间间距(1，2，3，4mm)的两个标准导管(BiosenseWebster公司)上的尖端电极之间采集双极记录。将该记录电极定位为以高度1mm垂直于浴基底，如图24图解的。
来自记录电极的电描记在1kHz处采样并且从0.5至250Hz过滤(从BardEP(Lowell,MA)获得)。利用沿着y轴间隔0.2mm的10个位置处的每个电极配置采集10个记录。整组记录重复五次，运行之间反转导管位置的顺序(和抛光电极)以最小化由于阴极的电镀导致的影响。使用基于![]()
的软件输出和离线分析信号。
图25A-25B是利用计算模型计算并在物理体外模型中测量的单极和双极空间域电描记。检查具有长度为1，4和8mm(2.33mm直径)的尖端的单极电极，计算和测量电描记之间的相关系数分别为0.99，0.99和0.97。检查电极间间距为1，2，3和4mm(2.33mm尖端直径)的双极记录，在所有的情况下相关系数为0.99。
使用空间分辨率的两个度量。第一个是用于定量许多测量功能的扩展的、到半振幅的常规距离。用于单极和双极电极的空间域电描记具有多于一个的峰，如图25A-25B所示，但到半振幅的距离的概念仍有效地应用。因此，由偶极子源的单极记录提供的分辨率等同于从偶极中心到半最大振幅的点的横向距离，定义为W1/2，对于双极记录，其是从其中心到半最大正偏转的点的距离。图26A是单极电极记录的偶极电流源作为离该源的横向距离的函数而得到的电势曲线图，示出分辨率如何关于半最大高度W1/2处的峰宽进行定量。图26B是双极电极的相应曲线图。
由于担心单极和双极点-源电描记各自的两个和三个峰会使得复合源的分辨率比它们只具有单个峰时更复杂，设计空间分辨率的第二度量以检测两个偶极子源之间的最小可分辨间隔。考虑y方向上的分辨率，Φ0(y,z0)被定义为当偶极子源由距离 零分隔时(即，相当于单个偶极源)所测量的电描记，而ΦΔy(y,z0)被定义为当源由一些有限距离Δy分隔时所测量的电描记。
当Δy比d小时，Φ0(y,z0)和ΦΔy(y,z0)相似。因此，它们的互相关达到接近1的最大值，随着Δy接近零，变得正好是极限情况下的1。当Δy足够大，ΦΔy(y,z0)假定两个不同的偶极电描记位于良好分离的位置的外观，因此，Φ0(y,z0)和ΦΔy(y,z0)之间的互相关再次达到相对高的最大值。在中间的分离，ΦΔy(y,z0)由两个部分重叠的偶极电描记组成，因此具有与单个偶极的形态没有多少相似之处的复杂的形态。在这种情况下，Φ0(y,z0)和ΦΔy(y,z0)之间的互相关具有相对低的最大值，因为这两个信号是不同的形状。因此，分辨率的标称度量被选定为Δy的值，对于其，Φ0(y,z0)和ΦΔy(y,z0)之间的最大互相关达到其最小值。这定义为Cmin。
图27A是由Δy＝0，0.5，2.95和3.5mm(如图例中所示)的两个偶极源产生的叠加模拟双极电描记(d＝2mm，l＝z＝Δ＝1mm)的曲线图。图27B是Δy＝0的双极电描记和Δy如横轴所示的电描记之间的互相关的最大值的曲线图。空心圆对应于图27A中所示的四个电描记。这种关系具有对于Δy＝0mm的最大值和对于Δy＝3.9mm＝Cmin的最小值。
图28A-28C是示出当单极电极记录偶极子源的电势时，空间分辨率的两个度量，W1/2(点线)和Cmin(虚线)如何作为电极尺寸的函数变化。将考虑的各个数量的标称基线值设置为d＝2mm，l＝1mm和z0＝1mm，而且每个数量依次变化，而其他保持固定。果然，分辨率的两个度量并不完全相等。尽管如此，它们显然具有可比性并表现出类似的趋势，都显示出随着d、l和z0增加，分辨率逐步恶化。同样清楚的是，分辨率最强烈地依赖于z。图28A-28C：如关于Cmin(实线)和W1/2(虚线)所评估的偶极电流源的单极电极记录的分辨率。三个图显示分辨率对电极直径(d)、长度(l)和高于组织的高度(z0)的依赖性。虽然这些数量的每一个是变化的，然而其余数量被保持固定在d＝2mm，l＝1mm，z0＝1mm。图29A-29D是双极电极记录的相应曲线图，包括示出改变双极对的两个电极(图1)之间的距离D的效果。在决定什么条件对应于目前实现的最高电描记精确度时，事实是心肌 组织覆盖有一层内皮细胞，其增加了活性组织和最接近电极尖端的点之间的距离。因此，即使正好靠着组织表面放置电极，名义上的最佳设计方案仍然将其放置在与活性组织距离平均1mm左右。目前，最小的临床可用的电极的直径和长度都为1mm。在我们的计算模型中设定这些条件(即，z0＝d＝l＝1mm)，对于单极记录获得了Cmin＝4.5mm和W1/2＝3.0mm的分辨率值。对于双极记录(即，施加D＝1mm的附加条件)，获得Cmin＝2.8和W1/2＝4.0mm。将d减小为0.001mm的相对可以忽略不计的值，同时保持其余的参数不变，通过介于2和4之间的因数减小W1/2和Cmin。相反地，降低l到0.001mm，通过介于1.6和2.9之间的因数减小W1/2和Cmin。因此，通过减小电极到一个单点，可以改进分辨率使其高于目前通过这两个因素的乘积获得的或者概略地高一个数量级。
心房激活模式的识别关键取决于创建心房电活动的空间精确映射的能力。事实上，该活动往往是复杂的，而且非周期将使映射具有显著的挑战性，即使可以完全可视化整个活动模式。在现实中，执业的心脏电生理学家无非就是从放置在心房心内膜上的少数电极作出一系列电描记。映射的挑战进一步复杂化，因为这些电描记是每个电极附近的心脏组织的延伸区域的活动的距离加权平均值。特别是，当不同块的组织各自对单个电极测得的电势不协调地提供贡献时，结果是分级电描记。因此，最期望获得具有最高可达到的空间分辨率的电描记。如关于Cmin(实线)和W1/2(虚线)估计的偶极电流源的双极电极记录的分辨率。四个图显示分辨率对直径(d)、长度(l)、间隔(D)和高于组织的高度(z0)的依赖。虽然这些数量的每一个是变化的，然而其余数量被保持固定在d＝2mm，l＝1mm，D＝1mm和z0＝1mm。这里，使用了分辨率的两个不同的度量(图26A-26B)以调查空间分辨率如何受到单极的尺寸和结构的影响(图28A-28C)。图29A-29D：关于Cmin(实线)和W1/2(虚线)所评估的偶极电流源的双极电极记录的分辨率。四个图显示分辨率对电极直径(d)、长度(l)、间隔(D)和高于组织的高度(z0)的依赖。虽然这些数量的每一个是变化的，然而其余数量被保持固定在d＝2mm，l＝1mm，D＝1mm和z0＝1mm。以及双极电描记(图29A-29D)。分辨率随着电极宽度、高度、间隔 (在双极的情况下)和与组织的距离增加而逐渐地和大幅地降低。但是，电极高度的变化对空间分辨率的影响最大，这意味着电极设计的最重要的方面与电极本身不相关，而是与电极到组织的物理接近性相关。有两个可以减少心内电极记录的空间分辨率的主要方法：可以增加‘近场’[即，紧挨着(多个)电极下方]的组织量，和/或可以减小近场与远场组织的比率。增加的电极直径导致心肌表面上方的电极足迹有效增加，从而增加了贡献近场信号的组织量。与此相反，增加的电极高度导致与远场信号相关的近场信号的较大衰减，导致区分两者的能力减弱。增加电极长度有类似的效果，因为它也增加了电极在组织表面上方的平均高度。单极和双极电极经历这些不同的效果(图28A-28C和29A-29D)，但是双极程度较小，因为采集两个附近的电势之间的差值有效地消除了共同的远场分量而同时空间上区分了近场信号。心内电极测量性能的理论已被公知多年。例如，1951年，Schaefer等人[10]概括描述了说明单极和双极电描记图如何受到偶极子源和(多个)记录电极之间的距离的影响的数学关系，并且观察到双极电极减少远场‘污染’并且该效应随着电极间间距降低而增加。稍后在同一个十年中，Durrer等人[11]研究了用于测量犬左心室中的电活动的方法并且只利用双极记录作出了定性观察‘为什么可以排除心脏的远部分中的活动的影响’。他们还描述了密切对应于本研究中模拟的那些(图25A-25B)的单极和双极电描记图形态，并指出增加双极电极之间的间距引起电描记图形态以相同的方式改变，如我们的模型模拟所预测的(图27A-27B)。其他研究者最近已经进行了类似的研究[12,13]并证实了我们关于单极和双极电描记形态学特征的研究结果。各种电极特性应该会影响空间分辨率的概念也不是新的。例如，Kimber等人从室性心动过速映射研究中评估了单极和双极记录准确地确定“含糊”或分级信号中的局部激活时间的能力并发现双极记录能够更好地确定局部激活时间。然而，据我们所知，一直没有正式的研究量化电极特性如何影响心内电描记的空间分辨率，尽管对临床电生理学有重要意义。激活映射的基础是局部激活时间的识别，而局部激活时间的识别依赖于空间分辨率[14]。在有序的心律期间，现有的电极所提供的分辨率足够准确地识别局部激活时间。然而，这并不总是房颤的情况， 在房颤中组织激活具有高时空复杂性，随时间迅速改变[15]。这在利用单个映射电极依次采集局部激活时间的情况下将导致无意义的映射。因此这样看来，房颤的精确映射将需要使用电极阵列以同时在多个部位提供逐搏(beat-to-beat)激活。这就对阵列中的电极的理想尺寸和间距提出了问题。我们的研究结果表明，利用目前市面上最小的电极，人们不能指望比约5mm(图28A-28C和29A-29D)更好的分辨率，因此使电极间隔得比这更近不可能赋予增加的益处，除非数字信号处理的方法(如去卷积)可以用于进一步提高分辨率。
创建和验证计算模型用于评估电极大小、形状、电极间间距和组织之上的高度对空间分辨率的影响。两个独立的度量用于量化空间分辨率，其都指示空间分辨率变得与上述四个因素大致成比例地下降。电极高于组织的高度对空间分辨率的影响最大，所以电极组织接触是影响分辨率的最重要的因素。最后，这些计算表明，即使可以将电极构造成相比于目前使用的那些具有可以忽略不计的尺寸，也只能将分辨率提高至多约一个数量级。所有这些数量的增加导致空间分辨率的两个独立的度量的逐步降低，最强的效果是由于组织之上高度的变化。
任何电描记信号频率分析的精确度是电极空间分辨率和组织时空变化之间的比率的函数。电描记的电压(即电势差)随着记录电极上的净电场电势上升和下降，而且电描记信号频率仅仅是电压的那些变化的频率的量度。影响电压的任何因素也将影响电描记信号频率。由于电场电势的幅度随着与其电流源的径向距离减小，记录电极上的净电场电势将由附近的电流源占主导。有效地，只有记录电极附近的有限的组织区域实质上贡献于由该电极记录的净电场电势。该电极记录区域的空间范围是该电极的空间分辨率。
同时，电极记录区域内的电流源之间的时空变化(例如，由激发被解除从而彼此异相的心脏细胞导致)可能产生电描记录的偏转。偏转导致高于电极记录区域内的任何单个细胞的组织激活频率的电描记信号频率。因此，在电极记录区域内存在时空变化的情况下，试图确定各个细胞的最大组织激活频率可能是不准确的。
电描记信号频率指示记录区域内的各个细胞的组织激活频率的精确度是记录 电极的空间分辨率和组织的时空变化之间的比率的函数。一旦电极记录区域被仅仅限制到同步兴奋的细胞，电描记信号频率变得与记录区域中的组织激活频率相同。该“阈值”空间分辨率和/或更高的空间分辨率精确地反映组织激活频率而无超量。因此，电描记信号频率和组织激活频率(以及因此环路密度和分布)之间的相关性随着记录电极的空间分辨率增加(即，包括较少的不同步激活的细胞)而增大；而且最佳空间分辨率接近不同步激活细胞被消除处的阈值。
每个患者(以及每个患者的心脏的不同位置处)的阈值空间分辨率不同。根据本发明的一些实施方案，可通过反复采用具有较高空间分辨率的记录电极直到从记录区域消除不同步激活细胞来发现阈值空间分辨率。随着空间分辨率增加，如果在记录区域内仍然存在不同步性，则电描记信号频率会发生变化。电描记信号频率不再变化处的空间分辨率(具有改进的空间分辨率)可以被认为是特定记录区域的精确度提升的空间分辨率阈值。
图13是根据为具有时空变化的局部组织识别最佳空间分辨率的系统的一些实施方案的系统组件框图。该系统可以包括，但不限于，成像子系统131(如上所述)和/或导管子系统132。该系统还可以包括处理单元135、存储器134、包括一个或多个接口139的收发器133、GUI138和/或显示器136(各详细描述如下)。
导管子系统132包括根据本发明一些实施方案的一个或多个导管。在一些实施方案中，导管子系统132还可以包括，但不限于，用于接近患者的脉管系统和/或心脏的一个或多个穿刺或手术器械，具有一个或多个用于防止返排的阀的一个或多个护套，用于冲洗子系统的组件的盐溶液，用于定位所述一个或多个导管的一个或多个导线，和/或用于在使用过程中观察组织的一种或多种造影剂(与适当的成像子系统131组合使用)。导管子系统132可以包括单独的显示器和/或与图13中所示的系统的其它组件共享显示器136。可手动和/或自动地操作导管子系统132及其组件。
根据本发明的一些实施方案，导管子系统132还可以包括，但不限于，一种或多种电极定位技术，诸如基于三角测量的定位，基于射频的定位(例如，CARTOTMXP系统，其可从Biosense![]()
(DiamondBar，CA)获得)，和/或基于阻抗的 定位(如EnSiteNavXTMNavigation&VisualizationTechnology，其可从St.JudeMedical(St.Paul,MN)获得)。
图30是根据本发明一些实施方案为具有时空变化的局部组织确定最佳空间分辨率的过程流程图。在步骤301中，使用具有初始空间分辨率的电极为特定的组织位置获取电描记录。在步骤302中，计算并存储电描记信号的频率。在步骤303中，使用空间分辨率比前一电极高的电极获取另一电描记录。在步骤304中，计算电描记信号的频率，并在步骤305中，与前一电描记信号的频率比较。如果频率已经改变，则该过程返回步骤303，使用空间分辨率更高的电极。在一些实施方案中，频率必须大幅改变以返回到步骤303；而在其它实施方案中，频率的任何改变需要返回到步骤303。如果频率没有改变，则在步骤306中将空间分辨率确定为最小阈值和/或最佳空间分辨率。在一些实施方案中，频率必须完全不能改变以便确定最佳空间分辨率；而在其他实施方案中，在确定最佳空间分辨率时，不考虑频率的小变化。
空间分辨率受到电极位置、大小和配置的影响。更具体地，空间分辨率可以通过下列改进：(1)移动电极使其更靠近组织表面(即，电流源)；(2)减小电极本身的尺寸；及(3)使用双极电极配置(或产生空间差异的另一种手段)。该电极配置不限于只有两个电极，但是可以包括多于两个的电极，并且仍然可以计算电场电势之间的差异。
电极和组织之间的距离以及电极的尺寸是要紧的，因为电极是不能支持电压梯度的电导体。相反，电极记录在其表面上的所有电势的平均值。因此，空间分辨率将减小的程度是定位和/或增加电极尺寸导致电极高于组织的平均高度增加的程度。同样地，空间分辨率将减小的程度是增加电极尺寸导致电极覆盖更大的组织区域的程度。此外，由于电极记录是所有电势的平均值，较大的电极“足迹”消除了对该足迹内的各个心脏细胞的场势的贡献进行区分的能力。
实际上，所有的电极记录是双极性的；但根据惯例，只有当两个电极中的一个电极-“索引(index)”电极-足够接近组织以记录信号，而第二电极-“无关(indifferent)”电极-足够远离组织从而不记录信号和/或不能接触组织时，电极配置 是“单极”。在频谱的另一端，当两个电极可以与组织接触以记录信号时，电极配置是“接触双极”。图31A和31B示出了接触双极电极配置的一个实例。导管313具有两个电极314，这两者都足够接近组织表面315以记录信号。
对于单极电描记录，随着电场电势从电流源向外扩散，其幅度随着离源的径向距离r以约1/r2的速率减小。对于双极电描记录，电场电势的幅度以约1/r3的速率更为迅速地减小。2个双极电极所记录的电势之间的差可以表示为：
δψ∝1r3-1(r+d)3---(12)]]>
其中，Ψ是电场电势以及d是两个双极电极之间的距离。每个电极上的电场电势的幅度和两个记录之间的差随着与电流源的距离增加而减小。因此，使用双极配置时，对于相对于这些电极之间的距离远离这两个电极的潜在电流源，电势差变得微不足道。如果远离记录位置的源不实质性地对电描记图作贡献，则空间分辨率更高。因此，双极电描记录比单极电描记录具有更好的空间分辨率。
OCU电极配置
对于当前大多数的电生理过程，心内电极用于测量心脏内的电活动。通常有两种电极类型：单极电极和双极电极。单极电极是最简单的配置，具有一个位于心脏内的记录电极和另一个位于相对远距离外的电极。单极电极是足够的，但具有在所记录的信号中包括远场电活动的倾向，其可导致分级的电描记图。当试图映射复杂的心律失常(如心脏纤维性颤动)并准确地识别局部激活时间时，这特别相关。双极电极配置通过以相对狭窄的间隔距离在心脏内放置两个电极改进这个问题。由于这两个电极“看见”大致相同的远场电活动并且所记录的电势是两者的差，所得的电描记图包括极少的远场信号。
然而，双极电极至少有两个限制。首先，双极电极的记录电势随着它们相对于经过波阵面的方向发生取向变化。第二，因为双极电极在心脏表面上具有两个电极，可能包含来自每个电极的明显不同的电活动。鉴于这些限制，有人推测垂直于组织平面取向的双极电极(正交接近单极(OCU))保留对具有方向独立性的一般双极 电极记录和较小足迹的单极记录的良好的近/远场判别。进行了一系列计算机模拟(insilico)和体内实验来检验这一假设的潜在效用。
将电兴奋建模为具有0.5mm间距的静态偶极子。偶极矩的方向是平行于“波方向”。将电极建模为具有与体内实验使用的那些相同的尺寸的圆柱体(长度1mm，直径2mm，间距4mm)。
图32示出了根据本研究的一些方面的电描记图的采集。使用具有长度(1mm)直径324(2mm)的电极320在偶极矩之上高度(1mm)的平面记录电描记图。为了评估波阵面方向的影响，具有电极间距离236的电极双极被定向为平行、垂直和正交于偶极矩。利用直接位于偶极子上方的电极双极进行测量，而且在方向327上以增量(0.1mm)移动直到离偶极子确定的距离(10mm)。
图33示出根据本研究的一些方面的电描记图的采集。近场偶极子位于原点，并且远场偶极子沿x轴1mm。电极沿y轴移动时测量电势。从两个偶极子记录普通双极和OCU电描记图来评估近场和远场判别。第一偶极子是近场信号，而第二偶极子是远场信号。利用直接位于第一偶极子上方的电极双极进行测量，而且在方向327上以增量(0.1mm)移动直到离第二偶极子确定的距离(10mm)。
将电势绘制为与偶极子的距离的函数(空间电描记图)。在最大电势(最大峰值和波谷之间的差)处比较特定的电极配置。为OCU和双极配置计算远场最大振幅与近场最大振幅的比。OCU记录和双极记录之间的最大振幅的差相对于DP成平行和垂直的取向。
为了应用电极模型到运动电荷，使用细胞自动机模型来创建二维组织平面(60×60个细胞)。使用标准的动作电势时程(动作电势时程＝80)和电阻(R＝13)。两层均匀间隔开的具有标准电极尺寸(1mm长度和2mm直径)的电极被放置在组织表面上方的一个阵列(10×10个电极)中。该电极阵列用于记录双极、OCU和单极取向中的电描记图。来自不同阵列类型的记录的电描记图的平均优势频率与直接位于电极下方的组织的平均优势频率比较。
利用标准导管(2mm电极尖端)在5个猪心中作出电描记录。用巴德记录系统 进行记录。利用间隔物(spacer)将导管固定就位，该间隔物允许以4mm的固定电极间间距同步记录CBP和OCU电描记图。
为了评估近场和远场辨别，沿右心房上的二尖瓣环测量同步CBP和OCU电描记图。将CBP电极定向成平行于二尖瓣环。
为了评估波阵面方向的影响，在右心室上记录同步CBP和OCU电描记图。通过旋转电极和间隔物以及找到CBP记录的相对最小幅度来估计波阵面方向；在该位置进行同步记录。
离线分析电描记图。将基于![]()
的软件用于测量电信号的幅度。利用学生t检验比较成组的值。
在计算机模拟模型中，平行和垂直位置的CBP记录之间的电势存在0.72mV的差。平行于该波阵面的方向，所记录的电势为1.88mV。垂直于波阵面的方向，所记录的电势为1.15mV。使用OCU配置，记录电势为1.20mV。使用的计算机模型在多个运行中产生相同的绝对值，因此，没有定义随着其使用的变化的统计度量。图34根据本发明的实施方案图示了来自一个模型的近场空间电描记图。
在猪心中，平行和垂直位置的CBP记录之间存在平均5.5+/-2.9mV(平均值±SD)的电势差。平行于该波阵面的方向，平均记录电势是9.1+/-3.1mV.。垂直于波阵面的方向，平均记录电势是3.6+/-0.7mV。使用OCU配置，平均记录电势为4.0+/-0.7mV，n＝5。
在计算机模拟模型中，CBP配置的平均V/A比值为0.09。在计算机模拟模型中，OCU配置的平均V/A比值为0.05。图35根据本发明的实施方案图示了来自一个模型的远场空间电描记图。图36根据本发明的实施方案用图形说明了一个模型中的单个电极上的电势记录。图37根据本发明的实施方案图示了一个模型中的单个电极下面的膜电压。
与CBP配置相比，OCU配置中的V/A比值存在55.5％的减少。在猪心脏中，对于沿着二尖瓣环的CBP记录，心室对心房信号的平均比值(V/A比值)是0.15+/-0.04，n＝5。OCU记录的平均V/A比值为0.08+/-0.10。与CBP配置相比，OCU配 置中的V/A比值存在53.3％的减少。
在具有运动电荷的FEM模型中，平均组织DF为10.43+/-1.44Hz。平均UNI电极阵列记录DF是9.53+/-0.94Hz。平均BP电极阵列记录DF是10.84+/-1.45Hz。平均OCU电极阵列记录DF是10.33+/-1.36Hz。
能够改进这些限制的电极类型(OCU)被供电电极设计的物理限制的不充分陈述概念化。在具有静电荷的计算机模型中，在分辨近场和远场电活动方面，OCU优于CBP电极(远场和近场信号的比率降低55％)，并且OCU独立于波阵面方向。在更多的临床相关情况中，在细胞自动机中创建多子波折返。这里，OCU电极的阵列相比于单极或双极电极展现出改进的识别组织频率的能力。我们的动物实验的结果与我们在我们的计算机模型中发现的结果相关联。
OCU电极表现出优势，部分是因为具有比常规电极更小的有效电极足迹。这可以部分地解释OCU电极阵列的改进的组织精确度。具有复杂的移动的波阵面，CBP电极可能受到独立的电事件的影响，该独立的电事件可以导致组织内的重复波阵面的频率作为时间的函数的错误估计。
关于辨别近场和远场活动的能力，OCU电极优于CBP电极。电极相对于近场源和远场源的几何形状和关系提供改进的电极。在FEM模型和我们的动物准备中这些结果与此一致。
OCU电极的临床意义是有希望的。为了映射复杂的心律失常和房颤，在特定OCU电极阵列中具有更准确地识别组织电活动所需要的空间分辨率和空间采样可以导致更有效的消融过程。这种阵列的一个好处是它们可以保持OCU电极相对于组织表面正交，这是其效力的一个重要决定因素。OCU电极也可以在需要用于电磁场的传感器的其他场中奏效。
因此，在辨别近场和远场活动(远场信号和近场信号的比率降低～55％)和保留UP电极的波阵面独立性方面，OCU电描记录优于CBP记录。此外，在描绘组织频率方面，OCU记录比通过常规电极获得的那些更准确。看来布置在电极阵列中，OCU电极将产生可能特别有助于映射复杂的心律失常和导致更有效的消融过 程的电描记录。
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(表1)
在表1中：V＝心室，A＝心房尺寸；NA＝不适用；显著性限定为p≤0.001。
根据本发明的一些实施方案，使用一个或多个导管将一个或多个电极放置在心脏组织表面附近。用于帮助诊断和治疗纤维性颤动的现有导管和电极配置对于这些目的具有若干缺点，包括：(1)电极间间距过大；(2)电极过大；及(3)电极配置不适合正交于组织表面。
在一个优选的实施方案中，如图38A和38B所示，导管801上的一对电极配置为：(1)“正交”；(2)“接近”；和(3)“单极”(即，“OCU”电极配置)。
首先，根据一些实施方案，从索引电极382到无关电极383的电极间轴“正交”于组织表面384。现有的导管和电极配置并不设计成适当地正交于组织表面。即使现有的导管已被称为“正交的”(例如，可从Biosense![]()
(DiamondBar，CA)获得的“正交固定的”和“正交可偏转的”导管)，对于方向独立性记录，仍然需 要具有被配置成正交(垂直)于组织表面(即，根据本发明的一些实施方案)而不是正交于表面上的生物结构(例如，纤维)的电极的导管。图39示出与组织表面391接触的两个曲线导管之间的区别，其中，导管392具有电极间轴正交于表面391的一对电极，而导管393具有电极间轴不正交于表面391的一对电极。
其次，根据一些实施方案以及如图38A和38B所示，电极间距离385(即，一对电极之间的距离)是“接近”的。例如，电极间距离385可以是电极尺寸的一个数量级内(即，从大约0.1mm至3.0mm)。例如，电极间距离385可以从大约0.01mm变化至30.0mm。优选地，电极间距离385介于大约0.1mm和1mm之间，使得无关电极足够“接近”组织表面以检测信号。因此，无关电极向组织表面的接近可以由索引电极382的厚度和电极间距离385确定。
第三，根据一些实施方案，电极对是“单极”，因为仅索引电极382可与组织接触。相比于其中两个电极可以与组织接触的接触双极电极配置，该单极电极配置具有至少两个优点。第一个优点是，该单极电极配置保留了接触双极配置的所有的空间分辨率好处，但具有由更小的足迹赋予的额外的空间分辨率增强(即，只有一半的电极可以与组织表面接触)。第二个优点是单极电极配置可以保留独立于组织激活波阵面的方向的电极间差385。接触双极电描记振幅取决于组织激活的方向。当激活波阵面平行于电极间轴时，双极电极之间的电势差最大，并且所得的电描记具有最大的幅度。然而，当激活波阵面垂直于电极间轴时，双极电极之间的电势差为零，并且所得的电描记具有零振幅。此外，随着组织激活波阵面的入射角相对于接触双极电极配置的电极间轴变化，分级可以在所得的电描记图中产生。分级也可能影响电描记频率，从而影响组织激活频率的评估的精确度。因此，单极电极配置可以独立于组织激活波阵面的方向而保留电极间差385并不受响应于改变的波阵面方向的分级的影响。
图40根据本发明的一些实施方案示出了通过使用OCU电极配置得到的改进的空间分辨率的一个实例。通过具有在OCU电极配置402中的一对记录电极的导管评估组织基底表面401。索引电极记录电描记信号403，并且无关电极记录电描记 信号404。通过从索引电描记403减去无关电描记404计算所得的OCU电描记信号405。
在图40所示的实施例中，组织基底表面401包含三个线性非传导疤痕(例如，从消融损伤产生)。疤痕将组织表面401分成四个传导通道406-409。导管的索引电极靠近和/或接触直接位于第二传导通道407之上的组织表面401。如由虚线箭头所示，记录电极附近的组织激活路径是蜿蜒的。该索引电极和无关电极的电描记信号403-404显示当组织激活波阵面移动通过传导通道406-409时在时间410-413处的大偏转。然而，OCU电描记信号x05显示当组织激活波阵面移动通过不直接位于导管下面的传导通道406和408-409时在时间410和412-413处的非常小的偏转，以及显示当组织激活波阵面移动通过直接位于导管下面的传导通道407时在时间411处的大得多的偏转。此外，虽然组织表面401中的每个细胞只被激活一次，然而索引电极和无关电极的电描记403-404以四个偏转为特征，表明任一电描记的频率含量(frequencycontent)的测量值高于组织表面401的真实组织激活频率含量。同时，OCU电描记405的频率含量更可能是真实组织激活频率的指示。
多电极阵列
通过导管消融广泛地治疗房颤，并且对约75％的患者有疗效。房颤持续的其余患者将受益于改进的激活映射方法来解析代表顽固性房颤的组织激活的复杂的动态模式。利用心脏电生理学的计算模型模拟组织激活模式和它们的相应的电势映射，并且在位置网格上采集映射以产生映射数据集。在三次样条插值和边缘延拓和窗口方法之后，数据进行去卷积并且比较结果与模型电流密度场。当激活模式包括跨越记录区域的3-4个特征时，去卷积可以导致位于几个mm的心房表面内的10×10个电极或更多个电极的阵列的改进的分辨率。
通常使用导管消融治疗房颤，由此在整个心房创建非传导组织的线以试图限制电兴奋的模式为只包括有序的活动而不是纤维性颤动。这种程序已被发现具有相对高的总体成功率，尽管经常需要多个程序。然而，在约25％的情况下，目前的导管消融方法无法消除这种心律失常。这些房颤的顽固病例通常涉及具有广泛的组织重 塑的心房肌疾病晚期。心房表面上的电活动的准确映射将极大地有助于知道如何利用额外的或者替代的消融损伤治疗这些困难的病例。目前，临床映射需要使用单个不固定电极(rovingelectrode)，其用于相对于固定参考点建立组织激活时间的等时映射图。不幸的是，这证明在房颤中不足够，因为涉及的激活顺序持续以随机的方式发生变化；在这些情况下顺序映射产生不明确的结果。因此，阐明房颤的心房激活模式的唯一方法是在多个位置处同时测量电活动。
心内电极测量由心脏中的每个细胞的组合电活动产生的电势，正比于细胞的电流密度和反比于细胞与电极的线性距离衡量每个细胞的贡献。因此，所记录的势场是组织电流密度场的模糊版本，组织电流密度场是组织激活的期望反映。该模糊过程可以近似为电流密度场和依赖于电极在组织之上的高度的点扩散函数的卷积。
描述了一种帮助电极布置从而使得电极与组织表面垂直对准的导管设计，如图68，69A-69B和70所示。在一个可能的实施方案中，使用软柔性平坦材料。这样地构造，使得完全展开时(从长护套伸出，长护套的末端放置在映射的心脏的腔室中)，材料展开到相对平坦的表面692，如图69B所示。该材料足够柔韧，以至于它可以变形成局部组织表面的形状。小、成对的电极(见上文)被直接彼此相对地设置在表面的两侧。在这种构造中，当导管表面与组织接触时，这些电极对正交于组织。导管的平坦部分的末端平滑地逐渐变细，以便它可以被拉回到长护套内，而且当其进入护套时，它卷起以符合护套的内部的圆筒形状696。
导管(尖端)的平坦部分与导管轴的接合点足够灵活，使得当所述轴偏转以驱使它接近所述轴垂直于组织表面的位置时，所述平坦部分相对于轴弯曲并且被推入与组织表面共平面的方向。
在另一个实施方案中，导管尖端(平坦部分)导管轴接合点充当铰链，使得朝向表面的轴的任何压力自然放置尖端成相对于组织表面共平面的方向。
当映射心脏的电活动时，有时希望广泛地分布的多部位同时信息而在其他时间希望来自更小的区域的更详细的信息。常见的是这些需求是连续的；首先利用低密度的数据点680对大区域上的激活进行一般评估，基于该数据识别(大记录区域的) 子区域，其中需要更高密度的数据682，694。在一个实施方案中，有一种导管设计，其中导管尖端的平坦二维表面由可扩张的材料制成。因此，当扩张时，该表面面积大于表面未扩张时。如上分布的电极对(成对位于尖端表面的相对侧)将在更小或者更大的区域上方分布，取决于实现更高或者更低密度的记录点的尖端的扩张量。在任一种情况下，尖端的底面和顶面上的电极之间的距离(OCU对)保持固定；如此该设计使得每个记录点具有高(和不变)的空间分辨率，即使当记录点密度变化时。表面的扩张可利用线圈702(可能由镍钛诺构成)实现，当从导管护套伸出时，其增加尖端表面的周长。在另一个可能的实施方案中，如图70所示，尖端可以由可充气气囊构成，但该气囊构造成使得它在球形形状时不膨胀而是在平坦的平板状704时膨胀。
通过使用其中二维阵列(上述)上的电极不是均匀地分布而是以高密度集中在导管尖端的一个部分中和以低密度集中在导管尖端的其他位置处的导管设计可以实现可变记录点密度。以这种方式，使用单个导管而无需改变导管尺寸或者形状，可以在一个区域中集中密度而同时具有对其他区域的广阔视野。很像视网膜的中央凹中的视杆细胞和视锥细胞的密度增加。
去卷积
因此，所测量的势场的数值去卷积将似乎是从多电极记录提取关于组织激活模式的额外空间信息的有希望的方法。然而，即使这样的电极阵列达到高精密度(ahighdegreeofsophistication)，用于改进映射分辨率的去卷积的潜在成功仍遭遇一些实际约束。首先，仅有限数量的电极可以同时放置在心脏内部，因此它们提供的电势映射图将不可避免地是所需连续势场的粗略采样版本。如果稀疏性不太大，并且一个合适的插值方案用于近似丢失的数据，那么去卷积仍可能仍然产生改进的映射图，如先前已经证明的。然而，存在第二个约束，其潜在的问题更多。很有可能高密度的电极阵列将只能够覆盖心房表面的中等的区域，从而在任何时刻采集完整的心房激动模式的截断版本。截断的映射的去卷积导致的现象称为泄漏，这可以通过窗口化或通过人工延伸采样映射的边缘而改进到一定程度。
理解稀疏性和不完整性如何影响去卷积从采集的势场重构组织电流密度场的能力对于优化未来的电极阵列的设计是重要的。因此，这是本研究的目的。
心房组织被认为是二维的，如果在有限的区域上映射，并且可以忽略组织厚度，会出现这种情况。由位于组织之上的点电极记录的电势Φ由组织中的每个细胞中的膜电流密度的贡献组成，所述膜电流密度通过组织与电极的线性距离反向加权。因此，组织膜电流密度场和高度h处的势场之间的变换可以通过以下积分方程式说明：
Φ(x,y,h)=ρe4π∫-∞∞∫-∞∞Im(w,z)(x-w)2+(y-z)2+h2dwdz---(13)]]>
其中，Im(x,y)是膜电流密度场，ρe是组织和电极之间的介质的比电阻(假设为血液)，以及w和z是代表组织空间坐标x和y的积分的虚拟变量。换言之，Φ(x,y,h)是Im(x,y)与点扩散函数的卷积。
f(x，y，h)＝[x2+y2+h2]-1/2(14)
这里要解决的问题是如何从Φ(x,y,h)的不完整和粗采样版本估计Im(x,y)。
利用心脏激发的计算模型生成Im(x,y)和Φ(x,y,h)的二维映射图，其代表在房颤期间可能会遇到的那些。这个模型是基于物理的和基于规则的模型的混合体，在图41A中示出。在nxn网格上采样和样品之间的三次样条插值之后由心房激发的计算模型产生Φ(x,y,h)的截断版本的实施例。如图41B所示，图41A中的映射的扩展版本，在原网格的边界处具有空间导数匹配。图41C是图41B中的映射与本文所述的窗口相乘的结果。图41C中的映射表示为Φ(x,y,h)以能够概括在房颤中遇到的异常激发的关键动态特性，包括曲折转子和多子波折返。该模型由一片正方形细胞组成，每个代表一小片心肌细胞。这些细胞模型根据支配它们的行为的特定公式和规则表现出随时间变化的电压。位于位置(x,y)处的细胞的电压的时间导数取为Im(x,y)，其然后允许根据Eq.1计算Φ(x,y,h)。x，y和h的尺寸以细胞的边界长度的单位表达，其标称1mm。
通过电极的正方形阵列测量心房内电势。这是通过在n×n个相等间隔的网格 点采样Φ(x,y,h)进行模拟，然后使用所采样的点之间的二维三次样条插值来创建由电极阵列所包围的区域上的完整势场的估计值。因此，改变n的值允许我们用不同空间密度的电极进行试验。电极本身被假定具有可忽略不计的程度。为了模拟心房组织上的有限覆盖的电极阵列的影响，从模拟的组织的正方形子集中选择Φ(x,y,h)的nxn样本。然后，通过围绕电极位置的边界添加合成样本来扩展数据阵列的边界，以使采样值的空间扩展网格平稳下降到零的方式。然而，只是在原始设置以外添加额外的数据样本并不能保证原始数据和额外样本之间的过渡平滑，而这是在傅立叶域中执行去卷积以避免在去卷积映射中引入虚假的高频率所需要的。因此，如下确保平滑。首先，连续分析通过原始nxn数据点的三次样条插值获得的连续函数，越过网格的边界到点扩散函数的标称宽度的四分之一的距离。该宽度被定义为从点扩散函数的峰值到其在10％峰处的值的水平距离。然后该扩展的Φ(x,y,h)与窗口相乘，该窗口由统一高度的中央正方形部分组成，具有由余弦钟形组成的边界从而其在其边缘平滑下降到零。该中央部分的尺寸与原始的数据样本阵列的尺寸相同，小于点扩散函数的标称宽度的四分之一。图41A-41C示出对样本Φ(x,y,h＝2mm)施加的边缘延拓和窗口化过程，其中n＝20，得到我们表示为Φ(x,y,h)的真实势场的近似值。
通过Φ(x,y,h)的快速傅立叶变换除以f(x,y,h)的快速傅立叶变换在空间频率域中执行去卷积。为了避免数值误差引起的噪声放大(在实际应用中，还来自测量误差)，Wiener滤波器的原理是通过用(15)替换傅立叶域中的简单除法而被调用：
![]()
其中，![]()
是I(x,y)的估计值，![]()
表示相等量的反傅立叶变换，以及Φ(u,v,h)和f(u,v,h)分别是Φ(x,y,h)和f(x,y,h)的傅立叶变换。Eq.2中的常数c具有添加小狄拉克函数到点扩散函数的效果。这用于防止除数是其中f(u,v,h)中的功率为零，或非常接近于零，而Φ(x,y,h)中的功率是有限的那些频率中接近零的那些。在本研究中，设置c＝1以在去卷积的映射中抑制噪声的影响而对关注的 结构没有显著影响。
如图42A和42B所示，在高度2mm处测量电流密度场I(x,y,h)(左图)作为模糊势场Φ(x,y,h)。如图42C和42D所示，没有任何形式的边缘延拓或窗口化的去卷积产生差的I(x,y,h)重建。如文中描述的边缘延拓和窗口化之后的去卷积产生好得多的重建。图42A和42D示出了去卷积截断电势映射时边缘延拓和窗口化的重要性。如果没有这样的边缘处理，则去卷积映射包含掩盖激活模式的细节的高频线伪像(图42A和42B)。当应用边缘处理时，有效地消除了这些伪像(图42C和42D)。
本研究的目的是确定在何种条件下(即，n和h的值)去卷积提供比Φ(x,y,h)本身的粗样本更有用的组织激活图像。作为映射准确性的客观测量，根据(16)计算实际的电流密度分布、Im(x,y)和所观察到的电势样本之间的均方残差(MSR)：
MSRobs=Σi=1n2(Ii-Φi)2n2---(16)]]>
其中，索引i是概括所有的n2电极位置。类似地，Im(x,y)和电极位置处的去卷积映射之间的MSR是
MSRdec=Σi=1n(Ii-I^i)2n2---(17)]]>
通过该量度执行去卷积的相对好处就由MSRobs大于MSRdec的程度指示。
然而，激活映射中的许多有用信息涉及在映射中存在的结构特征的细节，尤其是当它在观察者前面动态演变时，而这些都是难以量化的。事实上，当使用任何医疗成像模态作出临床决定时，这样的决定通常是基于在训练有素的观察者的头脑中发生的细微图案识别过程作出的。因此，通过图像序列的主观评价来评估去卷积的值。
图43A-43L表明了去卷积解析简单转子的能力，利用图43A-43F20×20个电极以及图43G-43L10×10个电极显示了两个时间步长的真实电流密度、观察到的势场和电流密度的去卷积估计。在这两种情况下，去卷积明显改进了电流密度的估 计。通过图44A和44B中示出的精确度的定量测量证实了这些结论，其中，对于大于3x3的电极阵列，可以观察到I^(x,y)比Φ(x,y,h)改进。有趣的是，随着电极的数量越多，映射的精确度的相对改进越大(图43A-43F)，表明随着组织上的电极密度增加，去卷积变得逐渐更有价值。图45A-45L示出了转子开始衰退为多子波折返时产生的更复杂的激活模式的类似表现。这里，比较了30×30和15×15电极阵列。在这种情况下，I(x,y)中的复杂细节不太可能在(x,y,h)中辨认出来，但是在大多数情况下在I^(x,y)中显而易见。再次，基于MSR(图46A和46B)的定量测量证实图5产生的视觉印象。即，对于n的大多数值，MSRdec小于MSRobs。图43A-43L。利用在组织之上高度2的Figs.43A-43F20×20电极阵列获得在转子进化中的两个不同的时间点处的膜电流密度(左)、电势(中)和去卷积图像(右)的映射。并且图43G-43L10×10电极阵列处于相同的高度。
图47A-47I示出增加h对观察到的和去卷积的信号的影响。重要的是，随着h从1增加到5，相对于I(x,y)的(x,y,h)中的模糊变得急剧恶化，甚至边缘处理技术改进I^(x,y)中的条纹伪像的能力变得严重退化(图47C)。这表明映射电极尽可能地靠近心脏组织如何重要。即便如此，去卷积信号改进直到5的高度处的原始数据。然而，这并非总是如此。图48A-48B示出了在高度10处MSRobs变得大于MSRdec。对应于图43A-43L，45A-45L和47A-47I的激活随着时间进展的彩色视频都可以从网站存储库获得。图44A和44B.对于图43A-43L示出的两种激活模式所观察到的和去卷积的信号相对于真实信号的MSR。实线-MSRobs，圆圈-MSRdec。MSR的单位是模型单元尺寸的平方。图45A-47L.利用(a)30×30电极阵列和(b)15×15阵列电极的真实电流密度、观察到的信号和去卷积信号，其中h＝2。这里表示的激活模式由转子衰退为多子波折返的过程中的两个时间点组成。
虽然用于治疗房颤的导管消融治疗具有令人印象深刻的成功率，有效地治愈约75％的患者的病况，然而它仍然在剩余的25％的持续房颤的患者中呈现重大的临床挑战[12]。这些顽固的患者往往患有更晚期的疾病，其特征在于以复杂的动态结构如曲折转子和多子波折返为特征的复杂的心房活动模式[13-15]。这些模式通常反映 在心脏内电描记图上观察到的复杂分级电活动，这可能反映足够接近感测电极以同时对记录做出贡献的一些组织区域的同时活动[16]。由于这种复杂性，以及这些激活模式通常不断地变化的事实，用单个不固定电极通过连续映射阐明组织激活的确切性质是不可能的。因此，开发了根据本发明的实施方案的电极阵列，其具有解析组织激活的复杂动态模式的空间覆盖和采样密度。现有技术的电极阵列不具有足够的空间分辨率以至于不能完全解析心脏纤维性颤动中观察到的最复杂的激活模式。需要开发一种能够在组织的局部区域上的多个紧密间隔的部位处测量心脏内电势的更好的电极阵列以便于房颤映射。数字信号处理的方法可以用于提高这种阵列的空间分辨率超出电极的尺寸和数量所施加的物理限制。图46A和46B为对于图45A-45L中示出的两种激活模式所观察到的和去卷积的信号相对于真实信号的MSR。房颤映射的基本分辨率增强问题可以表示为去卷积的问题。虽然原理简单，但是实践中去卷积充满了许多与噪音和数据截断相关的陷阱。幸运的是，一般而言，有成熟的方法对付这些问题，尽管就这些方法的细节而言，每个去卷积问题依靠自身的优点。在房颤活动的去卷积映射情况下，两个主要的问题是数据采样的稀疏性和空间覆盖的不完全性。前者容易通过所测量的数据样本之间的内插处理，其成功取决于与被采样的激活模式中的空间频率相关的采样密度。例如，先前的研究已经应用这个方法来辨别电描记录中的局部的和远的源[8]。然而，当采样的映射仅表示整个激活模式的一部分，导致污染去卷积图像的泄漏问题时，去卷积的潜在的危害更大的问题出现。有两种方法来处理这一问题，最常见的是由使采集的数据与窗口相乘，该窗口在其中心具有统一值而在数据阵列的边界处平滑地衰减到零[5]。然而，这种方法的问题是它消除了边界周围的显著量的数据，这是考虑到原始数据集的稀疏性而应该最小化的。另一种方法是用平滑地进行到零的合成数据将数据阵列的边界延伸超出原始数据集的边界。此处的缺点是必须猜测丢失的数据。因此，相结合的办法是为了规避任何一种方法自身的缺点。即，数据被扩展超过原始的样本阵列的边界四分之一的点扩散函数宽度，并且以相同的距离从边界窗口化现有的数据。此外，扩展的数据集在原始和扩展的数据点之间的边界处通过匹配它们的交叉点处 的空间导数是可微分的(图41A-41C)。这导致我们通过去卷积恢复原始组织激活模式的能力的主要改进(图42A-42D)。
图47A-47I示出了电极高度对转子的分辨率的影响，显示了在图47A1、图47B3和图47C5的高度处的真实的电流密度、所观察到的信号和去卷积信号。将去卷积方法应用到模拟转子(图43A-43L和47A-47I)和多子波折返(图45A-45L)，因为这些代表了房颤中观察到的各种各样的复杂的活动模式。结果表明，相比于原始电极阵列记录，去卷积可以提供映射分辨率的有益改进。通过结合窗口化和边缘延拓的边缘处理技术大幅改进了去卷积的精确度。精确度也由电极的数量、电极高度和组织空间频率确定。本研究考虑映射电极具有无限小的大小，而实际电极具有有限的宽度和长度。电极的有限尺寸导致其测量的电势是其表面上各点的电势的平均值，从而进一步促进了记录图的模糊。原理上，去卷积也可以处理这种形式的模糊，因此，本研究中利用去卷积所取得的相对改进不会有利用真实电极所取得的大。图48A-48D为图47A-47I中示出的激活模式在图47I1，图47B3和图47C5高度处观察到的和去卷积的信号相对于真实信号的MSR。还示出的是图47D的高度10的MSR值。实线-MSRobs，圆圈-MSRdec。去卷积以改进人类房颤中的未处理电势记录所需的电极阵列特征取决于这些患者的心房活动的组织空间频率。基于患有长期持续性房颤的人类中的高密度映射，每cm的心房可能具有大于或者等于1.5个波[15]。在该空间频率范围，去卷积会为其中电极间间距为～0.3mm的10×10阵列改进空间分辨率。当然，最终，这需要在患有房颤的人类中试验。同时，当前的建模实验允许我们准确地比较组织电流密度分布和电描记录，而这在人体实验中不可能。这些数值实验告诉我们进行生物确认时应使用的各种电极阵列特性。
通过导管消融治疗房颤未来可能通过试图用放置在疑似包含候选消融部位的组织区域上方的电极阵列映射心房激活而实现。电势的记录模式和下面的组织膜电流场之间的关系可以表示为涉及点扩散函数的卷积，点扩散函数依赖于电极在组织之上的高度[3]。因此，数值去卷积具有提高所记录的激活映射的空间分辨率的潜力。电极记录点之间的内插和围绕电极阵列的边界的边缘处理的组合改进由于采样稀 疏和数据截断导致的问题。我们的结果表明，当解决了这些问题，当试图解析具有横跨记录区的2-3个特征的激活模式时，使用在几mm的心房表面内放置的大概10×10或更大的电极阵列，去卷积有可能导致所记录的电势映射的分辨率改进。
根据本发明的一些实施方案，可以跨组织基底同时测量电描记频率模式，以指示组织激活频率模式，其指示环路核心密度和分布。例如，在某些实施方案中，多电极阵列可以在手术时通过胸廓切开术、经皮和/或经静脉布置并且位于心脏组织的区域上方。
图49根据本发明的一些实施方案示出了组织基底表面491，在其上已经布置了OCU配置的二维多电极阵列492。在这个实例中，100个索引电极493与100个无关电极494配对，每对电极本身为OCU配置。
如上所述，各记录点(例如，多电极阵列中的每个OCU电极对)处的高空间分辨率对于电描记信号频率确地反映组织激活频率(以及局部环路核心密度)是重要的。记录点之间的最大距离与消融损伤之间的最佳距离相关，其反过来，与作为损伤的结果的在损伤周围的区域中环路核心密度将减少的程度相关。因此，即使高空间分辨率是重要的，然而根据本发明的一些实施方案，记录点本身以及相对于电极间间距不需要间隔得非常接近。例如，图49中的多电极阵列可具有仅0.1mm至3.0mm的电极间间距，但每个OCU电极对之间的距离可以为5mm至10mm)。
图50根据本发明的一些实施方案示出了组织基底表面501，在其上已经布置了二维多电极阵列502。如图49所示，阵列包括100个OCU电极对，每一对具有一个索引电极503和一个无关电极504。然而，不同于图49，多电极阵列502本身不正交于组织表面501(由于，例如，导管与组织的不完全并置)。不像具有OCU配置的单对电极的导管，多电极阵列的取向可以在不观察组织的情况下确定。检查电描记形态可能足以确定多电极阵列是否相对于组织表面501倾斜。在图50中，电描记信号205更突然，具有比电描记506更大的幅度，电描记506更小且更渐进，因此表明用于电描记信号505的记录位置相比于用于电描记信号506的记录位置更接近组织表面501。因此，通过比较这两个电描记505-506，并且不观察组织(使用， 例如，利用造影剂的成像模态)，可以推断出记录电极相对于组织表面501不均匀地放置。
多电极阵列中的每个电极记录净电场电势，每个心脏细胞以正比于细胞的组织电流密度和反比于从细胞到电极的线性距离的量对净电场电势做出贡献。因此，所记录的净电场电势可能是用于表示组织激活频率进而指示环路核心密度和分布的组织电流密度场的模糊近似。
根据本发明的一些实施方案，可以处理该模糊，就好像用可以估计的空间衰减点扩散函数对组织电流密度场进行了卷积。因此，所测量的净电场电势的数值去卷积可以应用于从多电极记录提取关于组织激活频率的空间性质的信息，从而提高空间分辨率。
根据本发明一些实施方案，去卷积用于改进空间分辨率的成功受到了一些实际限制。首先，只有有限数量的电极可以同时放置在心脏内，因此，净电场电势的或者基于净电场电势的任何所得到的映射是采样版本而不是连续版本。如果存在足够数量的电极，那么根据一些实施方案，通过样品之间的内插可获得真实净电场电势的一种有用的连续近似。当采样的空间频率相对于电场电势的空间频率含量接近Nyquist准则时，存在足够数量的电极。因此，在一些实施方案中，合适的内插方案(例如，两维三次样条内插或其他平滑插值函数)可用于粗略估计净电场电势的或者基于净电场电势的映射中丢失的数据。
第二，去卷积用于改进空间分辨率的成功受制于空间截断。在一些实施方案中，即使是高密度的多电极阵列，也可能只覆盖组织表面的适度的区域。因此，在任何时刻只可能采集净电场电势的完整模式的空间截断版本。空间截断之后的去卷积导致称为“泄漏”的现象，其可以通过窗口化或人为延伸净电场电势的采样模式的边缘得到改进。
图51A是根据本发明的一些实施方案使用去卷积提高空间分辨率的过程流程图。在步骤511中，使用在组织表面之上高度h的m×n电极阵列记录采集净电场电势的空间截断的心内模式。在步骤512中，将内插(例如，两维三次样条插值) 施加到m×n采样数据点来估计连续函数，该连续函数代表多电极阵列覆盖的组织表面区域上的净电场电势的完整模式。在步骤513中，从高度h计算点扩散函数。
根据本发明的一些实施方案，可以使用边缘延拓和窗口化的组合处理代表完整的净电场电势的连续函数的截断的边缘。在步骤514中，将连续函数解析地延伸超出原m×n采样数据点的边界到点扩散函数的标称宽度的一半的距离。点扩散函数的标称宽度是从函数的峰值到10％峰处的值的水平距离。在步骤515中，扩展连续函数乘以窗口。该窗口可以包括，但不限于，统一高度的中心矩形部分。根据一些实施方案，中心部分的尺寸与原m×n采样数据点阵列的尺寸相同，小于点扩散函数的标称宽度的一半。图51B示出了根据本发明一些实施方案的示例性窗口。
在步骤516中，使用例如快速傅立叶变换(“FFT”)将连续函数和点扩散函数变换为空间频率域。在步骤517中，通过使变换后的连续函数除以变换后的点扩散函数而在空间频率域中进行去卷积。根据一些实施方案，当在空间频率域中实行除法时，Wiener滤波器可被调用和/或可以向分母添加小的常数以防止数值和测量误差引起的噪声的放大。
用于定制的治疗策略的患者特异性拓扑映射
如上所述，恰当地指示所获取的电描记频率的患者特异性组织基底映射-其可以指示组织激活频率，并转而指示环路核心密度和分布-通知治疗心脏纤维性颤动的消融损伤的最佳布置。
图13是根据检测和/或映射患者的心脏纤维性颤动的系统的一些实施方案的系统组件图。该系统可以包括，但不限于，导管子系统132，处理单元135，存储器134，包括一个或多个接口139的收发器133，GUI138和/或显示器136(都在下文详细描述)。该系统还可以包括，但不限于，ECG/EKG子系统130和/或成像子系统131(如上所述)。
导管子系统132可配置用于确定患者特异性(和位置特异性)的组织时空变化，映射用于指示环路核心的密度和分布的一个或更多测量值和/或评估治疗程序的功效(例如，消融损伤是否完全防止两个方向上的传导)。
根据本发明的一些实施方案，导管子系统132中的导管可以配置为执行一个或多个类型的程序。在一个优选的实施方案中，用于映射指示环路核心的密度和分布的一个或多个测量值的导管(即，“映射导管”)包括OCU电极配置中的一对或多对记录电极。在一些实施方案中，映射导管包括记录电极的二维阵列，其中电极优选为：(1)尽可能小(不导致由高阻抗引起的过大的噪音增大)；(2)有足够的数量，使得去卷积赋予空间分辨率优势；及(3)根据有助于改进空间分辨率的电极间关系取向(即，OCU配置)。
根据本发明的一些实施方案，导管子系统132中相同或者类似配置的导管可以用于为具有时空变化的局部组织确定最佳空间分辨率。例如，图52A和52B示出了类似配置的导管，具有多于两个的电极在正交于组织表面的轴上。
根据本发明的一些实施方案，导管子系统132中相同或者类似配置的导管可以用于映射和/或评估治疗程序的功效。例如，类似配置的导管也可用于评估消融损伤是否完全防止传导，通过在损伤的任一侧上选择一个电极用于起搏，然后在其余的电极上记录组织激活时间以快速识别完全传导阻滞的存在或者不存在。通过在损伤的相对侧上选择一个电极用于起搏，完整的双向传导阻滞可能被或者不被证实(通过从消融损伤的两侧都起搏可以证实双向阻滞)。
根据本发明的一些实施方案，导管子系统132中类似配置的导管可以用于治疗心脏纤维性颤动。在一些实施方案中，类似配置的导管还可以包括被配置用于在心脏组织创建点和/或线性消融损伤的消融电极。图53和54示出了配置用于映射、最小化和治疗心脏纤维性颤动的导管的不同视图。例如，消融电极可被包括在多个导管样条(spline)的其中一个上而一对或多对记录电极可以被包括在单独的导管样条上。或者，消融电极可以被包括作为多电极阵列的一部分，以使得映射、损伤评估和消融治疗都可以使用单个导管实施。根据本发明的一些实施方案，用于检测和映射纤维性颤动的该系统还可以包括一个或多个处理单元，在图13中共同示出为处理单元135，其处理指令和运行可以存储在存储器中的软件。例如，处理单元135执行应用程序，其可以包括，但不限于，用于定位电极和记录电描记图的与导管相 关的应用程序；用于执行例如去卷积过程的信号处理应用程序；和用于识别心脏中的折返环路核心密度和分布的拓扑映射应用程序。在一些实施方案中，实现过程或数据库所需的软件包括高级程序或面向对象的语言，例如C、C++、C#、Java、Perl或![]()
根据需要，可以以汇编语言执行软件。处理单元135可以是结合CPU、应用处理单元和存储器的任何适用的处理单元。适用的处理单元可以包括任何微处理器(单核或多核)、片上系统(SoC)、微控制器、数字信号处理器(DSP)、图形处理单元(GPU)、组合的硬件和软件逻辑，或能够处理指令的任何其它集成电路。
根据本发明的一些实施方案，用于检测和映射纤维性颤动的系统还可以包括一个或多个存储器装置，在图13中共同示出为存储器134。存储器134存储通过处理单元135执行的上述应用程序的指令。存储器134还可以存储与检测和映射纤维性颤动相关的数据，如电描记录和频率。
根据本发明的一些实施方案，用于检测和映射纤维性颤动的系统还可以包括一个或多个收发器，在图13中共同示出为收发器133。收发器133包括发送器和接收器。发送器和接收器可以被集成到单个芯片中，或者可以体现在不同的芯片中，或可与处理单元135和/或存储器134集成。收发器133还可以包括一个或多个接口139，其提供输入和/或输出机构从而与其他装置通信，如导管子系统132。作为输入和/或输出机构，(多个)接口139可以运行以从导管子系统132接收电描记录以及发送指令到导管子系统132。(多个)接口139可以在软件或硬件中实施，从而以各种介质(如光、铜和无线)，并且根据许多不同的协议(其中一些可以是非暂时性的)发送和接收信号。
根据本发明的一些实施方案，用于检测和映射纤维性颤动的系统还可以包括GUI138以提供与输入和/或输出机构的通信从而与用户进行通信。例如，临床医生可以使用输入/输出设备向/从处理单元135和GUI508上的基于导管的子系统132发送/接收数据。输入设备可包括但不限于键盘，触摸屏，麦克风，笔设备，轨迹球，触摸板和鼠标。同时，输出设备可以包括，但不限于，显示器136，扬声器和打印机。 其它输入/输出设备还可以包括，但不限于，调制解调器和收发器133的(多个)接口139。GUI138可以在许多不同的协议下操作，并且GUI接口138可在硬件中实施以经由收发器133以各种介质发送和接收信号，所述介质如光、铜和无线。
图55是根据本发明的一些实施方案用于检测和映射纤维性颤动的过程流程图。在步骤551中，在远端血管中进行穿刺，插入导线，并且在该线上方穿过血管鞘。利用导线插入具有多电极阵列的映射导管并且使其朝向心脏移动。可选地，可以在手术时经由胸部或胸廓切开术经皮地进行该插入。在步骤552中，将所述导管定位成使得一个或多个电极间轴正交于组织基底的表面。一旦映射导管就位，OCU配置的电极对或阵列可以一次占用一个组织位置或区域，从而可以在步骤553中记录信号阵列(例如，净电场电势)。在可选的(但优选的)步骤554中，由每个正交的无关电极记录的信号被从其相关的索引电极记录的信号减去以获取新的信号阵列。在步骤555中，实施包括但不限于内插、边缘延拓和窗口化、FFT、去卷积和/或信号功率谱的图心计算的信号处理以返回指示组织激活频率的值(例如，由功率谱的图心限定的局部电描信号频率)，组织激活频率指示穿过组织基底的折返环路核心密度和分布。
在步骤556中，根据利用合适的电极定位技术确定的记录电极的位置将这些值映射到(例如，以颜色编码的方式)组织基底表面的表示(例如，二维图像或三维模型)上。
图56A-56C根据本发明的一些实施方案示出以下之间关系：(图56A)指示环路核心密度和分布的组织基底的OCU电描频率映射图(使用功率谱的图心)；(图56B)映射组织基底的位置1801的OCU电描记录；和(图56C)通过OCU电描的FFT导出的功率谱。在图56A中示出的组织基底中的位置561，记录OCU配置中的并且位于组织基底中的位置561上方的索引电极和其相关联的无关电极的电描信号。图56B示出位置561所得的OCU电描(即，两个信号之间的差)。通过导出OCU电描的FFT的功率谱来计算位置561处的局部电描频率。图56C是功率谱图，在其上已经计算出并标记出图心562。功率谱的图心562的值被映射到位置561的 坐标处的组织基底表示上，以指示组织激活频率，其指示位置561处的环路核心密度。
图57是根据本发明的一些实施方案的指示组织激活频率的组织基底映射图，所述组织激活频率指示环路核心密度。在这个实施例中，映射上的值是由各自的功率谱的图心所限定的局部电描记信号频率。图57根据本发明的一些实施方案示出选择阈值频率对限定整个组织基底的高环路核心密度区域的尺寸和数量的影响。例如，如果阈值频率571被选择用于此组织中，则显示具有高环路核心密度的四个区域(包括区域573和区域574)。然而，如果选择较低的阈值频率572，则所有的区域扩大而区域573和区域574融合成一个高环路核心密度区域575。
损伤分布的优化
通过使用预先识别的高环路核心密度的位置可以最大化消融损伤的效率。因为高环路密度部位可以以随患者而不同的复杂布置在整个心房组织的表面分布，发现以最小总损伤长度重叠最大量高环路密度部位并且连接到组织边缘的消融分布是重要的优化问题。
利用尽可能最短的距离连接多个部位是可以利用许多基于计算机的算法解决方案解决的组合优化问题。对于少数部位，该问题可以通过精确的算法来解决，比较每一种可能的排列来找到最优解。该问题的复杂性以比率O(n！)上升。因此，随着部位数量n增加，通过精确的算法解决问题变得越来越低效和不实用。
取而代之的是，对于多数量部位，启发式或近似算法可以用于非常快速地达到解决方案，虽然该解决方案可能不是最优和完整的。启发式算法迭代地改进解决方案，直到满足搜索终止标准，而不是探索每个排列。不同的算法具有根据它们的迭代选择排列的不同方法。终止标准可以包括迭代的次数、阈值、解决方案改进的速度或者无改进的迭代次数。启发式算法的一些实例包括贪心算法、遗传算法、模拟退火、粒子群算法和蚁群优化。
在一些实施方案中，遗传程序，其是遗传算法的特殊化，用于解决该优化问题。遗传程序基于进化和“适者生存”的原理迭代地改进了解决方案。在某些实施方案 中，“适应度”的特征是以最少数量的消融点(即，最短总损伤长度)覆盖最大的总环路密度的线分布。该程序还可以结合约束，如，例如，避免跨越心房动脉的消融。可以添加其他的适应度标准，从而使搜索策略反映当前最好的损伤分布特征。心脏纤维性颤动检测和映射系统的实施方案可以使用遗传程序来确定和任选地显示损伤的最高效率的分布，以连接表示环路核心密度和分布的拓扑图中的“峰”。然后临床医生基于临床方面的全面考虑可以使用这个信息。
如图58所示，根据本发明的一些实施方案，遗传程序提供了一个分层树状结构来定义其解决方案的基因型。遗传程序的实施方案采取了一种独特的方法，其中，基因型也是表型。换句话说，该树状结构本身代表了消融损伤的分布。各个要素(element)是潜在的消融损伤组(即，消融损伤组)。因此，单独的要素由其与组织的边界边缘的(多个)连接，第一分支点，后续的分支点和每个端点的位置限定。群中的每个单独的要素的适应度测量为消融损伤组重叠的映射点的总密度。
在使用计算模型的一系列实验中，以异质电生理属性创建组织(80×80个细胞)。具体地，组织具有两个不同的区域，具有动作电势时程变化的每个区域围绕平均值随机地分布。在大多数组织中，动作电势时程平均值为130ms(具有9欧姆的细胞间电阻)。然而，在一个正方形组织块(26×26个细胞)中，动作电势时程平均值为80ms(具有13欧姆的细胞间电阻)。
在多个模拟期间在每个组织区域中施加突发起搏(从64个起搏点中的每一个)。在存在和不存在从组织边缘延伸的消融线的情况下，获得以下测量值：(1)其中起搏导致多子波折返的成功诱导的实例的百分比，和(2)多子波折返的每次发作的持续时间。消融线的位置，长度和数量超过500次迭代地随机化。
计算总的消融线长度(从各组的各个消融线的长度合计)并从0变化到150个细胞。获得每个消融部位处的细胞的平均环路密度的测量值并且用于计算整个消融线组下面的平均环路密度。基于它们的平均环路密度重叠从总共500个消融线组选择10个组，从而使得存在从最小到最大环路密度重叠的平均分布的消融线组。
作为总消融长度和环路密度重叠的函数，另外计算(1)使多子波折返的诱导 发作终止的时间，和(2)成功产生持续的多子波折返的尝试诱导(起搏发作)的百分比。图64-65是根据本发明的一些方面的作为总消融长度(x轴)和环路密度重叠(y轴)的函数的使多子波折返的诱导发作终止的时间的三维曲线的两个视图。图64-65表明，终止的时间随着(1)总消融长度增加和(2)环路密度重叠增加而减少。图64-65也表明，当环路密度重叠低时，终止时间和总消融长度之间的关系基本上是线性的，但是当环路密度重叠高时，终止时间和总消融长度之间的关系明显是非线性的。具有高环路密度重叠时(相比于低环路密度重叠)，随着更小的总消融长度，终止时间显著减少。因此，当放置消融损伤以最大化环路密度重叠时，可以获得更大的效率(即，每消融量终止时间减少更多)。此外，就对终止时间的影响而言，总消融长度达到收益递减点。当消融线从组织边缘延伸到高环路密度片时终止时间开始急剧地下降，而且当消融线延伸穿过高密度片时达到收益递减点。
在使用计算模型的另一系列实验中，高环路密度片离组织边缘的距离变化，所述片的尺寸也变化。图66-67是根据本发明的一些方面的作为总消融长度(x轴)和环路密度重叠(y轴)的函数的可诱导性百分比(z轴)的三维曲线的两个视图。图66-67表明，(1)在低环路密度重叠处，多子波折返的可诱导性随着总消融长度增加而稳步增加，和(2)在高环路密度重叠处，总消融长度和可诱导性之间的关系是非线性的(例如，增加总消融长度，先增加，然后明显降低，最后又增加了可诱导性)。另外的实验表明，(1)递送到低环路密度部位的消融线增加可诱导性，和(2)递送到高环路密度部位的消融线降低可诱导性。一旦消融线达到高环路密度片，可诱导性开始降低并且持续降低直到消融线延伸穿过该片(以下简称“达到和穿过(toandthrough)”方法)。一旦消融线延伸超出高环路密度片进入低环路密度区域，可诱导性又开始上升。
总之，实验数据表明，精确的环路密度映射可以实现理想总长度的确定和消融损伤的放置，以便在减少终止时间时最大化消融的效率，以及在最小化多子波折返的可诱导性时最大化消融的功效。
图13是根据优化消融损伤在患者的心脏中的放置的系统的一些实施方案的系 统组件图。该系统可以包括，但不限于，处理单元135，存储器134，包括一个或多个接口139的收发器133，GUI138和/或显示器136(均在上面进行了描述)。
图59是根据本发明的一些实施方案的用于对指示环路核心密度和分布的映射应用用于优化损伤布置的遗传算法的过程流程图。在步骤591中，映射了指示整个组织基底的折返环路核心密度和分布的一个或多个测量值。在步骤592中，选择阈值(例如，顶部20％)以确定高环路核心密度区域。在步骤593中，限制高环路核心密度区域。在步骤594中，生成随机的初始消融损伤组(即样本)。随机样本可以包括，例如，具有100个潜在损伤的群。样本中的每一个潜在损伤连接高环路核心密度区域和组织边界。高环路核心密度区域和组织边界之间的连接可以是直接的或间接的。即，损伤线可以被连接到另一损伤线和/或组织边界。高环路核心密度区域之间的连接以及高环路核心密度区域和组织边界之间的连接可以是线性的，曲线的，或一些其它的形状，只要该连接是连续的。在步骤595中，优化所提出的消融损伤的总长度，其可用于步骤596中的适应度选择。在适应度选择期间，选择具有最高适应度的要素。例如，可以选择样本中的两个要素。要被选择的要素的数量基于优化参数。基于适应度选择的所选要素用于在步骤599中产生下一代，而丢弃其它各个要素。在步骤597中，计算机算法决定是否满足终止标准。如果满足了终止标准，则完成了优化，如步骤598所示。否则，在步骤599中，通过“亲本(parent)”的突变和交叉创建各个要素的新一代。突变改变了解决方案的一种或多种要素但留下其它要素，从而产生轻微的变化。交叉基于两个或者更多的亲本导出新的解决方案。例如，解决方案的第一半来自于一个亲本而第二半来自于另一亲本。然后，该过程返回到步骤592：适应度计算。计算这个新一代中的每个单独要素的适应度，使得可以选择适应度。重复该过程，并且解决方案的适应度进化到最大化所覆盖的映射点的总密度而同时最小化消融的程度。
然而，随着解决方案进化，其效力不随着其效率线性地改进。在高环路密度区域内存在消融损伤浓度的收益递减点。在该点之后，有利地是基于理想的消融线间距离在剩余的组织中分配任何额外的损伤。
致纤颤性的评估
图13是根据用于评估患者中的致纤颤性的系统的一些实施方案的系统组件图。该系统可以包括导管子系统132，处理单元135，存储器134，包括一个或多个接口139的收发器133，GUI138和/或显示器136(上文有描述)。该系统还可以包括，但不限于，ECG/EKG子系统130和/或成像子系统131(上文也有描述)。
图60是根据本发明的一些实施方案的用于量化和/或评估患者中的致纤颤性的过程流程图。在步骤601中，评估初始致纤颤性。在步骤602中，获取电描记图，在步骤603中从该电描记图导出电描记频率。在步骤604，映射指示环路密度和分布的频率。然后，该过程包括步骤605，在该步骤中优化消融损伤布置。在步骤606中，量化致纤颤性并与预定阈值相比较。在步骤607中，应用消融损伤治疗，并且该过程迭代回到步骤602，其中获取新的电描记图。一旦致纤颤性的测量值满足低于预定的阈值，该过程在608完成。
反馈驱动消融治疗
在引入消融损伤后，临床医生会确定是否应该放置额外的损伤。该确定可以通过在消融之后测量组织激活频率来进行。如果组织激活频率变得低于阈值频率，则消融治疗过程结束。然而，如果组织激活频率高于预定的阈值频率时，则临床医生可添加更多的损伤。
图13是根据用于迭代地治疗患者中的心脏纤维性颤动的系统的一些实施方案的系统组件图。该系统可以包括导管子系统132，处理单元135，存储器134，包括一个或多个接口139的收发器133，GUI138和/或显示器136(上文均有描述)。该系统还可以包括，但不限于，ECG/EKG子系统130和/或成像子系统131(上文也有描述)。图62是根据本发明的实施方案的系统图。图62描述了EKG子系统621，成像子系统622和导管子系统623，如上详细的描述。
图61是根据本发明的一些实施方案的利用迭代反馈治疗患者的心脏纤维性颤动的过程流程图。在步骤611中，映射指示环路核心密度和分布的一个或多个测量值。从映射发现具有更高的环路密度的区域之后，在步骤612中，应用优化方法以 找到消融损伤的最佳分布。优化可以基于具有例如最高环路核心密度部位的前30％的区域。在步骤613中，基于此最佳分布消融患者的心房。在步骤614中，临床医生使用导管，优选根据本发明的系统的映射导管，以确定跨越消融损伤的双向阻滞的存在与否。在步骤615中，确定消融损伤是否执行完成(即，是否需要进一步的消融来实现双向阻滞)。如果双向阻滞未完成，则过程返回到步骤613并添加额外的消融。如果双向阻滞完成，则在步骤616中检查F波周期长度。在步骤617中，确定F波周期长度是否大于，例如，180ms。如果F波周期长度大于180ms，则消融治疗完成。否则，如果F波周期长度小于180ms，则整个过程重复，开始于步骤611。
消融损伤可经由组织加热或冷却产生。这种能量包括射频、高频和/或聚焦超声、激光、微波或冷冻技术。唯一的要求是不可逆地损坏组织，从而使得传导恢复不会发生。
本领域的技术人员通过阅读本公开可以想到的是本发明可以以不同于以上具体公开的那些的形式体现。因此，上述具体实施方案应被认为是说明性的而不是限制性的。本领域技术人员将认识到或能够确定，使用不超过常规实验，本文所描述的具体实施方案的许多等同方案。本发明的范围是根据所附的权利要求及其等同物，而不是限于上述说明书中包含的实施例。
附录
以下段落还限定了本发明的各个方面：
方面A
1.所附权利要求书中的权利要求34的方法，其中，所述电极阵列包括至少一个堆叠的电极对，其中，每个电极对被配置为正交于心脏组织基底的表面，其中每个电极对包括第一电极和第二电极，每个第一电极与表面接触以记录第一信号，而每个第二电极与所述第一电极隔开一个距离，使得第二电极记录第二信号，所述电描记信号包括所述第一信号和所述第二信号。
2.段落1的方法，其还包括选择具有最佳的空间分辨率的至少一个堆叠的电极 对的阵列，用于映射电路核心的近似数量和电路核心的近似分布。
3.段落1的方法，其中，获得所述一个或者多个测量值包括计算每个所述至少一个第一信号和所述至少一个第二信号之间的差从而获得每个电极对的电描记信号。
4.段落1的方法，其中，处理所述一个或者多个测量值包括从每个电极对的电描记信号估计电描记频率，其中电描记频率指示环路核心密度。
5.段落4的方法，其中，从每个电极对的电描记信号估计电描记频率包括：
将电描记信号变换为频域；
计算经变换的电描记信号的功率谱；以及
识别所述功率谱的图心，其中，所述图心指示电描记频率。
6.所附的权利要求书中的权利要求34的方法，其中，处理所述一个或者多个测量值包括从所述至少一个电描记信号估计电描记频率，其中，所述电描记频率指示环路核心密度。
7.段落6的方法，其中，从所述至少一个电描记信号估计电描记频率包括：
将每个电描记信号变换为频域中的电描记频率函数；
计算电描记频率函数的功率谱；以及
识别所述功率谱的图心，其中，所述图心指示电描记频率。
8.段落7的方法，其还包括内插电描记频率函数，以获得尚未测量电活动的心脏组织基底的至少一个部分的一个或多个电描记频率值。
9.段落8的方法，其中，内插包括施加可执行指令的样条插值组。
10.段落7的方法，其中，从所述至少一个电描记信号估计电描记频率还包括：
使用所述至少一个电极在表面之上的高度计算点扩散函数；
将所述点扩散函数变换为频域；
执行去卷积以获得电描记频率函数除以经变换的点扩散函数的商；
计算所述商的功率谱；以及
识别所述功率谱的图心，其中，所述图心指示电描记频率。
11.段落10的方法，其还包括基于所述点扩散函数使用边缘延拓和窗口化中的至少一种处理所述电描记频率函数。
12.段落11的方法，其中，在频域中实行除法时，所述去卷积提出(invoke)向分母应用Wiener滤波器和小常数中的至少一种。
方面B
1.所附权利要求书中的权利要求45的方法。
2.段落1的方法，其中，从一个或者多个先前的损伤样本组的至少一部分生成每个连续的损伤样本组中的至少一个。
3.段落1的方法，其还包括确定优化的损伤布置，其重叠高于预定的密度阈值的电路核心的密度。
4.段落1的方法，其还包括使用启发法和可执行指令的近似值组中的至少一种来满足一个或多个优化标准。
5.段落1的方法，其还包括使用至少一个遗传算法以满足一个或多个优化标准。
6.段落5的方法，其中，所述至少一个遗传算法包括协方差矩阵适应进化策略。
7.段落5的方法，其中，解决方案的基因型也是解决方案的表型。
8.段落2的方法，其中，通过突变和交叉的至少一种产生每个连续的损伤样本组中的至少一个。
9.段落1的方法，其中，所述一个或多个优化标准进一步包括解决方案，其中至少一个损伤被连接到组织边界并且每个损伤被连接到组织边界和另一损伤中的至少一种。
10.段落1的方法，其中，所述一个或多个优化标准进一步包括总迭代的数目，无改进的迭代数目和改进率中的至少一种。
方面C
1.所附权利要求书中的权利要求56的方法。
2.段落1的方法，其中，确定所述消融损伤治疗是否最小化和/或治疗心脏纤 维性颤动的步骤包括：评估心脏组织基底的致纤颤性以确定致纤颤性是否低于预定的阈值。
3.段落2的方法，其中，评估心脏组织基底的致纤颤性包括以下的至少一种：
计算至少一个消融损伤的总长度，其中，总长度指示致纤颤性；
获得持续指示跨越心脏组织基底的电路核心数量和所述电路核心的分布的一个或者多个测量值；和
获得包括心脏组织基底的表面积、心脏组织基底的总边界长度和纤维性颤动波的波长的至少一个度量的一个或多个测量值。
4.段落3的方法，其中，持续指示跨越心脏组织基底的电路核心数量和所述电路核心的分布的一个或者多个测量值包括指示组织激活波长和支持一个电路所需的心脏组织基底的最小面积的至少一个度量。
5.段落3的方法，其中，心脏组织基底的表面积和心脏组织基底的总边界长度的至少一个度量从心脏磁共振成像扫描、计算机断层扫描、旋转血管造影、三维超声模型和三维电解剖映射中的至少一种获得。
6.段落3的方法，其中，从心电描记图获得纤维性颤动波的波长的至少一个度量。
7.段落1的方法，其中，所述一个或多个测量值包括指示组织激活频率的至少一个度量。
8.段落7的方法，其中，所述一个或多个测量值包括电描记信号频率的至少一个度量。
9.段落1的方法，其中，所述最佳布置是基于一个或多个优化标准的，所述一个或者多个优化标准指示损伤样本组可最小化和/或终止心脏纤维性颤动的优化水平并且包括预定的长度阈值和预定的密度阈值中的至少一种。
10.段落9的方法，其中，限定最佳布置包括重复生成损伤样本组、计算损伤样本组的总长度、使损伤样本组的总长度与预定的长度阈值比较，以及确定损伤样本组的优化水平的步骤直到满足所述一个或者多个优化标准。
方面D
1、为了映射患者中的心脏纤维性颤动而优化的导管，其包括至少一个堆叠的电极对的阵列，每个电极对包括第一电极和第二电极，
每个电极对被配置为正交于心脏组织基底的表面，
每个第一电极被配置为与表面接触以记录第一信号，且
每个第二电极被配置为与所述第一电极隔开一个距离，使得第二电极记录第二信号；并且
所述导管被配置成响应于心脏组织基底中的电活动从所述至少一个堆叠的电极对的至少一个第一信号和至少一个第二信号获得一个或者多个测量值，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心数量和所述电路核心的分布。
2.用于对准电极垂直于患者中的心脏组织基底的表面而优化的导管，其包括：具有近端和远端的细长管道(conduit)；以及
设置在细长管道中的具有近端和远端的柔性构件，其被配置为当从细长管道的远端出鞘时展开和顺应表面，并且包括至少一个堆叠的电极对的阵列，每个电极对包括第一电极和第二电极，且每个电极对被配置为正交于表面，每个第一电极设置在柔性构件的第一侧以被配置为与表面接触以记录第一信号，而每个第二电极设置在柔性构件的第二侧以被配置为与其电极对的第一电极隔开柔性构件的厚度，使得第二电极记录第二信号；
所述导管被配置成响应于心脏组织基底中的电活动从所述至少一个堆叠的电极对的至少一个第一信号和至少一个第二信号获得一个或者多个测量值，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布。
3.用于对准电极垂直于患者中的心脏组织基底的表面而优化的导管，其包括：
具有近端和远端的细长管道；以及
设置在细长管道中的具有近端和远端的柔性构件，其被配置为当从细长管道 的远端出鞘时展开和顺应表面，并且包括至少一个电极的阵列，每个电极被配置成与表面接触以记录电描记信号；
所述导管被配置成响应于心脏组织基底中的电活动从至少一个电描记信号获得一个或者多个测量值，所述一个或者多个测量值持续指示跨越患者心脏中的心脏组织基底的电路核心的数量和所述电路核心的分布。