利用光学拆分制备S-(+)-氯吡格雷的方法 【技术领域】
本发明涉及利用光学拆分来制备S-(+)-氯吡格雷的方法，更尤其是，涉及制备高光学纯度的下列式1代表的S-(+)-氯吡格雷的方法，通过使用(+)-辛可宁进行光学拆分，将氯吡格雷外消旋羧酸转化为非对映体盐，在酸性条件下，使用合适溶剂，从非对映体盐中提取S-(+)-氯吡格雷羧酸，而后使S-(+)-氯吡格雷羧酸与甲醇反应。
[式1]
背景技术
式1代表的S-(+)-氯吡格雷的化学名称是(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-a]吡啶-5-(4H)-乙酸甲酯，并且已知其作为血管系统疾病的有效治疗剂，用于治疗末梢动脉疾病，例如脑中风、血栓、栓塞等等，和冠状动脉疾病，例如心肌梗塞、心绞痛等等，这是因为其显示了强烈的血小板凝聚抑制作用和抗血栓形成的作用。
按照最近的研究，已经表明，S-(+)-氯吡格雷是非常有效的抑制血小板凝聚剂，因为它针对血小板凝聚具有强抑制效果，甚至可以用与阿司匹林相比的小剂量，同时其将对胃肠道的毒性作用减到最小。
S-(+)-氯吡格雷是可商业购买的，名称为，该产品的片剂包含大约98毫克S-(+)-氯吡格雷硫酸氢盐和大约75毫克S-(+)-氯吡格雷碱作为活性成分。
作为制备氯吡格雷的通常方法，对公开在U.S.专利No.4,529,596、No.4,847,265和No.5,204,469中的制备方法进行概括并由下列方案1代表。
[方案1]
按照方案1中公开的常规方法的步骤，需要下列形成非对映异构体盐(h)的连续光学拆分过程，即通过氯吡格雷消旋体(g)与旋光活性酸反应，通过重结晶获得不包含左旋(L)旋光异构体的右旋(R)旋光异构体的纯非对映体盐，随后除去旋光活性酸，制备S-(+)-氯吡格雷的光学纯右旋异构体。
U.S.专利No.4,847,265公开了用于制备S-(+)-氯吡格雷的光学拆分方法，该方法使用(1R)-(-)-樟脑磺酸作为光学活性酸。国际专利公开No.WO 98/51689公开了在方案1中通过进行光学拆分和随后的由式(e)化合物的反应来制备S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R是腈、羧酰胺或羧酸。而且，国际专利公开No.WO 02/059128公开了在方案1中通过进行光学拆分和随后的由式(g)化合物的反应制备S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R是腈、羧酰胺或羧酸。
如上所述，制备S-(+)-氯吡格雷的已知方法，在连续制备方法的具体步骤中不可避免地涉及光学拆分。然而，氯吡格雷消旋体和其中间体的光学拆分方法在环境或经济方面是非常不利的，这是由于就左旋异构体而言，浪费至少50％中间体是不可避免的。而且，在为了获得高纯度旋光异构体而进行的光学拆分方法中，需要重复多次纯化过程例如重结晶，因此得到的产率通常降低。
国际专利公开No.WO 98/051689公开了克服上述缺点的方法，下列方案2概括并表示了该方法：
[方案2]
在按照方案2的常规方法中，方案2中的式(a)的2-(2-噻吩基)-乙胺与方案2中的式(j)的邻氯苯甲醛和氰化钠反应。得到的方案2中的式(k)的腈化合物转变为酰胺化合物，其相当于方案2中的式(1)，而后转变为方案2中的式(m)的甲酯化合物。用于合成氯吡格雷的适当形式的中间体(m)，可以利用与光学活性酸进行反应、通过酰胺(1)或酯(m)的光学分离来制备。最后，在酸性介质中，用甲醛将方案2中的式(m)的旋光异构体进行环化，由此制备氯吡格雷。
欧洲专利No.0466569公开了另一种常规方法，下列方案3概括并表示了该方法：
[方案3]
其中X是卤素或磺酸酯基团。
在按照上面方案3的常规方法中，使方案3中的式(n)的2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯与方案3中的式(o)的2-(2-噻吩基)乙醇衍生物反应，制备方案3中的式(m)的中间体(步骤A)，或使方案3中的式(p)的2-卤代-(2-氯苯基)乙酸甲酯与方案3中的式(a)的2-(2-噻吩基)-乙胺反应，获得方案3中的式(m)的中间体(步骤B)。
此外，国际专利公开No.WO 99/018110公开了制备氯吡格雷的方法，该方法利用四氢噻吩并吡啶(r)和带有磺酸酯离去基团的(R)-2-氯代扁桃酸酯(q)之间的反应，如下列方案4所示。
[方案4]
然而，按照方案4的使用方案4中的式(r)的4，5，6，7-四氢[3，2-c]噻吩并吡啶的常规方法具有由于其具有低熔点且容易溶于有机溶剂中而难以利用结晶进行纯化的缺点。
如上所述，可以知道，制备氯吡格雷的常规方法具有很多的缺点。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供以简单方式制备高光学和化学纯度的S-(+)-氯吡格雷的方法，即使用(+)-辛可宁通过光学拆分，由氯吡格雷的外消旋羧酸中间体形成非对映体盐，而后用合适溶剂提取。
正如下列方案5所代表的，本发明提供S-(+)-氯吡格雷的制备方法，其包括下列步骤：
(1)通过使下列式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸与下列式3代表的(+)-辛可宁反应，制备下列式4代表的非对映体盐；
(2)通过在酸性条件下处理下列式4代表的非对映体盐，制备下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸；和
(3)通过在酸性条件下使下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸与甲醇反应，制备下列式1代表的S-(+)-氯吡格雷。
[方案5]
在下文，更详细地描述按照本发明的制备方法。
步骤(1)涉及通过使上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸与上述式3代表的(+)-辛可宁进行反应而形成上述式4代表的非对映体盐的方法。
在本发明制备方法中用作起始原料的上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，是外消旋混合物，其可以用一般方法将外消旋氯吡格雷水解而容易地获得。用于本发明中的上述式3代表的(+)-辛可宁具有超过85％的化学纯度，并且含有小于15％的二氢辛可宁。
每当量式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，可以使用0.5至1当量范围的式3代表的(+)-辛可宁，并且包含在母液中的(R)-氯吡格雷的羧酸异构体与辛可宁盐的比例可以根据其中所使用的(+)-辛可宁的当量比例而变化。在本文中，在本发明中使用的反应溶剂可以是选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈、或其混合物的单一溶剂。优选，可以使用酮、醇、腈或其混合物。
本发明的光学拆分是通过形成非对映体盐来实现的，其中(+)-辛可宁用作光学拆分剂。更具体地说，使氯吡格雷的外消旋羧酸与(+)-辛可宁反应之后，使用以上所述有机溶剂，对得到的化合物进行搅拌或摇动，而后静置。在本文中，温度优选-30至60℃，且更优选-10至40℃。
步骤(2)涉及由上述式4代表的非对映体酸来制备上述式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸的方法。
简而言之，将式4代表的非对映体酸在水中溶解之后，加入酸，将混合溶液的pH值调节至3-5来将其酸化，而后使用常规有机溶剂提取式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸。用于对溶液酸化的酸可以适当地选自无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸等等，或有机酸，例如醋酸等等。用于提取的有机溶剂可以是选自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烃、氯代烃和腈、或其混合物的单一溶剂。优选，可以使用选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二乙醚和正己烷、或其混合物的单一溶剂。
通过使用上述有机溶剂的提取所获得的式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸，可以通过常规过滤法容易地以高纯度获得。必要时，为了获得更高光学纯度的(S)-(+)-氯吡格雷的羧酸，在使用含有用于光学拆分的丙酮或乙腈的有机溶剂条件下，可以通过重结晶提高光学纯度。
步骤(3)涉及通过在酸性条件下使式2a代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸与甲醇反应而制备按照本发明的式1代表的S-(+)-氯吡格雷的方法。简而言之，如下制备本发明的式1代表的S-(+)-氯吡格雷：在酸性条件下，在40-80℃下，优选在回流温度下，使式2a代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸与甲醇反应，其中使用1.0至2.0当量的有机酸例如亚硫酰氯等等。
尽管上面通过将方法细分为相应的步骤而详细描述了本发明的制备方法，但没有将步骤(1)、(2)或(3)中制备的中间体分离的步骤的连续进行的制备(S)-(+)-氯吡格雷的方法，可以包括在本发明的范围内。
而且，通过上述制备方法获得的式1的(S)-(+)-氯吡格雷，可以通过通常方法制备为药学可接受的盐。简而言之，可以与有机或无机酸一起形成药学可接受的盐，例如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等等，或通过与碱金属离子例如钠、钾等等或与铵离子反应来制备药学可接受的盐。
最佳方式
基于下面实施例将更详细地描述如上所述的本发明；然而，不应该将理解为对于本发明范围的限制。
实施例1：由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4)
将3.078克(10mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3.47克(10mmol)85％(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫升乙醇∶乙腈(1∶2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液摇动18小时之后，将其形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥，获得作为白色固体的1.74克非对映体盐(4)。
理论产率58％；光学纯度98.9％(HPLC)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，1H，J＝4.5Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.24-7.76(m，8H)，6.74(d，1H，J＝5.1H z)，6.01-6.13(m，1H)，5.58(d，1H，J＝5.1hz)，5.14(d，1H，J＝9.3Hz)，5.09(s，1H)，4.64(s，1H)，3.56-3.73(m，2H)，3.25-3.32(m，2H)，2.66-2.90(m，7H)，2.28-2.34(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，1.75(b r s，1H)，1.50-1.58(m，2H)，1.32-1.36(m，1H).
实施例2：由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4)
将3.078克(10mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5mmol)85％(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫升乙醇∶乙腈(1∶2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥，获得作为白色固体的2.42克非对映体盐(4)。
理论产率80％；光学纯度99.8％(HPLC)
实施例3：由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4)
将3.078克(10mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3.078克(10mmol)85％(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫升乙醇∶丙酮(1∶2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥，获得作为白色固体的2.54克非对映体盐(4)。
理论产率84％；光学纯度99.8％(HPLC)
实施例4：由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非对映体盐(4)
将3.078克(10mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5mmol)85％(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入100毫升异丙醇∶丙酮(1∶4)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥，获得作为白色固体的2.32克非对映体盐(4)。
理论产率77％；光学纯度99.2％(HPLC)
实施例5：由非对映体盐(4)合成S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)
将2.4克(4mmol)实施例2中合成的非对映体盐(4)与30毫升水混合，慢慢地滴加c-HCL，调节pH值至4。将用二氯甲烷(60毫升×3次)提取的有机层用Na2SO4干燥，过滤，而后浓缩，得到1.12克S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)。
理论产率91％；光学纯度99.2％(HPLC)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(br s，1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.16(d，1H，J＝5.1Hz)，6.66(d，1H，J＝5.1Hz)，5.24(s，1H)，4.17-4.31(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.30-3.32(m，1H)，3.04(brs，2H).
利用手性HPLC测定实施例1至5中合成的化合物的光学纯度，应用于分离的HPLC条件如下：
-柱：Ultron ES-OVM(Ovomucoid产品)，150×4.6mm，5.0mm
-流速：1mL/min
-检测波长：220nm
-洗脱液：甲醇/磷酸二钠缓冲溶液(2nM，pH 7.5)(5/95，v/v)
-样品：溶于0.1毫克/毫升的甲醇/磷酸二钠缓冲溶液的混合溶液(2nM，pH值7.5)(5/95，v/v)中，并向其中加入10毫升。
实施例6：由S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)合成S-(+)-氯吡格雷(1)
将20毫升甲醇加入到要溶解的1.1克(3.6mmol)实施例5中合成的S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)中。将0.32毫升SOCl2加入到得到的溶液中，在70℃搅拌6小时。然后，将得到的溶液冷却至室温，减压浓缩，而后加入10％NaHCO3(aq.)以调节pH值至7。将用二氯甲烷(20毫升×2次)提取的有机层用Na2SO4干燥，过滤，而后减压浓缩。在二氯甲烷中将得到的油溶解之后，将得到的溶液通过少量的硅胶柱，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)洗涤。然后，在室温下真空干燥所得到的物质，获得1.01克(S)-(+)-氯吡格雷(1)浅黄色油。
产率88％；光学纯度99.2％(HPLC)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.71(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，6.67(d，1H，J＝5.1Hz)，4.92(s，1H)，3.73(s，3H)，3.61-3.78(m，2H)，2.88(brs，4H).
实施例7：通过连续的反应由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成(S)-(+)-氯吡格雷(1)
将3.078克(10mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5mmol)85％(+)-辛可宁放入250毫升烧瓶中，并通过向其中加入120毫升异丙醇∶乙腈(1∶2)的混合溶液将其完全溶解。在室温下将得到的溶液摇动18小时之后，将因此形成的沉淀减压过滤，而后在室温下真空干燥，获得作为白色固体的2.4克非对映体盐(4)。
将2.4克(4mmol)上面获得的非对映体盐(4)与30毫升水混合，慢慢地滴加c-HCL以调节pH值至4。将用二氯甲烷(60毫升(3次)提取的有机层用Na2SO4干燥，过滤，而后浓缩。
将20毫升甲醇加入到含有如上获得的要溶解的S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)的浓缩液中。将0.35毫升SOCl2加入到得到的溶液中，在70℃搅拌6小时。然后，将得到的溶液冷却至室温，减压浓缩，而后加入10％NaHCO3(aq.)以调节pH值至7。将用二氯甲烷(20毫升(2次)提取的有机层用Na2SO4干燥，过滤，而后减压浓缩。在二氯甲烷中将得到的油溶解之后，将得到的溶液通过少量的硅胶柱，用乙酸乙酯∶正己烷(1∶6)洗涤。然后，在室温下真空干燥所得到的物质，获得0.97克(S)-(+)-氯吡格雷(1)浅黄色油。
总产率60％；光学纯度99.3％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.71(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，6.67(d，1H，J＝5.1Hz)，4.92(s，1H)，3.61-3.78(m，5H)，2.88(s，4H).
利用手性HPLC测定实施例6至7中合成的化合物的光学纯度，应用于分离的HPLC条件如下：
-柱：Ultron ES-OVM(Ovomucoid产品)，150×4.6mm，5.0mm
-流速：1mL/min
-检测波长：220nm
-洗脱液：磷酸二氢钠缓冲溶液(20nM，pH7)/乙腈(80/20，v/v)
-样品：溶于0.1毫克/毫升磷酸二钠缓冲溶液(20nM，pH值7)/乙腈(80/20，v/v)的混合溶液中
工业应用性
如上面详细所述，本发明可以用下面的方式容易地制备高光学和化学纯度的S-(+)-氯吡格雷：即使用(+)-辛可宁通过光学拆分，由外消旋羧酸中间体形成非对映体盐，而后用合适溶剂提取。