硫酸头孢喹肟的制备方法.pdf

本发明公开了一种动物专用头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的制备方法。该方法包括以下步骤：A.制备7-氨基头孢喹肟：三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉进行反应，反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应，制得7-氨基头孢喹肟；B.制备硫酸头孢喹肟：将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解，并脱色后，再与AE活性酯反应，经萃取、抽滤、淋洗、干燥后，即得硫酸头孢喹肟。本发明以工业上广泛使用的价廉易得的7-ACA为原料，而不是使用质量不稳定的头孢噻肟酸，同时反应条件温和，操作简单，减少了重要中间体5，6，7，8-四氢喹啉用量，产品质量大幅度提高，收率64.1％，纯度99.7％，适宜工业化生产。

1.  一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
A.制备7-氨基头孢喹肟
三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉进行反应，反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应，制得7-氨基头孢喹肟；
B.制备硫酸头孢喹肟
将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解，并脱色后，再与AE活性酯反应，经萃取、抽滤、淋洗、干燥后，即得。

2.  如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是4.8～5.2∶5.9～6.2∶1∶0.55～0.65。

3.  如权利要求2所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是5.0∶6.08∶1∶0.60。

4.  如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：所述的步骤A中，三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉的反应产物与7-氨基头孢烷酸反应后，添加乙醇与水的混合溶剂并搅拌，经抽滤、洗涤、干燥后制得7-氨基头孢喹肟。

5.  如权利要求4所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于，所述乙醇与水的混合溶剂的比例为5～10∶1，以体积计。

6.  如权利要求4或5所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：所述的混合溶剂中，乙醇与水的比例为7∶1，以体积计。

7.  如权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的萃取，是以乙酸乙酯进行两次萃取，并以硫酸调节pH值至1～2。

硫酸头孢喹肟的制备方法
技术领域
本发明涉及一种动物专用的药物的制备方法，具体地说，本发明是一种硫酸头孢喹肟的制备方法。
背景技术
目前，头孢类抗生素做为一种新型的专用抗生素，具有广谱、高效、低毒、低残留的优点，可直接用于动物保健。中国专利申请第200610048424.0号公开(公开日2008年1月23日)了一种制备硫酸头孢喹诺的方法。该方法以头孢噻肟酸为原料与四氢喹啉反应，得到产物头孢喹诺后，经萃取，活性炭脱色后与硫酸在乙醇溶液中反应得到最终产物硫酸头孢喹诺。但目前头孢噻肟酸的质量尚不稳定，因而生产成本也比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸头孢喹肟(Cefquinome Sulfate)的制备方法。该制备方法原料易得、成本较低、产率较高、无环境污染，适合于大规模的工业化生产。
为了方便地进行说明，首先介绍本发明中涉及的主要化合物：
7-氨基头孢烷酸，也简称为“7-ACA”，7-aminocephalosporanicacid，是本发明的主要原料。
7-氨基头孢喹肟，也简称为“7-ACQ”，是本发明的重要中间体。
AE-活性酯，又名氨噻肟活性硫酯、巯基杂环活性酯，CAS登记号：80756-85-0，化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑。
为了达到上述的本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种硫酸头孢喹肟的制备方法，包含以下步骤：
A.制备7-氨基头孢喹肟
三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉进行反应，反应产物再与7-氨基头孢烷酸反应，制得7-氨基头孢喹肟；
三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是4.8～5.2∶5.9～6.2∶1∶0.55～0.65。优先选择以下比例：三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉、7-氨基头孢烷酸、AE活性酯四者之间的摩尔比是5.0∶6.08∶1∶0.60。
三甲基碘硅烷与5，6，7，8-四氢喹啉的反应产物与7-氨基头孢烷酸反应后，添加水与乙醇的混合溶剂并搅拌，经抽滤、洗涤、干燥后制得7-氨基头孢喹肟。所述乙醇与水的混合溶剂的比例为5～10∶1，以体积计。更优选地，乙醇与水的体积比例为7∶1。
B.制备硫酸头孢喹肟
将7-氨基头孢喹肟以硫酸溶解，并脱色后，再与AE活性酯反应，经萃取、抽滤、淋洗、干燥后，即得。
上述的萃取步骤中，是以乙酸乙酯进行两次萃取，并以硫酸调节pH值至1～2。
本发明反应得到的硫酸头孢喹肟，经分析仪器检测，与硫酸头孢喹肟的理论值是一致的。
本发明具有如下的优点：
本发明制得的头孢喹肟，作为广谱、高效的第四代动物专用抗生素，对治疗奶牛乳房炎和牛、猪等呼吸系统疾病具有良好治疗效果，且毒性小，无残留。本发明采用创新性的原料药生产工艺，以工业上广泛使用的价廉易得的7-ACA为原料，而不是使用质量不稳定的头孢噻肟酸，同时反应条件温和，操作简单，减少了重要中间体5，6，7，8-四氢喹啉用量，产品质量大幅度提高，收率64.1％，纯度99.7％，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一、7-氨基头孢喹肟的制备
在氮气保护下，250ml干燥的四口烧瓶中装入100ml二氯甲烷，冷却至0℃，加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅烷，保持在0℃以下滴加9ml(0.076mol)5，6，7，8-四氢喹啉，滴完后搅拌30min。加入3.4g(0.0125mol)7-ACA，升温回流反应2h，冷却至5℃。滴加100mlC₂H₅OH/H₂O＝7∶1(体积比)的混合溶剂，搅拌4h。抽滤，滤饼用50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗涤，真空干燥，得浅黄色结晶4.97g，收率81.0％。
二、硫酸头孢喹肟制备
向100ml三口烧瓶中装入40ml四氢呋喃，20ml水，加入2.45g(0.005mol)7-ACQ，滴加硫酸至7-ACQ溶解，加活性炭搅拌脱色30分钟。抽滤，滤液冷却到0～5℃，滴加三乙胺至PH＝7～8，分批加入2.64g(0.0075mol)AE活性酯，边加边用三乙胺控制PH＝7～8，加完后搅拌30min，缓慢升温到25℃左右，搅拌反应4h，至反应液澄清。用30ml乙酸乙酯分两次萃取，合并水相用活性炭脱色，冷却到5℃左右，用20％硫酸调节PH到1～2。滴加乙醇至出现大量晶体，滴完后搅拌2h，冷却抽滤，用冰乙醇淋洗，真空干燥，得白色晶体2.39g，收率64.1％，纯度99.7％(HPLC归一化法)。元素分析(C₂₃H₂₄N₆O₅S₂·H₂SO₄·H₂O)理论值(实测值，％)：C 42.81(42.78)；H 4.34(4.30)；N 13.03(13.04)；S 14.91(14.83)。
实施例2
一、7-氨基头孢喹肟的制备
在氮气保护下，250ml干燥的四口烧瓶中装入80ml二氯甲烷，冷却至0℃，加入9ml(0.0625mol)三甲基碘硅烷，保持在5℃以下滴加8.5ml(0.072mol)5，6，7，8-四氢喹啉，滴完后搅拌30min。加入3.4g(0.0125mol)7-ACA，升温回流反应2h，冷却至5℃。滴加100mlC₂H₅OH/H₂O＝5∶1(体积比)的混合溶剂，搅拌4h。抽滤，滤饼用50ml冷二氯甲烷和50ml冷丙酮洗涤，真空干燥，得浅黄色结晶4.88g，收率79.5％。
二、硫酸头孢喹肟制备
向100ml三口烧瓶中装入40ml四氢呋喃，20ml水，加入2.45g(0.005mol)7-ACQ，滴加硫酸至7-ACQ溶解，加活性炭搅拌脱色30分钟。抽滤，滤液冷却到0～5℃，滴加三乙胺至PH＝7～8，分批加入2.29g(0.0065mol)AE活性酯，边加边用三乙胺控制PH＝7～8，加完后搅拌30min，缓慢升温到25℃左右，搅拌反应5h，至反应液澄清。用30ml乙酸乙酯分两次萃取，合并水相用活性炭脱色，冷却到5℃左右，用20％硫酸调节PH到1～2。滴加乙醇至出现大量晶体，滴完后搅拌2h，冷却抽滤，用冰乙醇淋洗，真空干燥，得白色晶体2.34g，收率62.8％，纯度99.8％(HPLC归一化法)。元素分析(C₂₃H₂₄N₆O₅S₂·H₂SO₄·H₂O)理论值(实测值，％)：C 42.80(42.78)；H 4.33(4.30)；N 13.02(13.04)；S 14.90(14.83)。
以上对本发明所提供的硫酸头孢喹肟的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。