一种含氟恶二唑化合物的制备方法.pdf

本发明公开了一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺为起始原料，经过加成、关环、取代反应得到目标产物4，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

1.  一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺为起始原料，经过加成、关环、取代反应得到目标产物4，合成路线如下：


2.  根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以2-氟-5-甲基苄腈为起始原料，经过加成反应得到2，

(2)把2进行关环反应，得到3，

(3)把3进行取代反应得到4，


3.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的加成反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺中的一种或几种的混合物。

4.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的加成反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的取代反应制备化合物4所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。

5.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的加成化反应制备化合物2所用的反应温度是室温至溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是室温至溶剂的回流温度；所述的取代反应制备化合物4所用的温度是室温至溶剂的回流温度。

一种含氟恶二唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法。
技术背景
化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺，结构式为：

本化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺为起始原料，经过加成、关环、取代反应得到目标产物4，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氟-5-甲基苄腈为起始原料，经过加成反应得到2，

(2)把2进行关环反应，得到3，

(3)把3进行取代反应得到4，

在一优选的实施方式中，所述的加成反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自氯乙酰氯；所述的取代反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾。
在一优选的实施方式中，所述的加成反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的取代反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在一优选的实施方式中，所述的加成化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的室温至回流温度；所述的取代反应制备化合物4所用的温度是90℃。
本发明涉及一种含氟恶二唑化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒的合成
把15g 2-氟-5-甲基苄腈加入到300ml乙醇中，加入11g盐酸羟胺，加热回流搅拌反应2小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到14g 2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒。
(2)5-(氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑的合成
把14g 2-氟-N'-二羟基-5-甲基苄脒加入到250ml四氢呋喃中，加入18g氯乙酰氯，加热回流4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到11g 5- (氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑。
(3)N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺的合成
把11g 5-(氯甲基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑加入到140ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入9g碳酸钾，加热至90℃搅拌15小时，加入水和乙酸乙酯溶液，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得8g N-((3-(2-氟-5-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)乙胺。