1,4二羟乙基2,6二芳基哌嗪盐酸盐及其制备方法.pdf

本发明公开了一类1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐，其具有如化学结构I，1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐制备方法是α-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，经与乙醇胺发生羰基加成和亲核取代反应等一系列自动连贯式过程得到全新结构的1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪，再与氯化氢反应得1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐。

1、  一类1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪及其盐酸盐，1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的特征在于具有如I所示的化学结构式；1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪的特征在于具有如II所示的化学结构式：

其中，Ar选自：苯环，取代苯环，萘环，取代萘环。

2、  权利要求1所述1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐制备是α-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，经与乙醇胺发生羰基加成和亲核取代反应等一系列自动连贯式过程得到1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐。

3、  根据权利要求2所述方法，其特征在于使用的溶剂为二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮等中的一种或几种。

4、  权利要求1所述1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐分子中，其特征在于哌嗪环为椅式结构，盐酸成盐的位置在N(2)原子上。

5、  权利要求1所述1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的晶体结构中，其特征在于氯原子与羟基和哌嗪环上氮原子所连氢原子组成分子内和分子间氢键[O—H---C1和N—H---C1]，构成中心对称的氢键阵列。

1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐及其制备方法。
背景技术
哌嗪及其衍生物是合成多种药物的关键中间体，目前已开发上市的含哌嗪环的药物大多数为N，N-二取代哌嗪衍生物。C-取代哌嗪衍生物研究报道很少，近年来研究发现，对药物中的哌嗪基团进行取代基修饰往往可以减小毒副作用，例如侧链为甲基哌嗪的沙星类药物中枢神经毒性明显降低。所以合成各种C-取代基的哌嗪及其合成等价物变得特别重要。
发明内容
本发明的目的是提供一类1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪及其盐酸盐新化合物。
本发明的目的还在于提供1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的制备方法。
本发明的1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐具有如I所示的化学结构式：

其中，Ar选自：苯环，取代苯环，萘环，取代萘环。
α-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，经与乙醇胺发生羰基加成和亲核取代反应等一系列自动连贯式过程得到全新结构的1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪及其盐酸盐。制备反应如下：

本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明以α-溴代芳基乙酮，乙醇胺为原料合成1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐工艺未见文献报导，且合成的该类C-取代哌嗪化合物结构新颖，带有两个活泼羟基容易衍生为结构更加复杂的活性化合物。
2.本发明在制备1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的反应，采用二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，合成反应可采用“一锅法”制备1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪。
2.本发明确定了1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的晶体结构。首次发现1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐分子中，哌嗪环为椅式结构，盐酸成盐的位置在N(2)原子上。
3.本发明首次发现1，4-二羟乙基-2，6-二芳基哌嗪盐酸盐的晶体结构中，氯原子与羟基和哌嗪环上氮原子所连氢原子组成分子内和分子间氢键[O—H---Cl和N—H---Cl]，构成中心对称的(14)氢键阵列。
附图说明
图1是1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的分子椭球图。
图2是1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的氢键网络图，虚线表示氢键。
图3是1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的堆积图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 1，4-二羟乙基-2，6-二苯基哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-苯基-1-乙酮和50mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解，加8.8g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.5mL甲酸，180℃回流12h，100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二苯基哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二苯基哌嗪盐酸盐，熔点：265.2～266.7℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，400MHz)δ：2.70～2.81(m，4H，2×NCH₂)，3.39(t，J＝12Hz，2H，OCH₂)，3.46～3.66(m，6H，哌嗪环3，5-H，OCH₂)，4.53(d，J＝11.6Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.49～7.62(m，10H，苯环-H)。
实施例2 1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-乙酮和50mL二甲亚砜，搅拌溶解，加8.9g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.7mL甲酸，180℃回流13h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲基苯基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐，熔点：271.6～272.4℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，400MHz)δ：2.36(s，6H，2×CH₃)，2.83～2.87(m，4H，2×NCH₂)，3.50～3.61(m，6H，哌嗪环3，5-Ha，2×OCH₂)，3.71，3.74(dd，J＝10.0Hz，J＝2.8Hz，2H，哌嗪环3，5-He)，4.68(d，J＝10.0Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.35(d，J＝8.0Hz，4H，2×苯环2，6-H)，7.53(d，J＝8.0Hz，4H，2×苯环3，5-H)。¹³C NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，100MHz)δ：20.8(2C，2×CH₃)，54.1(2C，哌嗪环3，5-C)，54.9，55.1(2C，2×NCH₂)，56.1(2C，2×OCH₂)，63.9(2C，哌嗪环2，6-C)，128.8(4C，2×苯环2，6-C)，130.2(4C，2×苯环3，5-C)，140.2(4C，2×苯环1，4-C)；ESI-MS(m/z)：354(M⁺—HCl)，336(M⁺—HCl—H₂O)。
实施例3 1，4-二羟乙基-2，6-二(4-乙基苯基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(4-乙基苯基)-1-乙酮和50mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，加8.8g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.6mL甲酸，180℃回流13h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(4-乙基苯基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(4-乙基苯基)哌嗪盐酸盐，熔点：270.5～271.5℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，400MHz)δ：1.21(t，J＝7.6Hz，6H，2×CH₃)，2.63～2.72(m，6H，1-NCH₂，2×CH₂)，2.77～2.83(m，2H，4-+NCH₂)，3.36(t，J＝12Hz，2H，OCH₂)，3.45～3.62(m，6H，OCH₂，哌嗪环3，5-H)，4.66(d，J＝10.8Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，4H，2×苯环2，6-H)，7.50(d，J＝8.0Hz，4H，2×苯环3，5-H)；ESI-MS(m/z)：382(M⁺—HCl)，364(M⁺—HCl—H₂O)。
实施例4 1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮和50mL四氢呋喃，搅拌溶解，加9.0g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.8mL甲酸，180℃回流15h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，熔点：269～270℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，400MHz)δ：2.78～2.87(m，4H，2×NCH₂)，3.34(t，J＝12Hz，2H，OCH₂)，3.47～3.64(m，8H，哌嗪环3，5-H，OCH₂)，3.78(s，6H，2×OCH₃)，4.45(d，J＝11.6Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.07(d，J＝8.4Hz，4H，2×苯环3，5-H)，7.52(d，J＝8.4Hz，4H，2×苯环2，6-H)；ESI-MS(m/z)：386(M⁺—HCl)，368(M⁺—HCl—H₂O)。
实施例5 1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-乙酮和50mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解，加9.2g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.9mL甲酸，180℃回流12h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，熔点：283.6～284.6℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃，400MHz)δ：2.27(t，J＝6.8Hz，2H，1-NCH₂)，3.14～3.18(m，4H，4-⁺NCH₂，哌嗪环3，5-Ha)，3.43～3.50(m，4H，哌嗪环3，5-He，OCH₂)，3.76(t，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，4.96(d，J＝11.2Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，5.40(s，1H，OH)，7.94(d，J＝6.0Hz，2H，2×苯环6-H)，8.02(d，J＝10Hz，2H，2×苯环3-H)，11.07(brs，H，⁺NH)；ESI-MS(m/z)：502(M⁺+2—HCl)，500(M⁺—HCl)，499(M⁺—HCl—H)。
实施例6 1，4-二羟乙基-2，6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)-1-乙酮和50mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解，加8.9g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.5mL甲酸，180℃回流12h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪盐酸盐，熔点：225～227℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃+D₂O，400MHz)δ：2.27～2.34，2.40～2.45(m，4H，2×NCH₂)，2.88～3.09(m，4H，哌嗪环3，5-H)，3.33～3.61(m，4H，2×OCH₂)，3.86(s，6H，2×OCH₃)，3.98(d，J＝9.2Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.14～7.87(m，12H，2×萘环H)；ESI-MS(m/z)：489(M⁺+2)，488(M⁺+1)，487(M⁺)。
实施例7 1，4-二羟乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪盐酸盐的制备

0.04mol 2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-乙酮和50mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶解，加9.0g乙醇胺，冷水浴中搅拌反应0.5h，60℃下恒温反应1h，冷却，加入7.5mL甲酸，180℃回流12h，加100mL乙醇溶解1，4-二羟乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪，通入干燥HCl气体至pH为3～4，析出白色粉末。过滤、干燥得1，4-二羟乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪盐酸盐，熔点：254.5～255.4℃。¹H NMR(CD₃SOCD₃，400MHz)δ：2.67～2.82(m，4H，2×NCH₂)，3.30(t，J＝12Hz，2H，OCH₂)，3.45～3.61(m，6H，哌嗪环3，5-H，OCH₂)，4.85(d，J＝12Hz，2H，哌嗪环2，6-H)，7.14～7.90(m，14H，苯环-H)。
实施例8 1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的晶体结构

1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的晶体结构如图1所示；1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的氢键网络图如图2所示；1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的堆积图如图3所示。
1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐分子中，哌嗪环为椅式结构，盐酸成盐的位置在N(2)原子上。
1，4-二羟乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的晶体结构中，氯原子与羟基和哌嗪环上氮原子所连氢原子组成分子内和分子间氢键[O—H---Cl和N—H---Cl]，构成中心对称的(14)氢键阵列。